МЛУ-ТБ: Приверженность лечению Джозеф Р. Масси, д.м.н., профессор медицины, профессор профилактической медицины, Медицинский университет Маунт Синай

Глобальное распространение туберкулеза: Доля МЛУ-ТБ среди новых случаев ТБ (2006г. ) Источник: Zignol, Dye et al, JID 2006:194

62% бремени МЛУ-ТБ приходится на Китай, Индию и Россию (2006г.)

Клинический случай Пациент (55 лет; хронический алкоголизм) поставлен на диспансерный учет в 1995г.: РГ-изменения в легких и положительная реакция Манту (15 мм) Положительный результат микроскопии мазка (КУМ+); при посеве выявлены МБТ МБТ чувствительны ко всем исследованным препаратам

Лечение Начата терапия изониазидом и рифампином Пациент принимал препараты самостоятельно, имел низкий уровень приверженности, нерегулярно являлся на плановые приемы Спустя 6 мес. результаты мазка остаются положительными; в схему лечения включен этамбутол Положительная рентгенологическая динамика отсутствует

Оценка тактики ведения пациента Не учитываются факторы, препятствующие приверженности лечению

Лечение (продолжение) Спустя 18 месяцев приема пациентом терапии в неконтролируемых условиях, сохраняется положительный мазок; положительная РГ-динамика также отсутствует Изониазид и рифампин отменены в связи с повышением уровня ферментов печени Продолжена терапия этамбутолом; добавлен пиразинамид

Оценка тактики ведения пациента Изменения в эмпирическую схему лечения вносятся без проведения теста на лекарственную чувствительность (ТЛЧ) Возможно, в схеме используется лишь один активный препарат (пиразинамид) Прием пиразинамида увеличивает риск дальнейшего развития гепатотоксичности Снова не учитывается вероятность низкого уровня приверженности у пациента и развития вторичной резистентности

Лечение (продолжение) Пациент не являлся на диспансерные приемы в течение одного года Доставлен в отделение неотложной помощи (кашель, патологические изменения в легких на РГ) Начата терапия (изониазид, рифампин, пиразинамид и стрептомицин), после чего пациент снова утрачивает контакт с лечебным учреждением

Оценка тактики ведения пациента Лечение осуществляется без проведения ТЛЧ По всей видимости, схема является неэффективной Как и ранее, не учитываются возможные препятствия к приверженности

Лечение (продолжение) Через год пациент поступает в стационар с диагнозом «ТБ легких» Мазок положительный Начата терапия (изониазид, рифампин, пиразинамид и этамбутол)

Результаты теста на лекарственную чувствительность Чувствительность –Этамбутол –Стрептомицин –Капреомицин –Циклосерин –Пиразинамид Устойчивость –Изониазид –Рифампин –Канамицин –Амикацин –Ципрофлоксацин –Этионамид

Оценка тактики ведения пациента Ежемесячное выполнение посевов и проведение ТЛЧ позволило бы более эффективно корректировать схему лечения

Лечение (продолжение) Продолжена терапия этамбутолом, пиразинамидом и клофазимином Назначены циклосерин, рифабутин и левофлоксацин Отменен офлоксацин

Успешная терапия МЛУ-ТБ

Принципы лечения МЛУ-ТБ Необходимо учитывать факторы, препятствующие приверженности Не допускается добавление какого-либо одного препарата к неэффективной схеме лечения По возможности, необходимо добавлять к схеме три препарата, к которым имеется чувствительность При наличии чувствительности включать в схему более трех препаратов При необходимости отмены инъекционного препарата после одного года приема в схеме должно сохраняться не менее трех активных препаратов Препараты должны приниматься ежедневно; прерывистый прием не допускается Не применять препараты, к которым имеется устойчивость

Принципы лечения МЛУ-ТБ (продолжение) Не продолжать неэффективную схему лечения (как правило, 3 препарата, к которым сохранена чувствительность) даже при наличии клинического ответа По возможности, проводить мониторинг концентраций препарата Ежемесячно выполнять бактериоскопию/посев мокроты Обращаться за консультациями к экспертам

Рекомендации Нью-Йоркского Департамента здравоохранения по лечению ТБ Все пациенты должны получать терапию под непосредственным наблюдением; прием препаратов в неконтролируемых условиях допускается лишь в исключительных случаях Лечение должно проводиться под наблюдением фтизиатра Не допускается использование схем, предполагающих только интермиттирующий прием препаратов В схему должно входить не менее 3-5 активных препаратов

Рекомендации Нью-Йоркского Департамента здравоохранения по лечению ТБ Не допускается добавление к неэффективной схеме какого-либо одного препарата (при отсутствии клинического эффекта или сохранении положительных результатов посева через 4 мес. после начала приема) К схеме необходимо добавлять не менее двух препаратов (оптимально – 3 препарата), к которым сохранена лекарственная чувствительность В начале терапии капреомицин является предпочтительным среди инъекционных препаратов При наличии чувствительности возможна его замена на стрептомицин

Рекомендации Нью-Йоркского Департамента здравоохранения по лечению ТБ Монорезистентность к рифампину или наличие МЛУ-ТБ являются показаниями к проведению терапии в течение не менее 18 месяцев с момента конверсии по данным посева Пролонгация курса лечения до 24 мес. рекомендуется в следующих случаях: –При обширном кавернозном процессе –У ВИЧ+ пациентов –У пациентов с иммуносупрессией –Длительное время конверсии

Рекомендации Нью-Йоркского Департамента здравоохранения по лечению ТБ Результаты исследований на чувствительность к пиразинамиду могут не совпадать в разных лабораториях. Применение препарата возможно, но не рекомендуется в тех случаях, когда хотя бы в одной лаборатории была определена устойчивость МБТ к данному препарату Не прекращать препараты второго ряда при возникновении побочных явлений. Отменять препараты только при тяжелых побочных реакциях, которые не корректируются поддерживающим лечением

Рекомендации Нью-Йоркского Департамента здравоохранения по лечению ТБ Пациенток репродуктивного возраста необходимо информировать о том, что большинство препаратов, используемых для лечения МЛУ-ТБ, вызывают дефекты развития плода. Рекомендуется применение средств контрацепции на протяжении курса лечения.

Принципы терапевтического мониторинга, рекомендованные Нью- Йоркским Департаментом здравоохранения Ежемесячное проведение исследований мазка на КУМ и посевов Если положительные результаты посева сохраняются после 4 месяцев лечения, повторно провести ТЛЧ –В период ожидания результатов ТЛЧ клинически стабильные пациенты могут продолжать назначенный курс терапии; при клинической нестабильности необходимо включить в схему лечения 2-3 дополнительных препарата

Принципы терапевтического мониторинга, рекомендованные Нью- Йоркским Департаментом здравоохранения При развитии неустранимых побочных реакций необходимо отменить вызвавший их препарат (если известен) или заменить его на более эффективный Если неизвестно, какой именно препарат вызвал конкретную побочную реакцию (напр., гепатит), необходимо прекратить прием всей схемы и возобновить прием препаратов по очереди. Для этого может потребоваться госпитализация пациента.

Принципы терапевтического мониторинга, рекомендованные Нью- Йоркским Департаментом здравоохранения Продолжительность лечения ТБ обычно не зависит от ВИЧ-статуса пациента Назначение АРТ пациентам, проходящим курс противотуберкулезной терапии, является возможным и необходимым ЛУ к рифампину обычно ассоциирована с ЛУ к рифабутину Препаратом выбора среди класса хинолонов является левофлоксацин Продолжительность приема инъекционных препаратов (если показаны) должна составлять не менее 6 месяцев

Терапевтические рекомендации Нью-Йоркского Департамента здравоохранения*: Примеры Резистентность только к изониазиду и рифампину (с сопутствующей устойчивостью к стрептомицину или без нее) –пиразинамид, этамбутол, фторхинолон, капреомицин или соответствующий аминогликозид Резистентность к изониазиду, рифампину и этамбутолу (с сопутствующей устойчивостью к стрептомицину или без нее) –пиразинамид, фторхинолон, капреомицин или аминогликозид эффективных препарата Резистентность к изониазиду, рифампину и пиразинамиду (с сопутствующей устойчивостью к стрептомицину или без нее) –этамбутол, фторхинолон, капреомицин или аминогликозид эффективных препарата второго ряда Резистентность к изониазиду, рифампину, пиразинамиду и этамбутолу (с сопутствующей устойчивостью к стрептомицину или без нее) –фторхинолон, капреомицин или аминогликозид дополнительных активных препарата *При положительных результатах посевов после 4 мес. антибактериальной терапии, рассмотреть возможность хирургического лечения

Хирургическое лечение ТБ можно проводить только при соблюдении всех перечисленных критериев: Положительные результаты посевов после 4-6 месяцев приема адекватных схем лечения Доступность антибактериальных препаратов для послеоперационной терапии Оставшаяся легочная ткань относительно не вовлечена в патологический процесс Область поражения является достаточно локализованной, чтобы обеспечить возможность проведения лобэктомии или пневмонэктомии Приемлемая степень хирургического риска

Лечение МЛУ-ТБ в амбулаторных условиях может быть успешным при применении DOT

Сан-Франциско* Ретроспективный анализ медицинских карт ( гг.) 48 случаев МЛУ-ТБ (устойчивость в среднем к 3 препаратам) 11 ВИЧ+ У 94% выявлен ТБ легких 44% нуждались в госпитализации Излечение у 97% ВИЧ- пациентов 100% ВИЧ+ пациентов умерли *Burgos et al. Clin Infect Dis. 2005; 40:968-75

Сан-Франциско (продолжение) Лабораторные исследования: –Всем пациентам, инфицированным штаммом МЛУ-ТБ, был проведен анализ на лекарственную чувствительность к препаратам первого и второго ряда Система лечения: –DOT проводилась штатными медсестрами или «полевым» персоналом (работниками общественного здравоохранения, не имеющими лицензии на медицинскую деятельность) –Препараты для раздачи пациентам при проведении DOT «в полевых условиях» предварительно упаковывались штатными медсестрами Ни один из пациентов не был потерян для диспансерного наблюдения

Лима (Перу)* В исследовании приняло участие 75 амбулаторных пациентов с МЛУ-ТБ, имевших опыт терапевтической неудачи на фоне приема не менее одной схемы DOT В период ожидания результатов ТЛЧ пациенты получали терапию по временной схеме с применением не менее 5 препаратов, к которым у пациента могла иметься чувствительность После получения результатов ТЛЧ назначалась постоянная схема, включавшая не менее 5 препаратов Mitnick C, et al. NEJM 2003;348:

Лима (Перу): продолжение При лечении 75 пациентов было задействовано 58 различных терапевтических схем Средняя продолжительность лечения (медиана): 23 месяца Средняя продолжительность диспансерного наблюдения (медиана): 40 месяцев 66 пациентов (88%) получали терапию в течение не менее 4 месяцев Предположительно у 55 из них (83%) наступило излечение

Препятствия приверженности Потребление ПАВ Побочные эффекты Затрудненный доступ к медицинской помощи

Международные научно обоснованные вмешательства, способствующие улучшению приверженности: Два примера

«Трейсеры»: Взаимодействие с пациентами, пропускающими диспансерные приемы

Mohan, et al. Eastern Mediterranean Health Journal 2003 Место проведения: Ирак Участники: 480 впервые выявленных больных ТБЛ с положительными результатами мазка, не явившихся на первый визит в клинику, были рандомизированы в группу вмешательства или контрольную группу Вмешательство: посещение пациентов на дому специально обученным волонтером с целью мотивировать пациентов на продолжение диспансерного наблюдения Прекращение терапии определяется как перерыв в лечении продолжительностью 2 или более месяцев Результаты: в группе вмешательства прекращение терапии произошло у 2 из 240 чел.; в группе контроля – у 24 из 240 чел. Отношение рисков: 0,08 в пользу посещений на дому.

Клинико-фармакологическое обучение пациентов

Clark et al. Am J Health Syst Pharm 2007 Место проведения: Стамбул Участники: 114 впервые выявленных больных ТБ случайным образом распределялись в группу вмешательства или группу стандартного лечения Вмешательство: обучение пациентов клиническим фармакологом Мониторинг: для выявления уровня приверженности во время 3 визитов пациента в клинику проводился анализ мочи на содержание метаболитов изониазида Результаты: Метаболиты изониазида обнаружены у 21 из 52 пациентов, получающих стандартное лечение, и у 4 из 51 пациентов, получающих вмешательство (p=0,001)

Другие научно обоснованные вмешательства: Мета-анализы Кокрановского сотрудничества Lutge EE, et al. Material incentives and enablers in the management of tuberculosis. Cochrane Library, 2012, issue 1. –Вывод: Рассмотрено 11 исследований, 10 из них были проведены в США. Материальные стимулы позволяют повысить приверженность у мужчин-наркопотребителей и заключенных Liu Q, et al. Reminder systems and late patient tracers in the diagnosis and management of tuberculosis, Cochrane Library, 2008, issue 4 –Вывод: Рассмотрено 9 исследований. Значительное улучшение исходов при использовании системы напоминаний и привлечении «трейсеров» (персонала, занимающегося поиском и определением текущего местонахождения пациентов). MImunya et al. Patient education and counseling to promote adherence to treatment for tuberculosis, Cochrane Library, 2012, issue 5. –Вывод: Рассмотрено 3 исследования. Информационное консультирование и обучение может улучшить приверженность к терапии у пациентов с латентной формой ТБ инфекции

Спасибо