ФИБРИЛЛЯЦИЯПРЕДСЕРДИЙ Проф. Долженко М.Н.

Эпидемиология ФП 1-2% в популяции 6 млн в Европе Негативные эффекты Повышение риска смертиПовышение риска смерти Увеличение частоты инсультов, включая геморрагическийУвеличение частоты инсультов, включая геморрагический Более частые госпитализацииБолее частые госпитализации Снижение качества жизниСнижение качества жизни Нарушение функции левого желудочкаНарушение функции левого желудочка

Причины ФП и связанные заболевания Старение организмаСтарение организма АГАГ СН III-IV класс-30%СН III-IV класс-30% ТахикардиомиопатияТахикардиомиопатия Клапанная болезнь сердца-30%Клапанная болезнь сердца-30% Кардиомиопатии -10%Кардиомиопатии -10% Дефект МЖП-10-15%Дефект МЖП-10-15% Коронарный атеросклероз -20%Коронарный атеросклероз -20% Дисфункция щитоводной железыДисфункция щитоводной железы Ожирение – 25%Ожирение – 25% СДСД ХОЗЛХОЗЛ ХБП-10-15%ХБП-10-15%

Типы фибрилляции предсердий Впервые диагностированная ФП Пароксизмальная ФП – до 48 часов, но может длится до 7 суток, после 48 часов - антикоагулянты Персистирующая форма – после 7 суток требует медикаментозной или электрической кардиоверсии Длительно персистирующая - после года существования – стратегия - контроль ритма Перманентная – стратегия контроль ритма

Типичное течение ФП Немая Пароксизм Персистир Постоянная Эпизоды ФП

Какие вопросы нужно задать больному с ФП?

Диагностика ФП

Стратагия профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП осложнений у больных с ФП Оральные антикоагулянты – предпочтительный выбор для всех пациентов, у которых есть хотя бы один фактор риска по CHA2DS2-VASc

АЛГОРИТМ ПРИМЕНЕНИЯ ОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ

КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, КОТОРЫЕ УЧИТЫВАЮТСЯ ШКАЛОЙ ОЦЕНКИ РИСКА ГЕМОРАГИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ HAS-BLED

Балл по шкале CHADS 2 коррелирует с показателем частоты возникновения инсульта Балл CHADS 2 Показатель инсульта на 100 пациенто-лет без противосвертывающей терапии Gage et al, 2001

ФП + СТЕНТИРОВАНИЕ = ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

КАРДИОВЕР СИЯ +ТРАНСЭЗОФА ГАЛЬНАЯ ЭХОКГ = ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛ ЯНТЫ

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯИАНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ ТЕРАПИЯ

АНТИКОАГУЛЯНТНАЯИАНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ

АНТИКОАГ У ЛЯНТНАЯИАНТИТРОМ БОТИЧЕСК АЯ ТЕРАПИЯ ТЕРАПИЯ

Стратегии ведения пациентов с ФП Три задачи: контроль ЧСС, восстановление ритма и профилактика тромбоэмболии 1 Три задачи: контроль ЧСС, восстановление ритма и профилактика тромбоэмболии 1 Контролировать ЧСС или ритм? Контролировать ЧСС или ритм? Рекомендации принимают во внимание такие факторы как тип ФП, возраст, сопутствующие заболевания, симптомы, а также предпочтения пациента 1,2Рекомендации принимают во внимание такие факторы как тип ФП, возраст, сопутствующие заболевания, симптомы, а также предпочтения пациента 1,2 Результаты исследований AFFIRM, RACE: различий между двумя стратегиями относительно смертности и заболеваемости нет 3,4Результаты исследований AFFIRM, RACE: различий между двумя стратегиями относительно смертности и заболеваемости нет 3,4 Независимо от того, контролируется ЧСС или ритм при ФП, ключевым моментом остается профилактика тромбоэмболии 1,5 1. Fuster et al. Circulation 2006; 2. National Collaborating Centre for Chronic Conditions. 2006; 3. Wyse et al. N Engl J Med 2002; 4. Van Gelder et al. N Engl J Med 2002; 5. Lip & Tse. Lancet 2007

Смертність (%) Контроль ритму Контроль ЧСС К-ть смертей Контроль ритму Контроль ЧСС 10 Роки 357 (13)80 (4)352 (24)0175 (9)314 (18) 210 (11)78 (4)306 (21)0148 (7)275 (16) p=0.08 AFFIRM Investigators N Engl J Med (2002) 347: 1825 AFFIRM: влияние двух стратегий на смертность (n=4060)

Снижение относительного риска [95% CI] AFASAK I SPAF BAATAF* CAFA SPINAF EAFT All trials [n=6] Варфарин снижает риск возникновения инсульта на 62% по сравнению с плацебо –50–100 Варфарин лучше плацебо Hart et al. Ann Intern Med *Patients in control group were permitted to take Aspirin 62% (48–72%) Варфарин хуже плацебо

Эффективность варфарина по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (АСК) Варфарин более эффективно предотвращает инсульт по сравнению с АСК у больных с ФП –50–100 AFASAK I AFASAK II EAFT PATAF SPAF II All trials [N=5] Снижение относительного риска [95% Cl] Варфарин лучше АСК Варфарин хуже АСК N=2, инсультов Снижение риска всех инсультов: 36% (95% CI, 14–52%) Снижение риска ИИ: 46% (95% CI, 27–60%) Hart et al. Ann Intern Med 1999.

АВК в сравнении с двойной антиагрегантной терапией (в рамках исследования ACTIVE W) Connolly et al, 2006 Клопидогрель + ацетилсалициловая к-та Кумулятивные показатели риска ОР=1,72 (1,24–2,37), p=0,001 Оральная антикоагулянтная терапия Варфарин у больных с ФП предотвращает инсульт эффективнее чем комбинация АСК + клопидогрель

Снижение риска инсульта у пациентов с ФП АВК в ср. с плацебо (первичная профилак.) АВК в ср. с плацебо (вторичная профилак.) АВК в ср. с АСК (вторичная профилак.) a Антигипертензивная терапия в ср. с плацебо 37 (1 год) 1 12 (1 год) 1 14 (1 год) 1 45–135 (5 лет) 2 Кол-во пациентов, которое нужно пролечить, чтобы предотвратить 1 инсульт b 1. Hart et al. Ann Intern Med 1999; 2. Pearce et al. Am J Hypertens 1998 a Исследование SPAFII было исключено из мета-анализа; b Геморрагический+ишемический инсульт суммарно

Контроль МНО в реальной жизни ниже оптимального Ретроспективное, мультицентровое исследование 1,511 пациентов с хронической ФП неклапанной этиологии МНО в интервале 2.0–3.0 был у 50.8% % в зависимости от страны Процент времени, в течение которого пациент был в этом интервале был 58.1% % в то время, как у 11–36% был недостаточный контроль (например, были вне окна

Антагонисты витамина К: недостатки Узкое терапевтическое окно (МНО 2,0–3,0) Узкое терапевтическое окно (МНО 2,0–3,0) Необходим текущий контроль свертываемости и корректировка дозы Необходим текущий контроль свертываемости и корректировка дозы Выход за пределы терапевтического диапазона повышает риск инсульта и побочных явлений кровотечения Выход за пределы терапевтического диапазона повышает риск инсульта и побочных явлений кровотечения Значительная меж- и внутрииндивидуальная вариабельность в соотношении «доза-эффект» из-за: Значительная меж- и внутрииндивидуальная вариабельность в соотношении «доза-эффект» из-за: Взаимодействия с пищей и параллельно принимаемыми препаратами Взаимодействия с пищей и параллельно принимаемыми препаратами Непредсказуемого фармакологического действия Непредсказуемого фармакологического действия Сочетанной патологии Сочетанной патологии Нежелание врачей назначать АВК Нежелание врачей назначать АВК Особенно пациентам старшего возраста, так как считается, что риск возможного кровотечения превосходит потенциальные преимущества Особенно пациентам старшего возраста, так как считается, что риск возможного кровотечения превосходит потенциальные преимущества Страх перед внутричерепным кровоизлиянием, что имеет наиболее тяжелые последствия Страх перед внутричерепным кровоизлиянием, что имеет наиболее тяжелые последствия Ansell et al. 2008; Ogilvie et al. 2010; Nieuwlaat et al. 2005, 2006, 2007

Новые механизмы влияния на коагуляционный каскад ПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ НЕПРЯМЫЕ * АНТИКОАГУЛЯНТЫ Adapted from Weitz et al, 2005; Weitz et al, 2008 * Действие НФГ, НМГ, фондапаринукса опосредовано антитромбином ІІІ (АТ) НФГ AT Xa IIa ТФ/VIIa XIX IXa VIIIa Va II ФибринФибриноген Ксарелто (Ривароксабан) Апиксабан Эдоксабан НМГ AT Фондапаринукс AT АВК подавляют синтез нескольких факторов свертывания в печени 1 молекула фактора Ха активирует 1000 молекул II фактора Ксимелагатран Дабигатран AZD 0837

Ксарелто – первый таблетированный прямой ингибитор фактора Ха Абсорбция Абсорбция Биодоступность: % * Биодоступность: % * С макс достигается через 2,5–4 часа С макс достигается через 2,5–4 часа Распределение Распределение 92-95% ривароксабана связывается с белками плазмы (альбумин) % ривароксабана связывается с белками плазмы (альбумин). Метаболизм Метаболизм 2/3 назначенной дозы выводится в форме метаболитов 2/3 назначенной дозы выводится в форме метаболитов Выделение Выделение 1/3 дозы выводится в неизмененном виде 1/3 дозы выводится в неизмененном виде Двойной путь выведения почками (50%) и с фекалиями/желчью (50%) Двойной путь выведения почками (50%) и с фекалиями/желчью (50%) Период полувыведения часов у молодых пациентов, и часов у пожилых. Период полувыведения часов у молодых пациентов, и часов у пожилых. Ксарелто (ривароксабан) обладает прогнозируемой фармакокинетикой * 10 мг имеет биодоступность % независимо от приёма пищи 15 мг, 20 мг имеет биодоступность % при приёме одновременно с пищей

Дизайн исследования ROCKET AF Варфарин, целевое МНО 2,5 (диапазон 2,0 – 3,0) Конец исслед. Ривароксабан 20 мг 1 р. в сутки клиренс креатинина 30–49 мл/мин.: Ривароксабан 15 мг 1 р. в сутки Наблюдение Неклапанная ФП плюс инсульт, ТИА и системная эмболия без вовлечения ЦНС в анамнезе или 2 факторов риска инсульта: - сердечная недостаточность - гипертензия - возраст 75 лет -сахарный диабет Мес. 0 ~мес. 12–32 мес. 13–33 Р N=14269 Patel et al, 2010 Рандомизированное двойное слепое исследование III фазы В Украине участвовали 48 сайтов (17 сайтов - в Киеве) 1011 пациентов Профиль: кардиология, неврология, терапия

Ривароксабан (N=7081) Варфарин (N=7090) CHADS 2 Score (среднее) % 13% 43% 29% 13% 2% 3.46% 13% 44% 28% 12% 2% Использование ант.вит. К ранее62%63% Сердечная недостаточность63%62% Гипертензия90%91% Сахарный диабет40 %39 % Инсульт/TИA/Эмболия в анамнезе55 % Инфаркт миокарда в анамнезе17%18% Based on Intention-to-Treat Population (for efficacy) Исследование ROCKET AF: демография

Ривароксабан Варфарин Суммарная частота событий (%) Дней после рандомизации ОР=0.88 (0,75; 1,03) p

Вторичные оцениваемые результаты эффективности Ривароксабан Варфарин (МНО 2-3, TTR55%) Частота событий Частота событийОР (95% ДИ)P-значен. Сосуд. смерть, инсульт, эмболия 3,113,630,86 (0,74, 0,99)0,034 Тип инсульта Геморрагич. Ишемический Неясной этиолог. 0,26 1,34 0,06 0,44 1,42 0,10 0,59 (0,37, 0,93) 0,94 (0,75, 1,17) 0,65 (0,25, 1,67) 0,024 0,581 0,366 Нецеребр. эмболия 0,040,190,23 (0,09, 0,61)0,003 Инфаркт миокарда 0,911,120,81 (0,63, 1,06)0,121 Смерть от всех причин Сосудистые Несосудист. Неясной этиолог. 1,87 1,53 0,19 0,15 2,21 1,71 0,30 0,20 0,85 (0,70, 1,02) 0,89 (0,73, 1,10) 0,63 (0,36, 1,08) 0,75 (0,40, 1,41) 0,073 0,289 0,094 0,370

Ривароксабан Варфарин (МНО 2-3, TTR55%) Частота событий Частота событийОР (95% ДИ)P-значен. Серьезное Снижение Hb >2 г/дл Гемотрансф. (> 2 дозы) Кровот. в критич. орган Кровот. фатальное 3,60 2,77 1,65 0,82 0,24 3,45 2,26 1,32 1,18 0,48 1,04 (0,90, 1,20) 1,22 (1,03, 1,44) 1,25 (1,01, 1,55) 0,69 (0,53, 0,91) 0,50 (0,31, 0,79) 0,576 0,019 0,044 0,007 0,003 Внутричерепное кровоизл.55 (0,49)84 (0,74)0,67 (0,47, 0,94)0,019 Интрапаренхимальное37 (0,33)56 (0,49)0,67 (0,44, 1,02)0,060 Интравентрикулярное2 (0,02)4 (0,04) Субдуральное14 (0,13)27 (0,27)0,53 (0,28, 1,00)0,051 Субарахноидальное4 (0,04)1 (0,01) Ривароксабан по многим показателям безопасности превзошел варфарин

Начало антикоагулянтной терапии на фоне ишемического инсульта Нередко ФП впервые диагностируется после инсульта При повышенном риске инсульта повышен и риск кровотечения Согласно Руководствам (ESC 2010, Stroke Prevention Guidelines 2010, Ассоциации кардиологов Украины и др.): антикоагулянтная терапия при ФП начинается не ранее, чем через 2 недели после ишемического инсульта; при обширном ишемическом инсульте антикоагулянтную терапию начинают в более отсроченном периоде (через месяц и более) в связи риском геморрагической трансформации очага (риск наиболее высокий в первые 5 дней, тем не менее сохраняется до 2-3 недель); при ТИА на фоне ФП антикоагулянтная терапия начинается как только позволяет клиническая ситуация; при геморрагическом инсульте антикоагулянты не применяются http//stroke.ahajournals.org

Выводы для практического применения (1) Ривароксабан (Ксарелто) в фиксированной дозе 20 мг один раз в день эффективен для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП При профилактике повторного инсульта (55% в каждой группе сравнения) в группе ривароксабана продемонстрированы преимущества в сравнении с варфарином Профилактика необходима до тех пор, пока сохраняется высокий риск тромбоэмболии На протяжении первых 3 мес. после инсульта или ТИА на фоне ФП отмечается особо высокий риск повторного инсульта

Применение Ксарелто при почечной недостаточности: легкая ст. - коррекция дозы не требуется ( 20 мг 1 раз в сутки); средняя ст мг один раз в сутки; тяжелая ст мг один раз в сутки с осторожностью, при клиренсе креатинина ниже 15 мл/сут препарат не применяется Антидот в программе исследований не требовался (более 14тыс. пациентов) Рекомендуется прием препарата в дозе 20 и 15 мг с едой Рутинный мониторинг параметров свертывания при применении новых селективных антикоагулянтов не требуется Переход с АВК на ривароксабан и с ривароксабана на АВК должен осуществляться согласно инструкции по медицинскому применению под контролем МНО Выводы для практического применения (2)

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ