Медицинская иммунология Доцент кафедры педиатрии ФПК ППС Попова Н.Г.
Критические периоды развития иммунобиологической реактивности. I недель гестации. Идёт дифференцировка органов и клеток иммунной системы. II. 28 дней Период новорожденности.
Главный орган – тимус, закладка которого происходит на 7-ой недели. Покинувшие ви- лочковую железу Т – лимфоциты мигрируют в паракортикарные зоны лимфатических узлов, переартериальные зоны селезенки и др. После рождения тимус увеличивается параллельно с m тела до периода полового созревания, а затем атрофируется. Рудимент селезенки появляется на 5-ой нед внутриутробного развития. Максимальная минопоэтическая активность обнаруживается на 5-м месяце развития.
Начало функционирования костного мозга относят к неделям. В этот период он активно заселяется лимфоцитами. Основные клетки иммунной системы - лимфоциты. Лимфоциты обнаруживаются в периферической крови эмбриона на 7-ой недели развития. Т-лимфоциты выявляются в тканях плода на 40 день гестационного возраста, изначально в печени и костном мозге.
Среди Т- лимфоцитов % у новорожденного составляют Т - хелперы, несущие CD4 молекулы, а % - Т - супрессоры. T-киллеры (англ, to kill - убивать) (цитотоксические T-клетки, ЦТЛ), при встрече со специфической чужеродной клеткой вызывают ее гибель. Хелперы способствуют нормальному взаимодействию Т- и - В-лимфоцитов, а супрессоры угнетают иммунный ответ.
Считается, что у плода и детей первых недель жизни интерфероны направлены в большей степе- ни на регуляцию развития, а не на противоинфек- ционную защиту. Установлено, что у человека «ранние» интерфероны начинают синтезировать- ся с 10 недели гестации. В период новорожденнос- ти в становлении противоинфекционной защиты участвует только ИНФ-y, хотя синтез его лейко- цитами и лимфоцитами в этот период снижен. «Ранние» интерфероны отличаются сниженными антивирусными, антипролиферативными и имму- номодулирующими свойствами, что может опре- делять повышенную предрасположенность детей раннего возраста к респираторным инфекциям.
IgM появляются у плода на нед гестации, IgG - несколько позже. IgA обнаруживается толь- ко после 30 нед. Различают 2 вида Ig A: сывороточ- ный и секреторный. Секреторный Ig A находится в бронхиальном, кишечном секретах, желчи, моло- зиве, слюне, слезах, играет роль в защите организ- ма от кишечных, респираторных инфекций, в соз- дании местного иммунитета. Большую роль в ин- тенсивности иммунного ответа в органах пище- варения играет N микрофлора кишечника. Препа- раты лактофлоры не только корригируют микро- биоценоз ЖКТ, но и посредством стимуляции ти- мус - зависимых зон мезентериальных лимфоузлов активизируют клеточный иммунный ответ.
В норме здоровый доношенный новорожденный ребенок имеет особое, отличное от взрослого состояние иммунной системы, являющееся биологически целесообразным. Из стерильных условий внутриутробного развития ребенок совершает переход в мир, где на него с первой секунды жизни и даже уже в родах обрушивается огромное количество ранее не знакомых ему экзогенных антигенов вирусной, бактериальной и грибковой природы.
Доказано, что при среднетяжелых и тяжелых формах перинатального поражения ЦНС вследствие нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера в кровь поступают собственные, эндогенные антигены забарьерных органов, головного мозга, на которые имунная система должна была бы реагировать, что могло привести к развитию аутоиммунных реакций (в развитии перивентрикулярной лейкомаляции присутствует данное патогенетическое звено).
Если бы на каждый из АГ у новорожденного ребенка формировался бы нормальный им- мунный ответ по взрослому типу, то это при- вело бы к развитию запредельных, гиперер- гических реакций и, в конечном счете, к гибели ребенка. Природа распорядилась так, что состояние иммунной системы новорожденного малыша в N не является, строго говоря, иммунодефи- цитным. Просто большинство существую- щих механизмов направлены на сдерживание избыточного и постепенное формирование нормергического иммунного ответа.
В периферической крови новорожденного содержит- ся небольшое количество зрелых В-лимфоцитов, имеющих на своей клеточной поверхности достаточ- ное количество sIgD. Отсюда низкие дозы АГ, вводи- мых новорожденным, м. б. достаточными только для примирования зрелых, дифференцированных В- лимфоцитов, что вызывает гуморальный ответ. Ес- ли же доза АГ превышает определенный порог, то большинство незрелых В-предшественников погиба- ет путем апоптоза, а у зрелых развивается анергия. С учетом этих данных возникает вопрос: во всех ли случаях существующие календарь и дозировки профпрививок базируются на знании пороговых доз АГ и особенностей иммунного ответа на них у детей различного ГВ и постнатального возраста в N и при патологических состояниях?
Избыточная стимуляция T-лимфоцитов провоцирует аутоиммунные процессы. Гиперактивация В-лимфоцитов стимулирует повышенную выработку иммуноглобулинов, повышение концентрации комплексов антиген- антитело, что приводит к блокированию фагоцитов.
Выделяют: - первичные - генетически детерминированные формы иммунной недостаточности; - вторичные - вызванные патогенными факторами внешней среды: - вторичные - вызванные патогенными факторами внешней среды: внутриутробными инфекциями; из-за воздействия вредных агентов (лекарств, наркотиков, алкоголя, курения, действующих на плод во время беременности); недостаточности питания, дефицита витаминов, микроэлементов; иммунных конфликтов мать – плод (резус конфликт и др.); недоношенности.
Важным является то, что внутриутробные инфекции могут быть причиной врожденного иммунодефицита. Так, при изучении функции полиморфноядерных лейкоцитов у новорожденных с очагами инфекции выявлена практически полная «клеточная слепота», т.е. глубокая незрелость рецепторных структур нейтрофилов к хемотаксически активным факторам с расстройством регуляции функций. регуляции функций.
Иммунокоррекция Иммунокоррегирующая терапия подключается исключительно индивидуально на основании вы- явленных отклонений в показателях иммунного статуса, с учетом клинических проявлений, оцен- ки гематологических и биохимических показате- лей крови, а также состояния биоценоза ЖКТ. Финские ученые пришли к выводу, что использо- вание пробиотиков в диете матери перед родораз- решением и затем у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, положительно влияет на процесс созревания иммунитета кишечника у детей первого года жизни. Финские ученые пришли к выводу, что использо- вание пробиотиков в диете матери перед родораз- решением и затем у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, положительно влияет на процесс созревания иммунитета кишечника у детей первого года жизни.
Авторы показали, что некоторые составля- ющие грудного молока (CD14) являются пробиотиками и стимулируют гумораль- ный иммунный ответ, а также способству- ют активному взаимодействию врожден- ных и приобретенных (адаптивных) иммун- ных реакций при созревании нормального иммунного ответа в желудочно-кишечном тракте у детей раннего возраста.
В исследовании немецких ученых подтверждается роль пребиотических добавок в грудном и искусственном вскармливании, как модуляторов иммунной системы в постнатальном развитии младенцев. В настоящее время разработано новое поколение смесей: Nan 1. Эта смесь обладает бифидогенным эффектом, содержит длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты, которые способствуют формированию адекватного иммунного ответа. Аминокислотный состав и уровень белка максимально приближены к грудному молоку в данной смеси. Fe, Zn, Se, нуклеотиды и аргенин поддерживают функцию иммунных клеток кишечника.
Фармкомитетом РФ к применению в неонатологии разрешены ВВИГ, виферон, кипферон, ликопид. Остальные препараты находятся в стадии апроба- ции. Перспективным является более широкое исполь- зование рекомбинантных человеческих цитокинов (цитокины способны убивать только те клетки, которые повреждают иммунитет). К ним относят- ся: интефероны (ИНФ 1 поколения и 2 поколения); интефероны (ИНФ 1 поколения и 2 поколения); индукторы интерферонов (циклоферон); индукторы интерферонов (циклоферон); интерлейкины (ронколейкин, беталейкин); интерлейкины (ронколейкин, беталейкин); колониестимулирующие факторы (граноцит, лейкопен при нейтропении). колониестимулирующие факторы (граноцит, лейкопен при нейтропении).
Интерфероны В зависимости от способа производства интерфе- роны делятся на природные человеческие лейко- цитарные интерфероны (ИНФ 1 поколения) и ре- комбинантные (ИНФ 2 поколения). Действие не- которых противовирусных средств (арбидол) свя- зано с их интерфероногенной активностью, т. е. способностью стимулировать образование эндо- генного интерферона. Интерфероны 1-го поколения (природные): Лейкинферон для инъекций сухой – суточная доза для детей до года 5000 МЕ. Назначается в дозе 3-5 т.ед. в/м через день (3-5 инъекций на курс).
Для лечения ОРВИ, пневмонии – сочетанное применение в/м инъекций утром и ингаля- ций вечером – ежедневно. Курс – 3-5 дней. Человеческий лейкоцитарный интерферон сухой. Для профилактики ОРВИ: по 5 капель 2 раза в сутки. Для лечения ОРВИ: по 3-4 капли через каждые мин в течение 3-4 ч, 4-5 раз в сутки в течение 3-4 суток. Способ введения: интраназальный.
Современные подходы к направленной иммунокоррекции в неонатологии Нарушения цитотоксичности лимфоцитов - виферон
ВИФЕРОН – комплексный иммуномодулирующий препарат, включающий рекомбинантный интерферон α2b и мембраностабили- зирующие компоненты.
В настоящее время синтезирован Кипферон, сос- тоящий из рекомбинантного альфа-2- интерферона ( МЕ) и комплексного иммуноглобулинового препарата (60 мг КИП), содержащего Jg G – до 50%, Jg M и A – до %, что значительно повы-шает его терапевтические возможности. Эффект препарата проявляется как во внутриклеточной, так и внеклеточной среде организма в результате непосредственного воздействия на хламидии, уреаплазмы, стафилококков, ВПГ, ротовирусы, энтеробактерии (шигеллы, сальмонеллы, эшерихии) и прямой стимуляции местного и общего иммунитета.
Ингибирует внутриклеточные стадии развития вирусов, хламидий, риккетсий, действует подавля- юще на бактерии с одновременной стимуляцией антибактериального, антивирусного и антипрото- зойного иммунитета. Повышенное содержание Б обеспечивает стабильность и активность интерфе- рона в присутствии агрессивных факторов секре- тов слизистых и отделяемого из инфекционных очагов. Кипферон предупреждает присоединение гнойно-септических осложнений и сокращает частоту возникновения рецидивов. Препарат назначается новорожденным детям ректально преимущественно после акта дефе- кации по ½-1 суппозитории в день в течение 4-5 дней на фоне базисной общепринятой терапии.
Противопоказания к интерферонотерапии у детей. Судорожный синдром. Выраженная нейтро- и тромбоцитопе- ния. Заболевания почек и сердца в стадии декомпенсации.
Индукторы интерферонов. Циклоферон - низкомолекулярный индуктор ин- терферона с противовирусной, иммуномодулирую- щей и противовоспалительной активностью. Иммуномодулирующий эффект циклоферона вы- ражается в активации фагоцитоза, естественных киллерных клеток, цитотоксических Т-лимфоци- тов и коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных и аутоиммунных состояниях различного происхождения. Циклоферон способст- вует коррекции иммунного статуса при ВИЧ- обусловленных иммунодефицитных состояниях.
Циклоферон эффективен в отношении вирусов гриппа, гепатита, герпеса, ЦМВ, ВИЧ, вируса па- пилломы, различных энтеровирусов и др. вирусов. Циклоферон усиливает эффект антибиотикотера- пии при кишечных инфекциях. Препарат быстро проникает в кровь. Отмечается низкое связывание его с Б крови и в то же время широкое распространение в различных органах, тканях, биологических жидкостях организма. Наз- начается 2,5% р-р Циклоферона в/м и/или в/в 1 р в сутки в дозе 6-10 мг/кг на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-й день или перорально в той же дозе на 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28 сут. Препарат применяются в сочетании с АБ. Выпускается ООО «НТФФ «Полисан», С-Петербург.
Современные подходы к направленной иммунокоррекции в неонатологии Гипогаммаглобу линемия - ВВИ
КИП КИП - комплексный иммуноглобулиновый препарат для энтерального введения. При вве- дении в организм КИП восполняет относитель- ную недостаточность эндогенных АТ, а также обладает и иммуномодулирующим эффектом. КИП – препарат донорской крови, содержащий АТ доноров классов А, М и G ко многим ин- фекционным агентам, которые непосредствен- но действуют на вирусы и бактерии. Препарат направлен на элиминацию УПМ и патогенной микрофлоры, выявляющейся при дисбиозе.
КИП во флаконах для перорального применения используется не только с целью коррекции нарушений аутофлоры кишечника, но и для лечения кишечных инфекций различной этиологии. Рекомендуемая длительность курса при нарушении микробиоценоза составляет 10 дней, препарат назначается по одной стандартной дозе 1-2 раза в день в комплексе с достаточными дозами пробиотиков, при необходимости курс повторяется с интервалом 7-10 дней. Следует отметить, что аллергические реакции при назначении КИПа отмечаются редко.
Классификация иммуноглобулинов для внутривенного использования. 1. Ig человека нормальные (стандартные): интраглобулин Ф (Германия); иммуноглобулин нормального человека для внутривенного введения («Имбиго» Россия); иммуноглобулин (Австрия); октаган (Швейцария); сандоглобулин (Швейцария); эндобулин (Австрия); биавен (Италия); виган-ликвид (Великобритания)
2. Иммуноглобулины для внутривенного введения, обогащенные антителами класса Jg М пентоглобин (Германия) 3. Специфические (гипериммунные) Jg для внутривенного введения: цитотект (Германия) гепатект (Германия) иммуноглобулин антистафилококковый человека для внутривенного введения.
ИГВВ показаны для терапии герпес- и ЦМВ- ной инфекции у новорожденных детей. Под влиянием препарата происходило быстрое улучшение состояния ребенка. Доношенным новорожденным с сепсисом целесообразно вве- дение ИГВВ до достижения уровня JgG в кро- ви не менее 7-8 г/л, а у недоношенных – не ме- нее 4 г/л. Рекомендуемая суточная доза - от 500 до 800 мг/кг, а длительность курса введения – от 3 до 6 суток. Применение ИГВВ должно про- водиться в max ранние сроки при предположе- нии диагноза сепсиса новорожденных. Исходя из интересов клиницистов, нельзя пренебречь сообщением о том, что высокие дозы ИГВВ ос- лабевают антибактериальную активность АБ.
Современные подходы к направленной иммунокоррекции в неонатологии Дефект фагоцитоза - ликопид Коррекция клеточного звена (лимфопения) - ронколейкин
Ронколейкин является полным аналогом эндо- генного аутокринного фактора роста лимфоци- тов интерлейкина-2, является препаратом на- правленного действия при тяжелых бактери- альных инфекциях. Ронколейкина показан при сепсисе, протекаю- щем с абсолютной лимопенией, когда число лимфоцитов периферической крови менее 2*10 9 /л. Доказана эффективность Ронколейки- на в лечении генерализованного хламидиоза. Ронколейкин не показан при ВПР, не совмес- тимых с жизнью, генерализованной внутриут- робной вирусной инфекции, гиповолемичес- ком шоке (до восстановления ОЦК), тяжелые формы ГБН.
Ронколейкин (ил-2) (Биотех, Россия, г.С-Петер- бург) назначается в иммуностимулирующей дозе по 0,5-1,0 мг/кг ( МЕ/кг) в физиологическом растворе хлорида натрия (5- 10 мл/кг в сутки) двукратно с интервалом в 72 ч. Учитывая быструю скорость полураспада молекулы IL-2 в кровотоке, введение указан- ного объема проводили со скоростью не более 6 мл/ч так, чтобы общее время инфузии состав- ляло не менее 2-3 ч. Оптимальным является двукратное введение препарата с интервалом ч. Необходимость повторного введения зависит от клинического течения болезни.
Перспективы развития адресной иммунокоррекции в неонатологии Беталейкин Другие медиаторы иммунной системы Колониестимулирующие факторы Гипериммунные препараты иммуноглобулинов Рецепторные антагонисты цитокинов
Спасибо за за внимание! внимание!