Реализация целей антигипертензивной терапии в реальной клинической практике: акцент на антагонисты рецепторов ангиотензина II Проф. Н.А. Козиолова Пермская государственная медицинская академика им. ак. Е.А. Вагнера

Эволюция целей и взглядов на лечение АГ До XVIII века – не считалась болезнью (нет целей) XVIII – XIX вв – кровопускание и другие нефармакологические методы (нет целей) XX век – от резерпина к АIIA (цель зависит от возраста) 2003 – 2008 (JNC-7, ESH-ESC, ВНОК): –Стратификация риска –Достижение Целевого АД в зависимости от риска

Степень тяжести ОНК IV, 1988г. ОНК V, 1993г.ОНК VI, 1997г. ДАДСАДДАДСАДДАДCАД Оптимальное АД ----< Нормальное АД< 85< 140< 85< 130< 85< 130 Повышенное нормальное АД 85– Эволюция представлений цели АД в классификации ОНК США

Целевые уровни АД (Рекомендации ВНОК, 2001) Целевым уровнем АД является уровень АД менее 140 и 90 мм рт ст. У больных сахарным диабетом - АД ниже 130/85 мм рт. ст. Ппри ХПН с протеинурией более 1г/сутки ниже 125/75 мм рт ст.

Целевые уровни АД у больных гипертонической болезнью в определенных категориях (Рекомендации ВНОК, 2004) Общая популяция больных АГ< 140/90 мм рт. ст. У пациентов АГ молодого и среднего возраста < 130/85 мм рт. ст. < 130/85 мм рт. ст. У пациентов АГ пожилого возраста< 140/90мм рт. ст. У пациентов АГ + сахарный диабет без протеинурии < 130/80мм рт. ст. У пациентов АГ+ сахарный диабет с протеинурией < 130/80 мм рт. ст. У пациентов АГ + хроническая почечная недостаточность < 130/80 мм рт. ст.

Целевые уровни АД у больных гипертонической болезнью (Рекомендации ВНОК, 2008) Величина АД должна быть менее 140/90 мм рт.ст., При хорошей переносимости назначенной терапии целесообразно снижение АД до более низких значений. У пациентов с высоким и очень высоким риском ССО необходимо снизить АД < 140/90 мм рт.ст. в течение 4 недель. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости рекомендуется снижение АД до 130/80 мм рт.ст. и менее. Достижение более низкого целевого уровня АД возможно только при хорошей переносимости.

SBP Динамика АД и риск сосудистых осложнений при сахарном диабете. Известные данные исследования ADVANCE: 2008 г. UKPDS ADV UK Prospective Diabetes Study Частота осложнений на 1000 человек в год (%) Инфаркт миокарда Микрососудистые осложнения Систолическое АД Снижение САД от 154 до 145 мм рт.ст. (UKPDS) Снижение САД от 140 до 135 мм рт.ст. (ADVANCE)

Эффекты интенсивного контроля АД на СС события при СД 2 типа (исследование ACCORD) William C. Cushman, MD, FACP, FAHA Veterans Affairs Medical Center, Memphis, TN For The ACCORD Study Group Результаты представлены на сессии АСС 17 марта 2010 г, Атланта (США)

Гипотеза исследования ACCORD Гипотеза: снижение САД < 120 мм рт.ст. приведет к большему снижению риска СС событий, чем снижение САД < 140 мм рт.ст. у больных СД 2 типа ?

Интенсив (%/ год ) Стандарт (%/ год )HR (95% CI)P Первичная 208 (1.87)237 (2.09)0.88 ( )0.20 Общая смертность 150 (1.28)144 (1.19)1.07 ( )0.55 СС смертность 60 (0.52)58 (0.49)1.06 ( )0.74 Нефатальный ИМ 126 (1.13)146 (1.28)0.87 ( )0.25 Нефатальный инсульт 34 (0.30)55 (0.47)0.63 ( )0.03 Все инсульты 36 (0.32)62 (0.53)0.59 ( )0.01 Фатальная и нефатальная ХСН (HR=0.94, p=0.67), комбинация фатальных коронарных событий, нефатального ИМ и НС (HR=0.94, p=0.50) и комбинация первичной конечной точки, реваскуляризаций и НС (HR=0.95, p=0.40) ACCORD BP : первичные и вторичные конечные точки

Согласно исследованию ACCORD BP достижение САД 120 мм рт.ст. и менее у больных СД 2 типа в сравнении с целевым уровнем САД 140 мм рт.ст и менее имеет тенденцию к увеличению риска СС событий (за исключением инсульта) При целевом САД 120 мм рт.ст. и менее у больных СД 2 типа в сравнении с целевым уровнем САД 140 мм рт.ст и менее достоверно чаще развиваются серьезные побочные явления ВЫВОДЫ

Пересмотр цели АД для больных СД 2 типа и ИБС (данные от исследования - INternational VErapamil SR – Trandolapril STudy (INVEST) Пересмотр цели АД для больных СД 2 типа и ИБС (данные от исследования - INternational VErapamil SR – Trandolapril STudy (INVEST) Rhonda M. Cooper-DeHoff, Yan Gong, Eileen M. Handberg, Anthony A. Bavry, Scott J. Denardo, George L. Bakris and Carl J. Pepine on behalf of the INVEST Investigators University of Florida Gainesville, FL Результаты представлены на сессии АСС 17 марта 2010 г, Атланта (США)

Гипотеза У больных с СД 2 типа при достижении САД

Выводы Наихудший прогноз имеют больные СД 2 типа при САД более 140 мм рт. ст. Интенсивный контроль АД менее 130 мм рт.ст. не связан с большим снижением риска ССС в сравнении с контролем АД от 130 до 140 мм рт.ст. Длительное снижение АД менее 130 мм рт. ст. у больных СД 2 типа увеличивает риск общей смертности Снижение САД менее 115 мм рт.ст. связано с увеличением риска общей смертности

Выводы исследований ACCORD и INVEST Оптимальным целевым уровнем САД, обеспечивающем максимальное снижение СС риска при минимальном количестве побочным эффектов, является уровень от 130 до 140 мм рт. ст.

70% пациентов* не достигают целевого уровня АД 70% пациентов* не достигают целевого уровня АД Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10–17 Шальнова С.А., 2009 *получающих лечение по поводу АГ Целевое АД

Лечение и контроль АГ в США медленно увеличивается (Данные NHANES) Ong KL et al. Hypertens 2007, 49, *Контроль - % больных с достигнутым уровнем АД

Причины отсутствия контроля за уровнем АД БОЛЬНОЙ+ВРАЧЛЕКАРСТВО Многофакторное заболевание - генетика -окружающая среда Приверженность к лечению Относительная эффективность Контррегуляторные механизмы Взаимодействие лекарств Приверженность к терапии

Прием 6–7 дней в неделю Прием 4–5 дней в неделю Прием 0–4 дней в неделю Прекратили прием Данные отсутствуют Плохой контроль АД во многом обусловлен низкой приверженностью лечению Даже при простом режиме дозирования комплаенс прогрессивно уменьшается 1 1 Bovet et al. Bull World Health Organ 2002;80:33–9. 2 Moser and Black. Am J Hypertens 1998;11(6 Pt 2):73S–78S Более 50% пациентов требуют комбинированного приема 2 и более препаратов для достижения целевого АД

*По определению JNC VI Bramley et al. J Manag Care Pharm 2006;12:239–45 Пациенты, достигшие целевого АД* (%) Высокая (80%) Средняя (50–79%) Низкая (

Различия приверженности к ББ и БРА (мета-анализ) Devin M. Mann et al.Meta-Analysis : Impact of Drug Class on Adherence to Antihypertensives/ Circulation published online April 4, 2011

Различия приверженности к БРА и ИАПФ (мета-анализ ) Devin M. Mann et al.Meta-Analysis : Impact of Drug Class on Adherence to Antihypertensives/ Circulation published online April 4, 2011

Различия приверженности к БРА и АК ( мета-анализ) Devin M. Mann et al.Meta-Analysis : Impact of Drug Class on Adherence to Antihypertensives/ Circulation published online April 4, 2011

Различия приверженности к БРА и диуретикам (мета-анализ) Devin M. Mann et al.Meta-Analysis : Impact of Drug Class on Adherence to Antihypertensives/ Circulation published online April 4, 2011

Доказательства отсутствия риска рака на БРА Hviid Pasternak et aldoi: /CIRCULATIONAHA Circulation 2011, 123: : originally published online April 11, 2011

ESC/ESC 2007 Диабетическая нефропатияДиабетическая нефропатия Микроальбуминурия / ПротеинурияМикроальбуминурия / Протеинурия ГЛЖГЛЖ Кашель при приеме иАПФКашель при приеме иАПФ Сердечная недостаточностьСердечная недостаточность После ИМПосле ИМ Фибрилляция предсердийФибрилляция предсердий Метаболический синдромМетаболический синдром Mancia et al. J Hypertens 2007, 25:1105–1187 Расширение показаний для БРА (2007)

Антигипертензивная эффективность БРА одинакова (метаанализ) -1 Сравнили степень снижения ДАД и САД на основании количественных данных, содержащихся в одобренных FDA инструкциях к представленным в настоящеевремя на рынке АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и эпросартан) с поправкой на эффект плацебо. 40 клинических исследованиях Paul R. Conlin et al., 2000

Снижение ДАД с поправкой на плацебо (нижняя и верхняя границы диапазона, указанного в инструкции к препарату, действующей на территории США) Paul R. Conlin et al., 2000 NS для всех

Снижение САД с поправкой на плацебо (нижняя и верхняя границы диапазона, указанного в инструкции к препарату, действующей на территории США) Paul R. Conlin et al., 2000 NS для всех

Антигипертензивная эффективность БРА одинакова (мета-анализ 2) В рамках проведенного метаанализа сопоставлялась антигипертензивная активность 4 АРА: Лозартан Валсартан Ирбесартан Кандесартан 51 исследование 51 исследование Paul R. Conlin et al. Am J Hypertens 2000;13:418–426

Антигипертензивная эффективность монотерапии БРА одинакова Монотерапия AIIA % от ДАД САД % пациентов, общего кол-ва (мм рт ст) (мм рт ст) ответивших, на лечение Лозартан 50 мг – 100 мг 52% Валсартан 80 мг – 160 мг 20% Ирбесартан 150 мг – 300 мг 14% Кандесартан 8 мг – 16 мг 14% Paul R. Conlin et al. Am J Hypertens 2000;13:418–426

Антигипертензивная эффективность комбинации БРА с ГХТЗ 12,5 мг одинакова Комбинация АРА и ГХТЗ % от ДАД САД % пациентов общего кол-ва (мм рт ст) (мм рт ст) ответивших, на лечение Лозартан 50 мг/ГХТЗ 7% Валсартан 80 мг / ГХТЗ 8% Ирбесартан 150 мг / ГХТЗ 8% Кандесартан 8 мг / ГХТЗ 13% Paul R. Conlin et al. Am J Hypertens 2000;13:418–426

Отличия БРА

Препараты Химическая группа Фар. актив- ность Связь с рецеп- тором Аффин- ность к АТ1- рецепто- рам Лозартан Бифенил- тетразол Пролекар- ство (Е3174) Неконку- р/конкур 19 (3,7) Валсартан Негетероцикли- ческое производ-ство + Неконку- рентный 2,4 Ирбесартан Бифенил- етразол + Неконку- рентный 1,2-4,1 Кандесартан Бифенил- тетразол Пролекар- ство (СV11974) Неконку- рентный 0,7-7,4 Телмисартан Небифенил- тетразол + Неконку- рентный 1,2 Эпросартан Небифенил- нетатразол + Конкурент- ный 1,5 Фармакологические особенности антагонистов рецепторов к АТ II 1 типа

Сравнительная фармакокинетика антагонистов АТ1-рецепторов ПрепаратыБД, % Связь с белкам и, % Т max, чТ 1/2, чМетаболизм, % Экскреция, % печеньпочки Лозартан (6-7) + с участием цитохрома Р450 (Е3174*) 6535 Валсартан % 7030 Ирбесартан , % с участием цитохрома Р450 >7520 Эпросартан % 7030 Кандесартан42> % с участием цитохрома Р450 (СV11974*) 6833 Телмисартан42-58>980, % >98

Урикозурический эффект – свойство лозартана Мочевая кислота является известным независимым фактором риска ишемической болезни сердца в возрасте лет Это доказано взаимосвязью между уровнем мочевой кислоты в крови и уровнем сердечно-сосудистой смертности Мочевая кислота повышена в группах сердечно- сосудистого риска –женщины в постменопаузе и мужчины –заболевания почек –диуретики –ожирение / инсулинорезистентность –артериальная гипертензия Clin Pharmacokinet 2005; 44 (8):

Лозартан снижал уровень мочевой кислоты На основании данных Høieggen A et al Kidney Int 2004;65:1–9. Креатинин сыворотки Мочевая кислота сыворотки НД мкмоль/л Атенолол Лозартан p

Доказательная база БРА (1) ПрепаратыГБ+ГЛЖГБХСНИМ ЛозартанLIFE ELITE IIOPTIMAL Валсартан VAL-Syst VALUE VAL-HeFTVALIANT Ирбесартан (I- PRESERVE) Эпросартан(STARLET) Кандесартан SCOPE ALPINECHARM Телмисартан (TRANCEN D)

Доказательная база БРА (2) ПрепаратыСД Повторный инсульт Острый инсульт ЛозартанRENAAL Валсартан MARVAL ABCD-2 Ирбесартан IRMA IDNT Эпросартан MOSES КандесартанDIRECT ACCSESS Телмисартан DETAIL (ONTARGET)(PROFees)

КозаарДиованАтакандТеветенАпровельМикардис Артериальная гипертензия Снижение риска ССЗ и смертности при АГ и ГЛЖ ХСН Диабетическая нефропатия ИМ при систолической дисфункции ЛЖ ПОКАЗАНИЯ для назначения БРА Справочник Видаль 2009г.

Доказательства показания 1 и 2: АГ и ГЛЖ

ИМЛЖ ИМЛЖ (г/м 2 ) % Мета-анализ для оценки влияния антигипертензивной терапии на регресс ГЛЖ 80 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований80 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований n=3 767n=3 767 Schmidt and Schmieder; Hypertension and LVH: How much attention should we pay to the RAAS; Dialogues on Cardiovascular Medicine- Vol. 10. No1.2005; page 36 % Диуретики β-блокаторы -6%-6%-6%-6% Ант.КальцияИнг.АПФ БРА -11% -10% -13%

Корнельский индекс Индекс Соколова-Лайона Среднее изменение от исходной (%) ЛозартанАтенолол 10,2 % 9,0 % 15,3 % 4,4 % Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Уменьшение ГЛЖ p

Доказательства показания 3: ХСН

Российские рекомендации 2009: Показания к применению и дозы БРА, рекомендуемые для профилактики и лечения ХСН Препарат Стартовая доза, мг Терапевтич. доза, мг доза, мгМаксим. доза, мг Кандесартан 4 х 1 16 х 1 32 х 1 Валсартан 20 х 2 80 х х 2 Лозартан 25 х 1 50 х х 1

Pitt B., et al. Lancet 2000;355:1582–1587 Инг.АПФ и Лозартан одинаково эффективны при ХСН Исследование ELITE II Смертность от всех причин Госпитализация по поводу сердечной недостаточности Больные (%) Каптоприл 150 мг Лозартан 50 мг NB! Доза Каптоприла 150 мг – 6 таблеток!

ELITE II: Почему сартан не выиграл у иАПФ? В исследовании ELITE II не удалось показать, что лозартан 50 мг/сут превосходит каптоприл 150 мг/сут по снижению заболеваемости и смертности у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной ФВЛЖ В исследовании ELITE II не удалось показать, что лозартан 50 мг/сут превосходит каптоприл 150 мг/сут по снижению заболеваемости и смертности у пожилых пациентов с сердечной недостаточностью и сниженной ФВЛЖ Возможная причина такого результата – слишком низкая доза лозартана (50 мг) в исследовании ELITE II Возможная причина такого результата – слишком низкая доза лозартана (50 мг) в исследовании ELITE II Konstam MA et al. Eur J Heart Fail 2008;10:899–906 Pitt B et al. Lancet 2000;355:

Исследование HEAAL Сравнение влияния терапии Лозартаном в низких и высоких дозах на заболеваемость и смертность пациентов с непереносимостью ингибиторов АПФ и сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка

Проанализировано N= достигли первичную конечную точку К концу исследования для 54 участников неизвестно, возникли ли первичные конечные точки, для 62 неизвестно, живы ли они 1919 пациентов в группе лозартана 50 мг Рандомизировано пациентов в группе лозартана 150 мг 6 исключено из-за качества данных Проанализировано N= достигли первичную конечную точку К концу исследования для 41 участника неизвестно, возникли ли первичные конечные точки, для 48 неизвестно, живы ли они Konstam M et al. Lancet 2009; опубликовано онлайн 17 ноября 2009 г. 6 исключено из-за качества данных HEAAL: характеристика исследования

HEAAL: Первичная комбинированная конечная точка Смерть или госпитализация по поводу СН Смерть или госпитализация по поводу СН суммарные кривые событий по Каплану-Майеру Период наблюдения (годы) Доля пациентов с первым событием, % Лозартан 50 мг Лозартан 150 мг Отношение рисков (95 % ДИ)=0,90 (0,82-0,99)P=0,027 Konstam M et al. Lancet 2009; опубликовано онлайн 17 ноября 2009 г. -10% P=0,027

0,0230,89 (0,81–0,98) 12,9 11,5 Госпитализация по поводу СС заболеваний 0,0250,87 (0,76–0,98)7,06,0 Госпитализация по поводу СН 0,240,94 (0,84–1,04)8,27,6 Смерть от всех причин 0,0680,92 (0,85–1,01)17,015,6 Смерть от всех причин или госпитализация по поводу СС заболеваний 0,0270,90 (0,82–0,99)12,411,1 Смерть от всех причин или госпитализация по поводу СН pОтношение рисков (95 % ДИ) Частота* ЛОЗ 50 Частота* ЛОЗ 150 *На 100 пациенто-лет наблюдения. ЛОЗ: лозартан Konstam M et al. Lancet 2009; опубликовано онлайн 17 ноября 2009 г. HEAAL: Первичная и вторичные конечные точки

Доказательства показания 4: диабетическая нефропатия

Блокаторы РАС и предупреждение сахарного диабета Исследование Снижение ОР развития новых случаев СД СAPPP 11% 11% HOPE 34% 34% LIFE (БРА) 25% 25% LIFE ИСАГ (БРА) 38% 38% SCOPE (БРА) 20% 20% CHARM (БРА) 22% 22%

Снижение общей смертности у больных Сахарным диабетом Месяц исследования Доля больных, % Атенолол Лозартан - 39% Общаясмертность Lindholm L. et al. Lancet 2002; 359: p=0.001

Доля пациентов с первым событием (%) Лозартан Атенолол Lindholm LH et al Lancet 2002;359: Инфаркт миокарда, инсульт и СС смерть Комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка у больных СД Месяцы - 25% Скорректированное СР = 24.5%; p=0.031 Нескорректированное СР = 26.7%; p=0.017 p=0.031

Почечный континуум факторы риска диабет гипертензия Эндотелиальная дисфункция Микро- альбуминурия Макро- протеинурия Нефротическая протеинурия Конечная стадия заболевания почек С М Е Р Т Ь БРА RENAAL IDNT IRMA-2 MARVAL

Комбинированная терапия – повышение приверженности лечению Канада: история болезни пациентов с АГ

Приверженность (medication- possession ratio) Число сопутствующих препаратов * * * * * *p=

Половина пациентов получала Лозартан (Козаар) 100 мг в составе комбинированной терапии

Возможность удержания целевых значений АД при использовании лозартана / ГХТЗ 100/12.5 мг Post-hoc анализ, выполненный на 3,255 пациентах которым увеличивали дозу согласно протокола исследования Devereux R et al. Curr Med Res Opin. 2007;23:259–270 Месяц 2Месяц 4Месяц 6 Лозартан 50мг33%23%19% Лозартан/ ГХТЗ 50/12.5 мг41%29%25% Лозартан 100 мг2%2%2% Лозартан / ГХТЗ 100/12.5 мг13%26%25%

«Большинство причин заболеваний сердца нам известны. Ключевая проблема настоящего времени - применение того, что мы знаем, для предупреждения преждевременных болезней сердца». S. Yusuf S. Yusuf