Лечение болевых синдромов в практике терапевта: новые возможности Елисеев М.С. НИИ ревматологии РАМН

Боль Международная ассоциация исследования боли определяет боль как "неприятное сенсорное и эмоциональное переживание, связанное с фактическим или потенциальным повреждением ткани или описанное на основе такого повреждения". Боль - симптом подавляющего большинства заболеваний 90% (более 90%)

International Association for the Study of Pain недостаточная доступность лечения острой боли, вызванной травмами, болезнями, в том числе, неизлечимыми нет общественного признания, что хронические боли являются серьезной медицинской проблемой, требующей адекватной терапии как и другие хронические заболевания, такие как СД 2 и ИБС есть серьезные пробелы в знаниях медицинских работников относительно механизмов возникновения боли и управления болью в большинстве стран нет общенациональной политики в отношении управления боли в качестве проблемы здравоохранения или она неадекватна политики

1.Все люди имеют право на возможность лечения боли без какой-либо дискриминации. 2.Все люди имеют право на признание их боли и информацию о том, как она может быть оценена и управляема. 3. Все люди при наличии боли имеют право на возможность диагностики и лечения боли должным образом подготовленных медицинских работников. International Association for the Study of Pain

Острая боль Симптом Кратковременна Настораживающий признак Тревожность Хорошо лечится Единовременное лечение Хроническая боль Заболевание Продолжительна "Ложная тревога" Депрессия Лечится хуже Междисциплинарный подход Боль Острая боль «… выходит за рамки ожидаемого периода заживления», напрямую связана с повреждающим фактором и исчезает вскоре после его удаления Turk DC, Okifuji A. Pain terms and taxonomies of pain. In: Bonica JJ, Loeser JD, Chapman CR, Turk DC, Butler SH. Bonica's management of pain. Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins; II

Наиболее раcпространенные причины боли (n =4 292) Nerve damage % Артрит/остеоартрит Грыжи, другие повреждения дисков Травма Ревматоидный артрит Мигрень Переломы/повреждения позвонков Повреждения нервов Повреждения хрящей Травмы позвоночника Хирургические заболевания

Современные средства лечения боли Средства с аналгетическим эффектом АналгетикиАнестетики МестныеОбщие Ингаляционные Неингаляционные Наркоти- ческие Ненаркоти- ческие Глюко- кортикоиды НПВП Антиаритмические Противоэпилептические Антигипертензивные средства центрального действия (клофелин, гуанфацин) Трициклические антидепрессанты Центральные миорелаксанты

Терапия боли НПВП Слабые опиоиды парацетамол коксибы Сильные опиоиды Барбитураты Антидепрессанты Триптан Базисная Антиконвульсивная Миорелаксанты % принимающих Breivik et al. Europ J Pain 2005: Epub

Современные принципы лечения боли Слабая боль Умеренная боль Сильная боль Парацетамол или НПВП Парацетамол или НПВП и/или парацетамол+слабые опиоиды Опиоиды WHO. WHO s pain ladder.

В натуральном выраженииВ стоимостном выражении Доля НПВП в лечении ревматических заболеваний "Ремедиум" 9 (2010)

Ацеклофенак Ацетилсалициловая кислота Декскетопрофен Диклофенак Кеторолак Ибупрофен Индометацин Кетопрофен Лорноксикам Мелоксикам Богатство выбора Около 20 препаратов зарегистрировано в России: Метамизол Напроксен Нимесулид Пироксикам Теноксикам Фенилбутазон Флубипрофен Целекоксиб Эторикоксиб

Анальгин «Анальгин следовало бы изъять с фармрынка России. Этот препарат... обладает массой побочных эффектов. Отечественной статистики побочных эффектов анальгина нет. Но даже если риск агранулоцитоза и не очень высок, следует учесть, как высока смертность от него. Акад. РАМН А.И. Воробьев, директор Гематологического научного центра РАМН По данным Ремедиум, 12, 1999 Метамизол

Ацетоминофен Эффективность в небольших дозах незначительна Эффективность ниже, чем у НПВП Нельзя принимать совместно с алкоголем Регулярный прием увеличивает риск ХПН в 2,5 раза При сопутствующих факторах риска, в высоких (иногда и в терапевтических дозах) может быть гепатотоксиным и в небольших дозах: 1 по риску острой печеночной недостаточности в США и некоторых странах Запада Fored C.M. et al. N Engl J Med. 2001; 345(25): Bolesta S. Haber S.L. Ann Pharmacoter. 2002; 36(2): Burckley N., Eddelston M. Paracetamol (acetaminophen) poisoning. Clin. Evid. 2005; 14: Towheed T.E., Maxwell L., Judd M.G. et al. Acetaminophen for osteoarthritis.Cochrane Database Syst. Rev. 2006; (1);CD004257

Выбор препарата Острая боль Необходимость быстрого эффекта Необходимость выраженного обезболивающего эффекта

«Скорость нужна, а поспешность вредна.» А. Суворов

НПВП – пик концентрации (T max ) Эторикоксиб1 T max, ч Эторикоксиб1 Диклофенак натрия (модифицированного высвобождения)2–4 Диклофенак натрия (продленного высвобождения) 5,3 Диклофенак калия (немедленного высвобождения) 1/3–1 Ибупрофен 1–2 Мелоксикам 4,9–6 Напроксен2–4 Напроксен (замедленного высвобождения) 4–6 Напроксен натрия1–2 Напроксен натрия (продленного высвобождения)5 Индометацин0,5–2 Индометацин (модифицированного высвобождения) 6,2 Нимесулид2–3 Целекоксиб 3 Кетопрофен 1-2

С% t часы Суточные дозы ретардных форм НПВП 2 табл./сутки Фармакокинетика ретардных форм НПВП

Внутримышечный способ введения НПВП Быстрый аналгетический эффект (быстрое достижение пиковой сывороточной концентрации) Быстрый жаропонижающий эффект Не может приводить к стойкому подавления воспаления, т.к. поддержание адекватной концентрации в течение суток невозможно Длительность эффектов недостаточная, предполагает проведение повторных инъекций в течение суток При сочетанном применении различных НПВП эффективность терапии может снижаться из-за их конкурентного связывания с альбумином (вне зависимости от способа введения) Отсутствие значимого снижения риска побочных эффектов в сравнении с другими формами НПВП

T max, ч t 1/2 Эторикоксиб 22 Целебрекс8–12 Диклофенак натрия (модифицированного высвобождения)1–2,3 Диклофенак натрия (продленного высвобождения) 6,75 Диклофенак калия (немедленного высвобождения) 1–2 Ибупрофен1,8–2 Мелоксикам 15–20 Напроксен12–17 Напроксен (замедленного высвобождения) 12–17 Напроксен натрия12–17 Напроксен натрия (продленного высвобождения)15 Индометацин3–11 Индометацин (модифицированного высвобождения) 3–11 Нимесулид2–5 Целекоксиб 8-12 Кетопрофен 2-4 Кетопрофен (ретардированная форма) 4-6 НПВП – период полувыведения (T 1\2 )

Работы по острой боли (Cochrane Collaboration) Влияние фармакокинетики на время, требуемое для повторного приема препарата

Эторикоксиб vs ибупрофен при зубной боли >24 часов длительности аналгезии для э торикоксиба 120 мг и 10.1 час для ибупрофена Быстрое начало действия 24 минуты до начала ощущаемой анальгезии для эторикоксиба 120 мг и 30 минут для ибупрофена

Эторикоксиб (Аркоксиа®) 120мг/сут vs целекоксиб 400 мг/сут при лечении острой послеоперационной боли Боль по ВАШ, мм Часы после операции Двойное слепое плацебоконролируемое исследование, 105 больных Boonriong et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:246

Нежелательные явления ЭторикоксибЦелекоксибПлацебоp ЖКТ Диспепсия Метеоризм Тошнота Рвота Запор 1 (2.85) 0 1 (2.85) (6.25) 1 (3.13) 0 2 (6.25) 3 (9.38) * Неврологические Головокружение Головная боль 3 (8.57) 0 2 (5.71) 1 (2.85) 4 (12.50) 2 (6.25) Кардиоваскулярные Тахикардия Гипертензия 2 (5.71) 3 (8.57) 0 2 (5.71) 3 (9.38) 5 (15.63) Ренальные Олигурия001 (3.13)0.205 Другие Лихорадка2 (5.71)12 (34.29)11 (34.38)0.005* * - статистически значимые различия Boonriong et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2010, 11:246

Оптимальная оценка аналгетического эффекта number needed to treat = среднее число больных, нуждающихся в терапии для предотвращения одного дополнительного отрицательного результата Чем выше показатель NNT, тем лечение менее эффективно.

Острая боль Cochrane Collaboration NNT для достижения 50% уменьшения боли в течение 4-6 часов

Системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в месте отложения кристаллов моноурата натрия у людей с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами (Насонова В.А., 2003 г.) Современное определение подагры

Различий в эффективности селективных и неселективных к ЦОГ-2 НПВП при подагре не выявлено ARTHRITIS & RHEUMATISM 2004; 50(2):598–606.

Schumacher HR Jr. et al. BMJ. 2002;324(7352):1488–1492; Rubin BR, et al. Arthritis Rheum. 2004;50(2):598–606. Индометацин 150 мг c (исследование 1: n=73; исследование 2: n=85) Эторикоксиб 120 мг (исследование 1: n=74; исследование 2: n=101) b7b Доля пациентов с эритемой над суставом Р Р Дни исследования Исследование 1Исследование 2 Влияние на эритему в области воспаленного сустава Эторикоксиб (Аркоксиа® 120мг/сут) vs индометацин 150 мг/сут при остром приступе подагрического артрита

Купирование боли (процент пациентов со слабой болью или ее отсутствием, оценка боли больными) *50 мг три раза в день Schumacher HR Jr et al BMJ 2002;324:1488–1492. Эторикоксиб обеспечивал быстрое облегчение болевой симптоматики, сходное с таковым индометацина День в исследовании День в исследовании Исследование 1Исследование 2 Индометацин 150 мг* (n=75 в исследовании 1, n=83 в исследовании 2) Эторикоксиб 120 мг (n=74 в исследовании 1, n=101 в исследовании 2) R ч258 0 Процент пациентов R ч258 0 Эторикоксиб 120мг/сут vs индометацин 150 мг/сут при остром приступе подагрического артрита

Применение НПВП у больного Л., 57 лет До лечения6-й день терапии Собственное наблюдение При назначении даже короткого курса НПВП следует оценивать возможные риски осложнений и учитывать их при выборе конкретного лекарственного препарата ARTHRITIS & RHEUMATISM 2004; 50(2):598–606.

Выбор препарата Хроническая боль Необходимость длительной переносимости Необходимость выраженного противовоспалительного и аналгетического действия

Нет хронической боли Умеренная хроническая больI и II степени Выраженная хроническая боль III и IV степени Смерть КВСмерть (респираторная)Все случаи смерти Влияние хронической боли на продолжительность жизни Torrance et al. Europ J Pain :

Estimated healthy life expectancy (HALE) WHO Member States, 2002 Source: Annex Table 4, World Health Report 2004 ( Страна Всё население МужчиныЖенщины 1Japan7572,377,7 2San Marino73,470,975,9 3Sweden73,371,974,8 4Switzerland73,271,175,3 5Monaco72,970,775,2 6Iceland72,872,173,6 7Italy72,770,774,7 8Spain72,669,975,3 9Australia72,670,974,3 10Andorra72,269,874,6 11Canada7270,174,0 12France7269,374, Honduras58,456,360,5115 Russian Federation 58,4 52,8 (134) 64,1 (74) 116Indonesia58,157,458, Sierra Leone28,627,229,9

Определение остеоартроза Остеоартроз Остеоартроз – всех компонентов сустава гетерогенная группа заболеваний различной этиологии со сходными биологическими, морфологическими, клиническими проявлениями и исходом, в основе которых лежит поражение всех компонентов сустава, в первую очередь хряща, а также субхондральной кости, синовиальной оболочки, связок, капсулы, околосуставных мышц.

Рекомендации экспертов по назначению НПВП (больным ОА) НПВП рекомендовано использовать в начальной низкой эффективной дозировке и, если возможно, следует избегать их длительного применения. При увеличенном риске поражения ЖКТ следует отдавать предпочтение селективным к ЦОГ-2 препаратам а неселективные НПВП назначать с ингибиторами протонной помпы или мизопростолом. НПВП больным с наличием факторов риска сердечно- сосудистых осложнений следует назначать с особой осторожностью. (Сила рекомендаций 93 %).

Локальная терапия НПВП – альтернатива? Рекомендованы к применению только при ОА (EULAR и OARSI) Низкая токсичность (так как почти не попадает в кровь) Быстрый, но непродолжительный аналгетический эффект Умеренная эффективность Невозможность применения при нескольких «очагах» поражения Противовоспальтельный эффект развивается медленно Мнение экспертов Локальное использование НПВП и капсаицина может быть эффективным как при монотерапии, так и при использовании в комбинированной терапии гонартроза (сила рекомендации 85 %)

Свечи Частота множественных эрозий эрозий и язв ЖКТ при применении свечей в 1,25 раза выше, чем при пероральном приеме. Каратеев А.Е. научно-практическая ревматология 2006.

Bosson J. et al "Spa therapy in the treatment of knee osteoarthritis, a large randomised multicentre trial" Ann Rheum Dis Санаторно-курортное лечение – альтернатива? Грязелечение и минеральные воды уменьшают боль и улучшают функцию суставов у больных гонартрозом через 6 месяцев при сочетании с ЛФК у 51% (только ЛФК – 36%) и не приводит улучшению качества жизни.

Количество больных, которых надо пролечить до достижения определенного эффекта (>15%, >30%, >50% и >70%) Эторикоксиб 30 мг, 5 исследований, 1486 больных Эторикоксиб 60 мг, 3 исследования, 711 больных Целекоксиб 200 мг, 2 исследования, 714 больных Напроксен 1000 мг, 2 исследования, 531 больных Ибупрофен 2400 мг, 2 исследования, 618 больных

2 недели лечения Больные с > 70% ответом на различных неделях приема 4 недели лечения

8 недель лечения Больные с > 70% ответом на различных неделях приема 12 недель лечения

Боль в нижней части спины 58-84% взрослой популяции испытывали когда-либо боль в пояснице. 17% - хронические боли в пояснице. 13,8% - длительность болей не менее двух недель в течение последних 6 месяцев. 11% - социальная дезадаптация из-за болевого синдрома. Epidemiology of Pain. IASP Press. Seattle, Deyo R.A., Weinstein J.N. Low back pain. N.Engl.J.Med. 2001,334,

Методы лечения скелетно-мышечной боли в спине метод лечениярекомендациистепень доказанности комментарии постельный режим должен быть исключен А необходимо рекомендовать максимально полный объем повседневной активности НПВПрекомендуютсяАНПВП – «препараты выбора» для острой боли в спине трамадолрекомендуется при умеренной и интенсивной боли А в качестве дополнительного обезболивающего к НПВП ацетаминофенне рекомендуется для рутинного применения В имеются данные о большей эффективности НПВП миорелаксантымогут быть полезны при ночных болях и дискомфорте В могут применяться коротким курсом, недостаток – седативные побочные эффекты Harwood M.I., Smith B.J., 2005

Методы лечения скелетно-мышечной боли в спине метод лечениярекомендациистепень доказанности комментарии ЧЭНСне рекомендуется для рутинного применения В данные о пользе ограничены, однако метод безопасен акупунктура/ массаж не рекомендуется для рутинного применения Вцелесообразность применения ограничена, однако метод безопасен изменение образа жизни: отказ от курения, снижение веса, физические упражнения рекомендуется С ограничены доказательства эффективности из-за трудности сопоставления данных разных исследований наркотические анальгетики только при боли высокой интенсивности С качество исследований по сравнению с НПВП не достаточно. мануальная терапияне рекомендуются в качестве рутинного метода С нет четких доказательств эффективности, однако признано, что метод безопасен и повышает удовлетворение пациента от лечения

P для эторикоксиб (60мг) и (90мг) vs плацебо через 4 недели и 12 недель недели Плацебо (n=217) Эторикоксиб 60 мг (n=207) Эторикоксиб 90 мг (n=210) S – ИЗМЕНЕНИЕ ПО ВАШ (М SD) 14 –10 –30 –40 –50 R8 Снижение Интенсивности боли Pallay RM, et al. Scand J Rheumatol. 2004;33(4):257–266; Birbara CA, et al. J Pain. 2003;4(6):307–315. Эторикоксиб более эффективен по сравнению с плацебо для облегчения хронической боли в нижней области спины через 4 и 12 недель (P0.001). Хроническая боль в нижнем отделе спины Эторикоксиб по сравнению с плацебо (исследование 3 фазы): Интенсивность боли в течение 12 недель

НПВП-индуцированная гастропатия госпитализаций в год $ в год Singh G. Am J Med 1998; 105(Suppl 1B):31S-38S смертей в год

«Традиционные» НПВП ЦОГ-2 селективные НПВП

Риск тяжелого поражения ЖКТ при длительной терапии Эторикоксиб 120 мг/сут vs напроксен мг/сут Эторикоксиб 120 мг/сут vs ибупрофен мг/сут 12-недельная совокупная частота (%) Эторикоксиб 120 мг (n=207) Напроксен 1000 мг e (n=164) Эторикоксиб 120 мг (n=186) Ибупрофен 2400 мг f (n=181) Плацебо (n=207) 0 РА или OA ,42 b 25,27 1,35 b OA ,12 d 17,02 1,86 c Плацебо (n=203) Исследование 1 Исследование 2 Хотя исследования не разрабатывались для сравнения частоты язв при плацебо с эторикоксибом, последующей анализ выявил значимые различия в исследовании 1 (p=0,002) и исследовании 2 (p=0,003). 2,3 b p

Риск тяжелого эрозивного поражения ЖКТ при длительной терапии Эторикоксиб 120 мг/сут vs напроксен мг/сут Эторикоксиб 120 мг/сут vs ибупрофен мг/сут 12-недельная совокупная частота (%) 0 Эторикоксиб 120 мг (n=236) ,69 b 71, Напроксен 1000 мг c (n=235) Эторикоксиб 120 мг (n=216) 17,38 b 58,31 Ибупрофен 2400 мг d (n=218) РА или OAOA Плацебо (n=229) 23,22 b Плацебо (n=221) 19,69 b c 500 мг два раза в день; d 800 мг три раза в день Hunt RH et al Aliment Pharmacol Ther 2003;17:201–210; Hunt RH et al Am J Gastroenterol 2003;98:1725– Эрозии ЖКТ

Кардиоваскулярная безопасность ?

Возраст 50 лет ОА коленных, т/бедренных суставов, суставов кистей, позвоночника Потребность в длительном приеме НПВП Наличие КВ- риска и риска поражения ЖКТ Возможность приема аспирина и ингибиторов протонной помпы (33% принимали аспирин и 40% ИПП 75%) РандомизацияРандомизация n= n= Эторикоксиб 60 мг/сут или 90 мг/сут (ОА) 90 мг/сут (РА) Диклофенак 150 мг/сут 50 мг 3 р/д или 75 мг 2 р/д Программа MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) Lancet 2006; 368: Lancet 2007; 369:465-73

Поражение верхних отделов ЖКТ Отношение рисков эторикоксиб vs диклофенак 95% ДИp – MEDAL Laine L, Curtis S P, Cryer B et al. Lancet 2007; 369:465–73. Случаи (на 100 пациенто-лет) Тромботические сердечно- сосудистые события ЭторикоксибДиклофенак Отношение рисков (95% ДИ) (0.81–1.11) Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006

Нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ: Эторикоксиб (Аркоксиа) vs диклофенак при использовании аспирина Lancet 2007; 369: На 100 пациенто-лет % n= HR= 0.67 ( ) HR= 0.50 ( )

Нежелательные явления со стороны верхних отделов ЖКТ: Эторикоксиб (Аркоксиа) vs диклофенак при использовании ингибиторов протонной помпы Lancet 2007; 369: На 100 пациенто-лет % n= HR= 0.57 ( )HR= 0.58 ( )

Печеночная недостаточность Частота отмен из-за побочных эффектов, связанных с патологией печени: Эторикоксиб vs диклофенак (программа MEDAL) % 2,7% 0,3%