Ликопид® (ГМДП)

Лекарственные препараты - аналоги МДП, зарегистрированные в мире Химическое название/ МНН/ Торговое название/Компания Показания к применению Страна/Стадия разработки/Год Approved drugs MDP-Lys(L18)/Romurtide/Nopia / Daiichi Pharmaceutic Oncology Япония/Зарегистрирован/1991 GMDP/Licopid®/ Peptek, Russia Immunodeficiency, infection Россия/ Зарегистрирован/1995 GMPP/Liasten®/Technolog, UkraineOncology, infectionУкраина/Зарегистрирован/2000 (1997?) L-MTP-PE /Mifamurtide /Mepact / Takeda Pharmaceutical Остеосаркома Страны ЕС – 27 стран, включая Исландия, Лихтенштейн и Норвегия /Зарегистрирован/ 2009 март Присвоен статус орфанного препарата FDA в 2001 году, EMEA в 2004 году L-MTP-PE /Mifamurtide /Mepact / Takeda Pharmaceutical ОстесаркомаМексика/Зарегистрирован /2010 декабрь Clinical trials, II-III L-MTP-PE/Mifamurtide /Mepact / Millennium Pharmaceuticals, Inc. ОстеосаркомаАвстрия /III фаза/2010 октябрь – 2018 июль L-MTP-PE/Mifamurtide /-/ Millennium Pharmaceuticals, Inc. ОстеосаркомаUS (FDA) /II фаза/2008 март – 2012 февраль DTP-GDP /ImmTher/ -/ Endorex corp. Саркома Юинга US - NCI (National Cancer Institute) /II фаза/ 1998 сентябрь – 2009 февраль DTP-GDP Liposomal/ImmTher/ -/ Endorex corp. Саркома ЮингаUS (FDA)/II фаза /2002 май

Г-жа Андронова Т.М. Лаборатория химии пептидов ИБХ АН СССР Т.М. Андронова, ИБХ АН СССР и E. Lederer, Institut Pasteur, France E. Lederer - синтез и описание молекулы МДП (мурамилдипептида), Т.М. Андронова - синтез и описание молекулы ГМДП (глюкозаминилмурамил дипептида),

Идентификация, выделение и синтез ГМДП Синтетический глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП) – универсальный повторяющийся фрагмент пептидогликана клеточной стенки Gr(+) & Gr(-) бактерий. Был выделен в Институте биоорганической химии АН СССР в 1975 году.

Мурамилпептиды МДП (мурамилдипептид) – минимальный биологически активный фрагмент ГМДП (глюкозаминилмурамилдипе птид) – универсальный повторяющийся фрагмент пептидогликана Гр+ и Гр- бактерий * Разрез клеточной стенки Гр- бактерий Пептидогликан

Изучение биологических свойств аналогов МДП ( г.г.) в Институте биоорганической химии АН СССР СоединениеПирогенностьИндукция IL-1 макрофагами Индукция TNF-α макрофагами Фагоцитоз макрофагами МДП Доза, мг/кгЭффектДоза, мг/кгИндекс стимуляции Доза, мг/кгИндекс стимуляции Доза, мг/кгСтимуляци я, % 0,1+5003, ГМДП0,5+ 0,1-5003, , ГМДП-бутиловый эфир 5,0-5001, МДП-бутиловый эфир (мурамутид) 5,0-5004,0---- ГМДП-А5,0-5001, ГМТП-лизин , ГМДП-LL5,0-5001, (ГМДП)20, Синтетические иммуномодуляторы / Андронова Т.М., Дозморов И.М., Мустафаев М.И. и др. М.: Наука, – 199 с.

ГМДП обладает выраженной иммуностимулирующей активностью in vivo и in vitro, его молекулярная мишень (рецептор) в иммунной системе – NOD-2 рецептор Биологические/фармакологические эффекты и механизмы действия ГМДП In vivo Antitumor immunity Antiinfective immunity Vaccine adjuvant In vitro Основной клеточной мишенью ГМДП в иммунной системе являются фагоциты: Активация фагоцитоза Усиление киллинга микробов Образование активных форм кислорода Индукция лизосомальных ферментов Активация экспрессии HLA-Dr Стимуляция продукции цитокинов: IL-1β, TNF-α, GM-CSF, IFN-γ

Базы доклинических исследований Ликопида® (Гликопина) Huntingdon Research Centre Ltd., UK Toxicol Laboratories Ltd., UK ГНЦ Институт иммунологии ФМБА РФ НИИ Фармакологии РАМН Институт органического синтеза АН Латвии

Базы клинических исследований Ликопида® The Royal Masonic Hospital, London (Charterhouse Clinical Research Unit Limited) ГНЦ Институт иммунологии ФМБА РФ ГНЦ Научный Центр дерматовенерологии и косметологии МЗ РФ РНИМУ им. Н.И. Пирогова Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МГМСУ им. Н. А. Семашко МНИИ Глазных болезней им. Гельмгольца Военно-медицинская Академия им. С.М, Кирова

8 июня 1995 года – международная дата рождения Ликопида® таблетки 1 мг и 10 мг г.г. – в составе Peptech Ltd., UK 1996, 2 августа – ЗАО «ПЕПТЕК», Россия Доклинические и 35 клинических исследований по стандартам GLP и GCP в Великобритании Huntingdon Research Centre Ltd., UK, Toxicol Laboratories Ltd., UK, The Royal Masonic Hospital, London (Charterhouse Clinical Research Unit Limited). Австралии UNSW Department of Surgery and Department of Oncology, Cancer Care Centre, The St. George Hospital, Sydney России Институт иммунологии ФМБА РФ, РНИМУ им. Пирогова и др.

ГМДП (Ликопид) – лиганд NOD2 рецептора Ядро ГМДП ОТВЕТ КЛЕТКИ NOD г.г. - Поиск молекулярной мишени ГМДП (Ликопида) г.г. - Точно классифицирован и описан путь молекулярного взаимодействия через рецептор врожденного имунитета - NOD2 рецептор Girardin S.E., 2003; Meshcheryakova E.A., 2007 ГМДП (Ликопид) – истинный активатор врожденной иммунной системы через NOD-2 рецептор

Поиск молекулярной мишени ГМДП в иммунной системе Sumaroka M.V., Litvinov I.S., Khaidukov S.V., Golovina T.N., Kamraz M.V., Komal'eva R.L., Andronova T.M., Makarov E.A., Nesmeyanov V.A., Ivanov V.T. Muramyl peptide-binding sites are located inside target cells FEBS Lett Dec 16;295(1-3):48-50 НЕСМЕЯНОВ Владимир Андреевич

ГМДП – специфический лиганд NOD2 рецепторов, активирующий NF-kB

Ликопид (ГМДП) – NOD2: истинный активатор врожденного иммунитета

ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЦИТОКИНЫ Зрелые Т- и В-клетки Наивные Т- и В-клетки Фагоциты Эффект цитокинов реализуется в трех направлениях: Фагоциты Зрелые Т- и В-клетки – усиление функций (увеличение продукции Ig, активация киллеров) Наивные Т- и В-клетки – активация и подготовка к иммунному ответу

Nobel Prize 2011 and Shaw Prize 2011 (medicine) Bruce A. Beutler – экспериментальное подтверждение PRR* мыши Jules A. Hoffmann – экспериментальное подтверждение PRR дрозофил Ruslan Medzhitov – экспериментальное подтверждение PRR человека * PRR (от англ. pattern-recognition receptors) – рецепторы врожденного иммунитета, к которым относится в т.ч. NOD-2

За исследования в области врожденного иммунитета Врожденная иммунная система – первая линия защиты от патогенов Общность принципов работы врожденной иммунной системы у многоклеточных организмов: от насекомых до человека Лишь у высших позвоночных (2%) появляется «интеллектуальный» иммунитет приобретенный или адаптивный Открыты и описаны однотипные рецепторы врожденного иммунитета (у дрозофилы, мыши и у человека) Рецепторы получили название Toll-like рецепторы – выявлены у всех: от насекомых до человека. Впоследствии были открыты NOD-like рецепторы Рецепторы специфичны к универсальным структурным элементам, свойственным целому классу патогенов (элементы клеточной стенки, нуклеиновые кислоты и т.д.)Рецепторы специфичны к универсальным структурным элементам, свойственным целому классу патогенов (элементы клеточной стенки, нуклеиновые кислоты и т.д.) Впоследствии «определенные» структуры назвали PAMP (pathogen-associated molecular patterns) – консервативные структуры патогенов, которые не синтезируется в организме человека, животных и насекомых, и которые распознаются рецепторами врожденного иммунитета (Toll-like и NOD-like) Nobel Prize 2011 and Shaw Prize 2011 (medicine)

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ МИКРОБНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ (ИМП) (классификация проф. И.Г.Козлова) 0 поколение – Живые бактерии # БЦЖ (рак мочевого пузыря) I поколение – Лизаты микроорганизмов # Полипатогенные (бронхомунал, имудон, ИРС-19, паспат) # Монопатогенные (рузам, постеризан) II поколение – Частично очищенные компоненты # Липополисахариды (продигиозан, пирогенал, лентинан) # Пептидогликаны (рибомунил, иммуномакс) # Рибосомы (рибомунил) # Нуклеиновые кислоты (нуклеинат натрия, ридостин) III поколение – Минимальные биологически активные фрагменты ликопид # Глюкозаминмурамилдипептид - ГМДП ( ликопид )

Ликопид® (ГМДП) – активатор врожденного иммунитета N-ацетилглюгозамин- N-ацетимурамил-L-аланин- D-изоглютамин ГМДП (Ликопид) Молекулярная масса 695 Да (м.м. ПГ ~500 кДа). Безопасен при парентеральном и энтеральном приеме (отсутствие побочных эффектов, характерных для ПГ). Абсолютно специфический лиганд NOD2 рецепторов (истинный МБАФ). Биологически активен - индуцирует образование NF- B (истинный агонист). Активатор врожденной иммунной системы (повышает эффекторный потенциал фагоцитов, стиму- лирует продукцию провоспалительных цитокинов) Модулятор Тh1/ Th2 дисбаланса (эффективен при бронхиальной астме и псориазе).

Защита, созданная природой