ХСН и Анемия Проф. Н.А. Козиолова Главный кардиолог МЗ Пермского края Главный кардиолог МЗ Пермского края

Распределение уровня Hb в общей популяции и диагностические критерии анемии ВОЗ

ВСТРЕЧАЕМОСТЬ И ПРИЧИНЫ АНЕМИИ ПРИ ХСН ИЗ ВНОВЬ ДИАНОСТИРОВАННЫХ СЛУЧАЕВ ХСН У 17% (2051) БОЛЬНЫХ ВЫЯВЛЕНА АНЕМИЯ Wexler D. Eur. Heart J. 2003

Возраст и анемия P < M. Komajda 64,8 66,3 64, ,9 58, Возраст (лет) 16.5 Hb (g/dl)

>95 Возраст, лет Cohen Solal A, Eur Heart J 2000 Возрастные особенности пациентов страдающих ХСН Средний возраст больного ХСН – 75 лет В возрасте старше 70 лет ОР смертности увеличивается на 73% ( )

Распределение больных ХСН (в %) по возрастным группам в зависимости от наличия анемии Т.М.Ускач, Кочетов А.Г., Терещенко С.Н. 2010

Распространенность анемии при ХСН Частота анемии у пациентов с ХСН, % 1. McClellan WM, et al. J Am Soc Nephrol. 2002;13: Androne AS, et al. Circulation. 2003;107: Silverberg DS, et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: Kosiborod M, et al. Am J Med. 2003;114: Horwich TB, et al. J Am Coll Cardiol. 2002;39: Herzog CA, et al. J Card Fail. 2002;8(suppl):S63. Abstract Al-Ahmad A, et al. J Am Coll Cardiol. 2001;38: Cleland JG, et al. Eur Heart J. 2003;24: Mozaffarian D, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41: Anker SD, et al. Circulation. 2002;106(suppl):472. Abstract Ezekowitz JA, et al. Circulation. 2003;107: Tanner H, et al. Int J Cardiol. 2002;86: Cromie N, et al. Heart. 2002;87: Szachniewicz J, et al. Int J Cardiol Aug;90(2-3):

Распространенность анемии в клинических исследованиях по ХСН ИсследованияПолHbРаспростран (g/dL)(%) COPERNICUSM + Ж

ЭПОХА-ХСН: распространенность анемии у больных ХСН в России I-IV функциональный класс NYHA nЖенщины 10,8% nМужчины 6,4% Арутюнов Г. П. и соавт. Терапевтический архив С

Количество пациентов Hb, g/dL Женщины (n = 944) Мужчины (n = 2,100) < 11.5: 87 (9.2%) < 12.0: 157 (16.6%) 25,8% < 11.5: 84 (4.0%) < 12.0: 152 (7.2%) 11.2% ELITE II: УРОВЕНЬ ГЕМОГЛОБИНА И ПОЛ (n = 3044) Anker SD et al. Presented at AHA 2002

Рапространенность анемии в зависимости от тяжести ХСН (Hgb

Анемия предиктор летальности у больных ХСН 13,2% 25,8% 18,5% 29,6% АнемияНет анемии Летальность IN-CHFVal-eFT

Смертность больных ХСН в зависимости от уровня Hb Время наблюдения, лет Смертность (%) < – 12.5 > > 14 – 15.5 > > 17 M. Komajda, COMET,2005

Причины смерти больных ХСН с анемией Пациенты с анемиейПациенты без анемии Т.М.Ускач, Кочетов А.Г., Терещенко С.Н. 2010

Silverberg DS et al. J Am Coll Cardiol 2000 Хр иммунодефицит TNF - Эритропоэтин - активности TNF - Эритропоэтин - активности эритропоэтина в КМ эритропоэтина в КМ Лекарства ИАПФ: синтез эритропоэтина ИАПФ: синтез эритропоэтина активности активности эритропоэтина в КМ эритропоэтина в КМ Почечная недостаточность выработка эритропоэтина выработка эритропоэтина потеря с мочой потеря с мочой Гемодилюция Объем плазмы Объем плазмы Костный мозг - дисфункция Дефицит железа Fe ++ Fe ++ нарушение всасывания нарушение всасывания хр. кровотечение (Аспирин) хр. кровотечение (Аспирин) МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АНЕМИИ ПРИ ХСН

АНЕМИЯ Тканевая гипоксия Периферическая вазодилятация вазодилятация АД АД АктивацияСАС Почечный кровоток Почечный кровоток РААС Альдостерон Задержка Na + и воды Объем Объем …отек Полость ЛЖ Полость ЛЖ Ремоделирование … … гибель клеток ХСН ПАТОФИЗИОЛОГИЯ АНЕМИИ ПРИ ХСН Wexler D. Eur. Heart J. 2003

Уменьшение кровотока КАРДИО-РЕНАЛЬНЫЙ СИНДРОМ ПРИ ХСН Сердечный выбросНейрогор-мональнаяактивность Почечная перфузия Сердечный выброс William Abraham Почечная дисфункция Задержка Na + и воды

Механизмы поражения почек при ХСН ХСН Сопротивление почечных артерий Почечный кровоток Клубочковая фильтрация Проксимальная реабсорбция Na + Дистальная реабсорбция Na + Реабсорбция воды САС Ангиотензин II Эндотелиин Альдестерон Вазопресин Простагландины НПН и МНП ( )

Уровень креатинина и тяжесть ХСН 75,9 83,9 115,5 141, Уровень креатинина (мкмоль/л) IIIIIIIV ФК ХС r=0,55 p

Распространенность больных с почечной дисфункцией в исследование CIBIS II Eur J Heart Failure 2001; 3:469-79

Распространенность больных с почечной дисфункцией в исследование COMET The COMET Study, AHA Meeting, New Orleans, November 7-10, %38.3% Креатинин Клиренс креатинина Норма: 127/ 107 mol/l Высокий: 160 mol/l Очень высокий: >160/>140 mol/l Норма > 60 – >90 mL/min Низкий: >40–60 mL/min Очень низкий: 40 mL/min

Дисфункция почек и ХСН 1708 пациентов с ХСН III-IV ф.к. Girbes et al Клубочковая фильтрация >60ml/min Клубочковая фильтрация

Влияние клубочковой фильтрации на смертность у больных ХСН Длительность наблюдения (годы) Смертность Норма >90 mL/min Пограничкая >60–90 mL/min Низкая >40–60 mL/min Очень низкая 40 mL/min RR 95% CI P Value Пограничная vs норма GFR

Hgb 15.4 Пациентыn = 513n = 1,367n = 632n = %45%21%17% Возраст (лет)73.7 ****71.7 **** **** NYHA класс2.6 ** * Женщины (%)50 ****37 ****1912 ** ИМТ (kg/m 2 )25.2 ****26.0 ** ФВ ЛЖ (%) Креатинин (µmol/L)108 **** Гематокрит (%)36 **** 41 **** 4548 **** *P < 0.05; **P < 0.01; ***P < 0.001; ****P < vs Hgb 14.5 – 15.4 Клиническая характеристика пациентов с ХСН в зависимости от уровня гемоглобина Anker SD et al. Presented at AHA 2002

* Анемия определялась как по крайне мере 2 значения Hct

Анемия при ХБП: прогностическое значение nАнемия при ХБП ассоциируется с более высокой частотой: - госпитализаций; - сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений; - нарушениями когнитивных функций; - смертности. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек. Анемия. 2006;3: K/DOQI Clinical Practice Guidelines. Available at National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2006;47(suppl 3):S1-S146. < 11,5 г/дл у взрослых женщин (

ФВ ЛЖ (%) Hb (g/dL)* Креатинин(mg/dL) IIIIIIIV NYHA *P < 0.05 Silverberg DS et al. J Am Coll Cardiol 2000 Анемия, функция почек и ХСН 142 пациента * * ** * * *

1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2006;47(suppl 3):S1-S Epogen (epoetin alfa) prescribing information, Amgen, Inc, Thousand Oaks, Calif. 3. Procrit (epoetin alfa) prescribing information, Ortho Biotech Products, L.P., Raritan, New Jersey. 4. Aranesp (darbopoetin alfa) prescribing information, Amgen, Inc., Thousand Oaks, Calif. 5. Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению анемии при хронической болезни почек. Анемия. 2006;3: Целевые уровни гемоглобина у больных ХБП: эволюция рекомендаций РекомендацииЦелевые уровни гемоглобина KDOQI 2001 г. Рекомендации по лечению анемии г/дл KDOQI 2006 г. Рекомендации по лечению анемии 1 11 г/дл, с осторожностью при достижении Hb > 13 г/дл KDOQI 2007 г. Рекомендации по лечению анемии (обновление) г/дл (ассоциируются с меньшей смертностью и частотой госпитализаций) Не превышать 13 г/дл FDA 2007 г. 2,3, г/дл Российские рекомендации по диагностике и лечению анемии при ХБП, 2006 г г/дл для всех пациентов с ХБП Верхняя граница устанавливается индивидуально, но не выше 13,5 г/дл Верхняя граница не выше 12 г/дл : - старше 70 лет; - высокий СС риск; - СД; - гематологические и онкологические заболевания; - осложненный сосудистый доступ, сосудистые протезы.

Синдром кардио-ренальной анемии ХСН АНЕМИЯХПН Wexler D. Eur. Heart J. 2003

Лечение анемии при ХСН n nПереливание крови – –Demetri GD et al. Br J Cancer 2001 n nВведение эритропоэтина – –Goldberg N et al. Am Heart J 1992 – –Bersin R et al. Br J Haematol 1994 – –Mancini et al. Circulation 2003 n nЭритропоэтин в комбинации с в\в введением железа – –Silverberg D et al. J Am Coll Cardiol 2000 – –Silverberg D et al. J Am Coll Cardiol 2001 n nВ\в введение железа – –Aidan P. B. et al. J Am Coll Cardiol 2006

Silverberg DS et al. J Am Coll Cardiol 2000 Эритропоэтин в лечение ХСН ИсходноЛечение Hb (g/dL)10.2 ± ± 1.2 * Ферритин (µg/dL)177 ± ± 207 * Железо (µg/dL)60 ± 1975 ± 21 * ФВ (%)28 ± 535 ± 8 * К-во госпитализаций2.72 ± ± 0.65 * NYHA класс3.7 ± ± 0.7 * * P < 0.05 Длительность лечения 7.2 ± 5.5 месяцев N = 26

* P < * * * * До ЭПО Hbn (g/dL) NYHA (0 - 4) ФВ (%) Госпитализация (дней) Открытое лечение Silverberg DS et al. J Am Coll Cardiol 2001 После ЭПО Эритропоэтин в лечение ХСН

До ЭПО После ЭПО P < Изменение уровня Hb на фоне терапии эритропоэтином Mancini DM et al. Circulation 2003 Качество жизни (QoL – MLHFQ, P < 0.04) 6 минутный тест ходьбы (р < 0.05) 11 ± ± ± 11 дней MLFHQ - Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire

Функциональный дефицит железа nВпервые описан Eschbach с соавт. в 1987 г. nДефицит железа у больных ХСН и анемией при проведении терапии эритропоэтином nФункциональный дефицит железа на фоне терапии эритропоэтином - в виду низкой скорости высвобождения железа для обеспечения возросших потребностей эритропоэза в костном мозге, несмотря на адекватные общие запасы железа в организме nПрофилактика функционального дефицита железа п – парентеральное введение железа Eschbach JW et al. N Engl J Med 1987;316:73–8.

Дефицит железа – часто недооцениваемая причина анемии при ХСН Пациенты с анемией и тяжелой ХСН –N=37 –NYHA: IV –ФВ: 22% –Ферритин: 113 нг/мл 73% - дефицит железа подтвержден исследованием пунктата костного мозга ЖДА АХБ Гемодилюция Лекарственно- индуцированная %пациентов 73% 18.9% 5.4% 2.7% Nanas JN et al. J Am Coll Cardiol 2006; 48:2485–2489

Изменение метаболизма железа при сердечной недостаточности ПоказателиНормаФункциональный дефицит железа Истинный дефицит железа Железо6–27 mmol/LСнижение Трансферрин25–45 mmol/LНорма или сниженУвеличение Сатурация транферрина 20–45%Снижение Ферритин100–300 mg/LНормаСнижение Jose´ Gonza´lez-Costello and Josep Comı´n-Colet. European Journal of Heart Failure (2010) 12, 1159–1162

Применение в/в железа 10, , ,5 13 Hb исходноHb через 3 мес 11,2 12,6 0, ИсходноЧерез 3 мес Динамика уровня Hb 6 минутный тест 0,01

Дизайн исследования FAIR-HF Терапия Феринжектом Published online November 17, 2009

Критерии включения и схема лечения Критерии включения: NYHA II / III ф.к., ФВ 40% (NYHA II) или 45% (NYHA III) Hb: 9.5–13.5g/dL Дефицит железа: ферритин

Первичная точка: Изменение функционального класса по NYHA через 24 недели терапии Феринжектом

Вторичная точка: 6 минутный тест ходьбы на 4, 12 и 24 недели на фоне терапии Феринжектом

Влияние внутривенного Ferinject на функцию почек на фоне терапии Феринжектом Терапевтический эффект GFR (mL/min/1.73m 2 ): 2.8 ± ± ± 1.7 P=0.054 P=0.049P=0.017

Ингибиторы АПФ при ХСН

ИАПФ – 2009 ИАПФ показаны всем больным с ХСН. При любой этиологии и стадии процесса ИАПФ улучшают клиническую симптоматику, КЖ, замедляют прогрессирование болезни, снижают заболеваемость и улучшают прогноз больных с ХСН ИАПФ эффективны от самых начальных (включая бессимптомную ДЛЖ и ХСН с сохраненной систолической функцией сердца) до самых поздних стадий декомпенсации Чем раньше начинается лечение, тем большие шансы на успех и продление жизни пациентов Не назначение ИАПФ не может считаться оправданным и ведет к сознательному повышению риска смерти б-х

nснижение внутриклубочковой гипертензии nувеличение скорости клубочковой фильтрации nувеличение Na + -уреза и уменьшение K + -уреза nуменьшение протеинурии nрост диуреза Нефропротекторных свойствах ингибиторов АПФ

Прием ИАПФ повышает риск развития анемии Ishani A. et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor as a Risk Factor for the Development of Anemia, and the Impact of Incident Anemia on Mortality in Patients With Left Ventricular Dysfunction. J Am Coll Cardiol. Feb.1, 2005;45:391–9 Исследование SOLVD % выявления новых случаев анемии 1,48 (1,20-1,82) p

Ухудшение функции почек при ХСН и ИАПФ nпри ухудшении функции почек перевести больных на наиболее безопасные иАПФ (фозиноприл) nесли это не помогает, уменьшить дозы применяемых иАПФ вдвое nпри отсутствии улучшения отменить иАПФ и попробовать терапию АРА (начать с кандесартана)

Дозирование ИАПФ при нарушении функции почек ПрепаратСуточная доза при АГ Суточная доза при АГ и нарушении функции почек Квинаприл нач мг под мг дозу уменьшить: при КК мл/мин макс. рекомендуемая нач. доза - 5мг; мл/мин – 2мг; < 10 мл/мин – недостаточно данных, чтобы дать четкие рекомендации Лизиноприл нач. 10мг под. 20мг дозу уменьшить: при КК мл/мин нач. доза мг; мл/мин – 2,5–5мг;

Бета-блокаторы при ХСН

ВЛИЯНИЕ АТЕНОЛОЛА НА ПОЧЕЧНЫЙ КРОВОТОК У БОЛЬНЫХ ИБС 900 Почечный кровоток (мл/мин) Исходно Через 6 месяцев плацебо атенолол Abham t al

Снижение смертности на фоне терапии бета- блокаторами в зависимости от уровня Hb /441 Уровень Hb Карведилол, n Метопролол, n Риск смерти M. Komajda, COMET Steering Committe, 2005

ПУТИ ЭЛИМИНАЦИИ БЕТА- БЛОКАТОРОВ ПЕЧЕНЬЮ ПОЧКАМИ % 100% Пропранолол Карведилол Метопролол Бетаксолол ТимололПиндолол Бисопролол АцебутололАтенолол Надолол Сатолол Opie L. 2001

КОНЦЕНТРАЦИЯ БИСОПРОЛОЛВ В ПЛАЗМЕ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ФУНКЦИИ ПОЧЕК Здоровые, t 1/2 -10 часов Нарушение функции почек (КК мл/мин), t 1/2 -16 часов Концентрация в плазме (нг/мл) ч Нарушение функции почек (КК 20-5 мл/мин), t 1/2 -19,7 часов

Взаимосвязь общей смертности с почечной функции Исследование CIBIS-II Castagno D et al. Eur J Heart Fail 2010;12: плацебо конкор

ЗАКЛЮЧЕНИЕ n nРаспространенность анемии при ХСН % от всех больных n nКоличество случаев анемии прямо пропорционально тяжести ХСН n nОсновная причина развития анемии при ХСН нарушение функции почек n nЛечение анемии у больных ХСН – –может положительно влиять на сократительную функцию сердца – –может положительно влиять на течение и прогноз ХСН n nНеобходимо проведение многоцентровых плацебо контролируемых исследований