VIII съезд инфекционистов Украины «Инфекционные болезни: достижения и проблемы в диагностике и терапии», 5-7 октября, г. Винница 2010 г.

Опыт применения орального цефалоспорина в лечении инвазивной диареи у детей Кафедра педиатрии 1 ДонНМУ Зав.кафедрой д.м.н., проф. Прохоров Е.В. Доцент кафедры, к.м.н. Челпан Л.Л.

По данным ВОЗ в мире ежегодно регистрируется от 68,4 млн. до млн. диарейных заболеваний. Они есть третьей, наиболее частой причиной смерти среди детей младше 5 лет после перинатальных заболеваний и болезней респираторного тракта. От диарейных заболеваний ежегодно умирает от 1 до 4 млн. детей на земном шаре (каждые 6 секунд – 1 ребёнок).

Причина смерти Количество умерших детей Рейтинговое место Менингит + менингококцемия 109I ОРИ44III Вирусный энцефалит15V ОКИ47II Туберкулёз7VI ВИЧ-инфекция22IV Структура смертности детей в Украине от инфекционных заболеваний в 2008 г. (данные статистики МЗ Украины) (Крамарев С.А., 2008)

ДИАРЕЯ Это частые (3 и более раз) жидкие испражнения (принимают форму посуды в которую они попадают) в течение 24 часов, обусловленные как инфекционными, так и неинфекционными причинами (ВОЗ, 1988)

Классификация Согласно современной классификации, рекомендованной ВОЗ, все инфекционные диареи делятся на - секреторные (водянистые, невоспалительные) и - инвазивные (кровянистые, воспалительные).

Этиология секреторных диарей: Вирусы: ротавирусы, аденовирусы, астровирусы, вирус Норфолк, коронавирусы, реовирусы, калицивирусы, вирус Бреда. Бактерии: холерный вибрион, энтеропатогенные, энтеротоксигенные и энтероагрегативные эшерихии. Простейшие: криптоспоридии, микроспоридии, балантидии.

Этиология инвазивных диарей: Бактерии: шигеллы, сальмонеллы, энтероинвазивные и энтерогеморрагические эшерихии, кишечная иерсиния, кампилобактер, клостридии, стафилококки и др. энтеробактериями. Простейшие: лямблия Гардиа, амеба гистолитика.

Шоковый орган – толстый кишечник (колит) с воспалительным характером повреждения слизистой Клиника: схваткообразные боли в животе, тенезмы, спазмированная сигмовидная кишка, симптомы интоксикации превалируют над симптомами обезвоживания. Синдром колита: малокаловый, жидкий стул с примесью слизи, крови, изредка - гноя.

Общие принципы лечения инвазивных диарей 1. Антибактериальная терапия 2. Диетотерапия 3. Регидратационная терапия 4. Дезинтоксикационная терапия 5. Вспомогательная терапия

Диетотерапия. В остром периоде уменьшение суточного объема 1/3 – 1/4 Восстановление качественного и количественного состава пищи осуществляется в максимально короткие сроки Вскармливание грудным молоком должно сохраняться На искусственном вскармливании – продолжают высоко адаптированные молочные смеси, возможно назначение низколактозных смесей, кисло-молочных продуктов, картофельного, морковного пюре на воде, печеные яблоки, бананы, яблочное пюре У старших - щадящая диета, исключается молоко, продукты богатые углеводами, жирная, жареная, копченая, грубая пища

Регидратационная терапия назначается оральным методом (глюкозо-солевые растворы), т.к. выраженная дегидратация при инвазивных ОКИ наблюдается относительно редко Дезинтоксикационная терапия проводится при наличии симптомов инфекционного токсикоза (легкие и средне- тяжелые формы коррегируются оральной регидратацией). В тяжелых случаях: в/в введение изотонических растворов глюкозы, натрия хлорида) Вспомогательная терапия: а) энтеросорбция (силикатные сорбенты с первого дня), 5-7 б) пробиотикотерапия - в период реконвалесценции до 3-4 недель в) ферментотерапия – препараты ферментов поджелудочной железы назначаются в период реконвалесценции детям с признаками дисферментемии, в течение 2-3 недель

Антибактериальная терапия Показана в большинстве случаев! а) тяжелые формы заболевания (независимо от этиологии и возраста) б) среднетяжелые и легкие формы у детей первых лет жизни, анемия, вторичные бактериальные осложнения, внекишечные очаги инфекции, у старших детей – с ИДС, при шигеллезе, амебиазе, при ВИЧ-нфицировании в) гемоколит (независимо от возраста, тяжести течения ОКИ)

Антибактериальная терапия не показана: а) стертые формы заболевания б) бактерионосительство (постинфекционное, транзиторное) в) дисфункции ЖКТ, связанные с последствиями ОКИ (дисбиоз кишечника, лактазная недостаточность, целиакоподобный синдром, вторичные ферментопатии и т.п.)

1 го ряда – назначают эмпирическим путем при легких формах болезни а) нитрофуранового ряда (нифуроксазид) б) триметоприм/сульфаметоксазол 2 го ряда: применяют преимущественно в стационарах при неэффективности препаратов 1 го ряда, при среднетяжелых формах и в случаях поздней госпитализации а) налидиксовая кислота б)аминогликозиды ІІ поколения (амикацин, нетилмицин)

3 го ряда: используют в стационаре при отсутствии эффекта от АБ-терапии 1 го и 2 го ряда, при тяжелых формах, возникновении вторичных бактериальных осложнений, внекишечных очагов инфекции, предположении о госпитальной инфекции, у детей с ИДС,из Домов ребенка, от родителей наркоманов, алкоголиков а) ЦФ-ІІІ поколения (цефтриаксон, цефотаксим и др.) б) «защищенные» β-лактамные аминопеницил- лины (при наличии чувствительности) + АГ в) карбопенемы (имипенем, меронем) г) фторхинолоны

Цефалоспорины в современной практике педиатра ЦС – большой класс противомикробных средств относящийся к группе β–лактамных антибиотиков 4 поколения (3 – для в/в и перорального применения) Высокая эффективность, низкая степень токсичности

Цефалоспорины в современной практике педиатра Бактерицидное действие связано с нарушением образования клеточной стенки бактерий путем воздействия на ее пенициллиносвязывающие белки От І до ІV поколения характерно расширение спектра и повышение уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при снижении активности к грамположительным микроорганизмам

В зависимости от спектра антимикробого действия и устойчивости по отношению к β-лактамазам, цефалоспорины разделены на 4 поколения. І – поколениеІI – поколениеІII – поколениеІV – поколение Цефалексин Цефадроксил Цефазолин Цефалотин Цефапирин Цефрадин Цефамандол Цефалкор Цефметазол Цефоницид Цефоранид Цефотетан Цефокситин Цефуроксим Цефоперазон Цефтазидим Цефтриаксон Цефотаксим Цефиксим Цефпиром Цефепим

Факторы, определяющие целесообразность назначения современных антибиотиков для перорального применения: для пациента Преимущества перорального пути введения для стационара Исключает психотравматическое влияние на ребенка Ведет к снижению числа иньекций Устраняется риск постиньекционных осложнений Комфортность терапии Дает возможность использование ступенчатой терапии Сокращает длительность госпитализации Очевидные экономические преимущества Уменьшается риск возникновения нозокомиальных инфекций

Специфика антибактериальной активности: ІII Высокая активность в отношении грамотрицательной микрофлоры, включая синегнойную палочку, а также анаэробов. Устойчивость к действию β-лактамаз грам (-) бактерий. В отношении грам (+) микрофлоры уступают цефалос- поринам І и ІІ поколений Цефоперазон Цефтазидим Цефтриаксон Цефотаксим Цефиксим ІVІV Сохраняют основные свойства цефалоспоринов ІІІ поколения, но при этом обладают более широким спектром антибактериальной активности, а также высокой активностью в отношении анаэробов Цефпиром Цефепим

*ANDA (Abbreviated New Drug Application ) - сокращенные новые лекарственные заявки. Данная аббревиатура означает биоэквивалентность оригинальному препарату.

Характеристика препаратов - цефалоспоринов III поколения для перорального применения 1. ШИРОКИЙ СПЕКТР ДЕЙСТВИЯ ИКЗИМА Возбудитель Икзим ЦефтибутенЦефподоксимЦефпрозил Str. pуogenes0,01 – 0, ,060,06 – 0,25 Str. pneumoniae0,01 – 0,25R0,068 Высокая активность среди цефалоспоринов III поколения в отношении микрофлоры семейства Enterobacteriaceae Escherichia coli0,250,01-160,251 – 41 – 4 Salmonella spp.0,1 – 10, Shigella spp.0,1 – 10, – 64 Pr. Mirabilis0,1 – 10,030,061 – 41 – 4 H. influenzae0,06 – 0,250, 1 – 10,06 – 0,120,004 – 0,006 Klebsiella spp.0,01 – 10,121 – 121 – 32

2. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИКЗИМА: Бактерицидный за счет ингибирования синтеза пептидогликана микробной оболочки. Литический эффект превосходит большинство цефалоспоринов за счет высокого сродства к пенициллинсвязывающим белкам (PBP) 2a и 1b. Связываясь с белком PBP - 2a (разрушающий антибактериальный препарат), Икзим деактивирует его и, таким образом, обеспечивает чувствительность микроорганизма Устойчив к действию -лактамаз, пенициллиназ.

ВСАСЫВАНИЕ: 40 – 50% ФАРМАКОКИНЕТИКА ПРИЕМ ПИЩИ НЕ ВЛИЯТ НА ВСАСЫВАНИЕ ПРИ СОПУТСТВУЮЩЕЙ ПАТОЛОГИИ СО СТОРОНЫ ЖКТ ПРИНИМАТЬ ИКЗИМ ПОСЛЕ ЕДЫ СВЯЗЫВАНИЕ С БЕЛКАМИ: 65 – 70% Время полувыведения: 3 – 4 часа Время достижения макс. концентрации в плазме: 4 – 6 ч Макс. концентрация в плазме: после приема 200 мг – 2 – 3 мкг/мл; после приема 400 мг – 3,7 – 4,6 мкг/мл Макс. концентрация в моче: после приема 200 мг – 107 мкг/мл; после приема 400 мг – 164 мкг/мл Выведение: 50% выводится почками за 24 часа.

1. Высокая биоусвояемость Быстрое всасывание и высокая стабильность связаны с наличием винильной группы в структуре антибиотика ПРЕИМУЩЕСТВА 2. Оптимальный режим дозирования («комфортность») за счет пролонгированной фармакокинетики ИКЗИМ применяется 1 раз в сутки. Прием пищи не влияет на всасывание. 3. Хорошие органолептические свойства

4. В отличие от препаратов пенициллинового ряда и макролидов не имеет горького вкуса 5. Хорошая переносимость 6. Редкое формирование резистентности ПРЕИМУЩЕСТВА

Step-down therapy Используется для сокращения длительности парентерального введения антибактериального препарата, что способствует: сокращению сроков пребывания в стационаре снижению риска нозокоминальных осложнений уменьшению стоимости лечения Ступенчатая терапия

Икзим рекомендуется для проведения перорального этапа при ступенчатой терапии инфекций у детей после достижения стойкого эффекта от применения парентеральных цефалоспоринов (Цефаксон, Цефантрал, Цефтадим, Цефепим). Отсутствие эффекта 97% 88% 3%6% 0% 6% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ИзлечениеУлучшение Цефтриаксон (2 дня)+ Цефиксим (8 дн.) N=29 Цефтриаксон (2 дня)+ Ам.\клавуланат (8 дн.) N=33 Исследования эффективности ступенчатой терапии при лечении ОКИ у детей (n=62)

острые кишечные инфекции инфекция мочевыводящих путей, пиело-нефрит внебольничная пневмония у детей первого года жизни острый бронхит, обострение рецидивирую- щего и хронического бронхита ( с явлениями гнойного эндобронхита), инфекция желчевыводящих путей инфекция кожи, мягких тканей средний отит фарингит, тонзиллит, синусит ДОКАЗАННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ:

Икзим назначается внутрь дозы применения: Детям: Старше 6 мес. 8 мг/кг 1 раз в сутки, или 4 мг/кг 2 раза. Старше 12 лет – 400 мг 1 раз в сутки или 200 мг 2 раза. Вес, кг6,2512,518,7525,031,2537,5 Дозировка, mg ml 2,55,07,51012,515,0 ч.л. 1\211 1\2 22 1\2 3 ВЗРОСЛЫМ: 400 мг 1 раз в сутки per os.

Цель исследования: определение чувствительности микробных возбудителей к препарату «Икзим» изучение его клинической эффективности и профиля безопасности у детей с острой инвазивной диареей.

Материалы и методы исследования В условиях инфекционно-боксированного отделения ОДКБ под наблюдением находилось 164 детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет с ОИД. Для определения чувствительности микроорганизмов, вызвавших бактериальную диарею, в качестве диагностических тестов использовали диски с «Икзимом» (цефиксим) с содержанием 5 мкг в одном диске (ТОВ «Аспект», регистрационное свидетельство UA/0490/01/01 от ).

Дизайн исследования Клинико-иммунологическое изучение эффективности препарата «Икзим» проводилось у 27 детей. Контрольную группу составили 22 здоровых сверстников. Критерии исключения: дети с какой- либо сопутствующей инфекционной патологией, а также с установленной ранее повышенной чувствительностью к препарату. Методы исследования: общеклинические, иммунологические (СDЗ, СD4, СD8, СD22, СD4/СD8, ИЛ-8, ФНО-α, неспецифические иммуноглобулины А, М, G). Иммунологическое обследование выполняли при поступлении ребенка в клинику и на 7 – 9 сутки на фоне проводимой терапии.

Критерии эффективности препарата «Икзим»: степень выраженности и длительность интоксикационного синдрома, включая температурную реакцию, особенности диспепсического синдрома, частота и характер стула, динамика показателей иммунологического статуса.

Этиологическая структура острой инвазивной диареи по результатам исследования 17,1 % 82,9 %

Чувствительность микроорганизмов к препарату «Икзим» 80,1% 28,7% грамотрицательная флора, включая условно-патогенные микроорганизмы (протей, клебсиела, энтеробактер)

Чувствительность микроорганизмов к препарату «Икзим»

Динамика основных клинических симптомов на фоне терапии Икзимом

Показатели, единицы измерения Группа контроля Исходные значения Терапия «Икзим» СОЭ (мм/час) 6,1 ± 0,223,8 ± 3,6*9,3 ± 1,22** СРБ (качественная реакция) Серомукоид (ед.) 1,7 ± 0,33,6 ± 0,8*1,9 ± 0,4 Сиаловые кислоты (ммоль/л) 174,0 ± 14,3 326,0 ± 22,4*186,7 ± 19,1 Дифениламиновая проба (ед.) 0,16 ± 0,070,42 ± 0,07*0,18 ± 0,05* Интерлейкин-6 8,27 ± 1,14 52,34 ± 4,48*12,38± 1,73* ФНО-α, пг/мл - 44,3 ± 1,3*6,7 ± 0,8 * Динамика лабораторных показателей детей с ОКИ * - статистически достоверно (Student-test)

Выводы: Среди причин ОИД у детей особенно раннего возраста весомую удельную значимость занимают бактериальные инвазивные диареи, вызванные условно-патогенной флорой (протей, клебсиела, энтеробактер). Из числа бактериальных возбудителей ОИД у детей наиболее высокая чувствительность к препарату «Икзим» (цефиксим) отмечена у S. typhimurium (100%), S. enteritidis (85,7%), E.coli (85,7%), P.mirabilis (72,7%), P.vulgaris (82,6%), а также Klebsiella spp. (82,4%).

Клинические проявления дебюта ОИД сопровождаются снижением количества Т- лимфоцитов, Т-хелперов и высокой активностью провоспалительных цитокинов, что отражает, соответствующую высоте активности и напряженность инфекционного процесса. Назначение препарата «Икзим» у детей с ОИД ведет к быстрой положительной динамике основных клинических симптомов заболевания, нормализации изучаемых иммунологических показателей. Каких- либо побочных действий при использовании препарата у обследованных пациентов не отмечалось. Выводы:

Выполненное исследование предопределяет очевидную целесообразность широкого использования препарата «Икзим» при острых бактериальных диареях инвазивного происхождения. Выводы: