1 Методы выявления и анализа неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств Семинар для врачей клинических фармакологов: «Фармаконадзор: неблагоприятные реакции при фармакотерапии» Санкт-Петербург, 29 мая 2008 СПбГМА им. И.И.Мечникова Лаборатория клинической фармакологии при СПбГУ асс. К.А. Горячкина

2

3 Неблагоприятные побочные реакции проявляются на пациентах! С 1956 по 1962 гг. около детей, матери которых принимали талидомид во время беременности, родились с мальформациями, включая фокомелию

4 Фармаконадзор - «Наука и деятельность, направленные на выявление, оценку, понимание и предупреждение неблагоприятных побочных эффектов и/или любых других возможных проблем, связанных с лекарственными средствами» определение ВОЗ (2002г.)

5 ПРОГРАММА ВОЗ ПО МОНИТОРИНГУ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ – 1968г. 10 стран-участниц в 1968г. более 80 стран-участниц в 2007г. РФ присоединилась в 1998 г.

6 Как функционирует Программа ВОЗ Производители ЛС Национальные Центры Сотрудничающий с ВОЗ центр (Уппсала) Органы управления ВОЗ (Женева) Медицинские учреждения

7 Данные накапливаются в базе данных ВОЗ Vigibase > 3,9 млн сообщений Около сообщений в год Преимущества –С 1968 г. данные поступают со всего мира –Большой объем накопленной информации –Непрерывный поток новых сообщений –Сообщения поступают от всех категорий пациентов Недостатки –НПР не сообщают –В сообщениях много недостающей информации –Повторные сообщения из разных источников

8 Функции центра мониторинга ВОЗ Выявление не известных ранее реакций на ЛС Выявление новых лекарственных взаимодействий Сравнение опыта разных стран –Распространенность заболеваний –Генетика –Социальные причины –Культурные особенности –Системы здравоохранения –Показания для ЛС Выявление потенциальных факторов риска –Другие лекарства –Пол –Возраст –Генетика –Доза –Продолжительность лечения –Путь введения –показания

9 Разработка стандартов Принятые определения и концепции –Нежелательная реакция –Нежелательный эффект –Сигнал –Серьезная реакция Система оценки причинно-следственных связей –Определенная –Вероятная –Возможная –Сомнительная –Условная –Не подлежащая классификации

10 СИГНАЛ (определение ВОЗ) «Информация о возможной причинной связи между неблагоприятным побочным явлением и лекарством, связи, которая ранее не была известна или не была достоверно документирована» … «для формирования сигнала обычно требуется более одного сообщения, это также зависит от значимости явления и качества предоставленной информации»

11 Процесс выявления сигнала Количественный метод –Статистический анализ позволяет выявить комбинации ЛС-НПР, встречающиеся чаще, чем можно ожидать исходя из известных характеристик Качественный метод –Литературный поиск –Клинический обзор (осуществляется специальной группой экспертов)

12 БАЗА ДАННЫХ Список комбинаций ЛС-НПР >3,9 млн случаев Около комбинаций > комбинаций в квартал

13 Таблицы комбинаций ЛС-НПР Составляются на каждый новый квартал Предоставляются в каждый национальный центр Служат для оценки национальных проблем в глобальной перспективе Должны служить вспомогательной информацией в национальном процессе выявления сигналов

14 Внутренняя оценка сигналов (Следует ли посылать выявленную комбинацию на экспертизу?) –Ожидаемая? –Известная? –Количество случаев? –Увеличивает качество помощи? –Фатальная? Список потенциально значимых комбинаций обсуждается с руководством Внешняя оценка

15 Группа экспертов по оценке комбинаций ЛС-НПР Добровольные эксперты со всего мира (специалисты по конкретным проблемам: вакцины, растительные средства, и т.д.) Эксперты с опытом работы по оценке комбинаций ЛС-НПР (врачи, фармацевты)

16 Вывод в результате оценки Экспертный анализ комбинации сигнал Не сигнал Недостаточно информации

17 Качество сообщений влияет на количество, необходимое для формирования сигнала ключевых случая 1 ключевой случай 2 существенных случая 4 правдоподобных случая

18 Информация о сигналах публикуется Анализ предполагаемых сигналов Держатели патента могут заранее изучить сигнал и официально отреагировать Комментарии редактора 4-6 раз в год Документ с ограниченным доступом: только для НЦ и участников экспертной оценки В будущем планируется более открытый доступ для специалистов

19 Примеры сигналов Топирамат (противоэпилептический препарат) – глаукома –Апрель 2001 – СИГНАЛ ВОЗ –Август 2001 – первые сообщения в журналах –2003 – Британский национальный формуляр «острая миопия с вторичной закрытоугольной глаукомой» Абакавир (антиретровирусный препарат) – инфаркт миокарда –Май СИГНАЛ ВОЗ –2008 – статья в журнале «Ланцет»

20 Работа национальных/ региональных центров Экспертный анализ поступающих сообщений о НПР Создание собственной базы данных НПР Локальный анализ данных и выявление сигналов Своевременное оповещение о сигналах регулирующих органов, специалистов здравоохранения Регулярное предоставление информации в центр ВОЗ в Уппсале

21 Метод спонтанных сообщений (МСС) – основной инструмент фармаконадзора Спонтанное сообщение – действие, посредством которого внимательный врач, или другой специалист здравоохранения, или обычный человек, заметивший, что заболевание, симптом или расстройство может быть связано с применением лекарства, сообщает об этом факте в соответствующие органы

22

23 НПР врач пациент Региональный центр мониторинга Выяснение недостающих деталей Анализ причинных связей по степени вероятности Литературный поиск Интерпретация НПР, регистрация в базе данных, уведомление заинтересованных лиц НПР Национальный центр мониторинга Центр Мониторинга ВОЗ (Уппсала) Органы, регулирующие использование ЛС Принятие администрати вных мер: Внесение дополнений в инструкции, ограничение показаний, изъятие из практического применения Лекарственное средство

24 Требования к сообщению Достоверность и доказанность информации –Доказательства НПР и ее типа Лабораторные анализы Данные истории болезни –Доказательства приема ЛС и связи его с НПР Полная история приема ЛС (назначение, отмена) Концентрации в плазме? Другие ЛС? Критическое значение имеют временные связи Риск искажающих факторов

25 Возможные искажающие факторы Ложное подозрение –«плохое» ЛС скорее подозревают, чем новое «безопасное» ЛС Попытка улучшить внешний вид события –Пациент, поступивший с веретенообразной желудочковой аритмией – в качестве наиболее вероятной причины выступает «плохое» ЛС, а не суицидная попытка с применением ТЦА

26 Недостаточная частота сообщений Сообщается только маленькая и неоднородная часть НПР Частота сообщений не однородна во времени, не гомогенна в отношении разных ЛС и реакций

27 Селективность сообщений Число пациент ов Время наблюде ния (пациент -лет) Число смертей Частота смертей Сообще ния о смерти Частота смертей по результатам анализа сообщений Риспе ридон ,9%180,031% Оланза пин ,3%90,043% сертин дол ,3%90,613%

28 Эффект информированности Год-месяц Начало использова ния Уведомительные письма врачам Кол-во СС на 100 пациент-лет

29 Как обрабатываются МСС в региональных центрах мониторинга Оценка причинных связей –В индивидуальных случаях –Ключевые случаи (при необходимости) –Использование соответствующих методов (система баллов Наранжо и т.д.) –Должна применяться рутинно

30 Индивидуальные случаи Тип А\В Последовательность во времени Результат повторного назначения Комплексная оценка с учетом сопутствующих факторов

31 Группы случаев Характеристики реакций –Синдромальное сходство –Доза, время до начала развития Характеристики пациентов –Пол, возраст –Факторы риска

32 Оценка частоты сообщений Пропорциональность частоты сообщений и частоты применения ЛС Пропорциональность частоты сообщений и частоты заболевания (показания к применению ЛС)

33 Тот, кто сообщает как правило не является клиническим фармакологом или человеком знакомым с анализом НПР Но это не означает его неправоту, дальнейший анализ проводят специалисты центров мониторинга

34 Выводы МСС не так прост, как кажется МСС остается основой большинства регулирующих систем МСС – лучший для выявления новых НПР МСС в основном создает гипотезы –Часто необходима проверка гипотез другими методами

35 Метод учета выписанных рецептов В течение определенного периода времени идентифицируются все больные, которые получают рецепт на препарат (чаще новый) Регистрируют все события или клинические проявления, возникающие на фоне применения препарата Информация заносится в компьютер Агентства по Учету Рецептов и национальных центров мониторинга НПР, проводится анализ частоты выявленных явлений

36 Достоинства и недостатки Относительно недорогой метод Определяет частоту возникновения НПР Выявляет новые позитивные и негативные эффекты препарата Систематичность исследования Позволяет выявлять НПР с длительным латентным периодом Ограниченное число пациентов, только амбулаторная практика Отсутствие групп сравнения Не все врачи высылают информацию Не учитывается соблюдение пациентами указаний врача Применим только при налаженной системе учета рецептов в базах данных (Великобритания)

37 Мониторирование НПР в условиях стационара Получение всеобъемлющей информации (медицинская, демографическая, социальная) о пациентах одного или нескольких стационаров Учитываются ВСЕ ЛС и ВСЕ НПР Позволяет выявлять частоту НПР, взаимодействия ЛС Недостатки –Дорогостоящий –Небольшое число пациентов не позволяет выявить абсолютную частоту НПР

38 Фармакоэпидемиология: исследование «случай- контроль» Группа больных с определенной НПР (случай) Группа больных без этой НПР (контроль) из той же популяции (!) Ретроспективный сравнительный анализ частоты применения ЛС в этих двух группах

39 Достоинства и недостатки Позволяет выявить относительный риск (насколько чаще разовьется данная НПР при приеме данного ЛС) Позволяет изучать редкие НПР Позволяет оценивать влияние других факторов Выявляет только конкретные НПР Затруднен корректный подбор больных Трудно оценивать взаимосвязь ЛС и НПР Не позволяет определять частоту возникновения НПР

40 Фармакоэпидемиология: когортные исследования Больные, принимающие ЛС (группа А) больные, не принимающие это ЛС (группа В) Проспективное наблюдение – анализ конечных точек (НПР, смерть, госпитализация и т.д.)

41 Достоинства и недостатки Известны временные связи приема ЛС и развития НПР Можно оценивать множество исходов Подходит для редко применяемых ЛС Дорогой метод Требует много сил и времени Не подходит для редких заболеваний или редких НПР

42 Метод учета всех медицинских записей о больном Учитываются все медицинские записи о больном на протяжении всей его жизни из разных источников: роддом, больницы, куда обращался, вакцинация, выписанные рецепты, регистрация смерти. Составляется медицинское досье

43 Достоинства и недостатки Позволяет выявлять отсроченные эффекты Возможность быстрого анализа (все данные уже доступны) Недорогой метод Неполные и недостоверные данные в базах данных Объем информации в БД со временем модифицируется БД не всегда доступны для исследований

44 Мета-анализ Статистический анализ, который объединяет или интегрирует результаты нескольких независимых клинических исследований Повышает статистическую значимость исследований Уменьшает влияние источников искажений НО исследования часто гетерогенны и не всегда сопоставимы

45 Предсказание НПР На этапе перед регистрацией ЛС На этапе регистрации посредством методов фармаконадзора

46 Предрегистрационный уровень – предсказание безопасности ЛС Исследования по разработке ЛС Доклинические исследования «трансляционная» медицина Клинические исследования Фармаконадзор Предсказательная фармакология Предсказательная токсикология Выявление биомаркеров Набор пациентов Валидизация биомаркеров Оценка рисков при участии регулирующих органов

47 Законодательство европейского агентства по регистрации ЛС Заявитель обязан предоставить детальное описание данных по фармаконадзору и, где это приемлемо, разработанной системы борьбы с рисками

48 Система борьбы с рисками «Комплекс мероприятий по фармаконадзору, разработанный для выявления, описания, предотвращения или минимизации рисков, связанных с ЛС, включая оценку эффективности этих мероприятий» »EMEA

49 Предоставляемые параметры оценки безопасности Не-клинические –Токсичность –Общая фармакология –Лекарственные взаимодействия интерпретация: потенциальные риски для пациента? Клинические –Описание популяции, на которой оценивался риск (популяция клинического испытания, практического применения) –Не изученные популяции –Опыт практического применения –Побочные реакции (известные, потенциальные) –Известные и потенциальные лекарственные взаимодействия –Эпидемиология заболевания, при котором показано ЛС –Эффекты класса Важные выявленные риски Важные потенциальные риски Важная недостающая информация

50 План фармаконадзора Рутинный фармаконадзор –Сообщения о НПР –Выявление сигналов –Регулярные обновления информации о безопасности ЛС Дополнительные мероприятия –Активные исследования –Интенсивный мониторинг –Фармакоэпидемиологические исследования Оценка необходимости проведения мероприятий по минимизации рисков

51 Пример ЛС «Х» проблемаПлан мероприятий по фармаконадзору План минимизации рисков гепатитИсследования по изучению частоты и факторов риска развития гепатита при использовани и ЛС «Х» и других иммуносупрес сантов Включение информации о том, что «Х» противопоказан пациентам с острым вирусным гепатитом в листок информации о ЛС Предупредительная информация о препарате «Х» в листке информации о ЛС Добавление нового НПР к имеющемуся списку в листок информации о ЛС «Х» Предоставление наборов для диагностики вирусных заболеваний врачам общей практики (ОП) Наборы образовательной информации для врачей ОП

52 Компания обязана предоставить соответствующую информацию в случаях Регистрации нового ЛС Существенных изменений, связанных с использованием ЛС –Новая лекарственная форма –Новый путь введения –Новая популяция пациентов Запроса со стороны управляющих органов По инициативе фармкомпании Регулярно для обновления более ранней информации

53 Как отражаются данные по оценке рисков на мнении комитета по ЛС Условия для одобрения к клиническому использованию –Условия или ограничения в отношении безопасности и эффективного использования ЛС –Дополнительные мероприятия по оценке безопасности ЛС Фармкомпаниям поручается выполнение соответствующих Плану исследований Описание необходимых мер (ограниченный отпуск и т.д.) для осуществления законодательными органами

54 Польза от мероприятий по борьбе с рисками для регулирующих органов Опережающая оценка рисков Оптимальное научное обоснования соотношения польза-риск –В момент регистрации ЛС –В ходе применения ЛС Разработка рекомендаций по безопасному и эффективному использованию ЛС Ответственность перед Здравоохранением (особенно в отношении новых ЛС)

55 Польза для фармкомпаний Раннее предсказание безопасности ЛС на этапе разработки Оптимальное описание профиля безопасности ЛС в момент регистрации –«сбалансированное» решение регулирующих органов Официальные методы отслеживания безопасности ЛС позволяют –Отслеживать профиль польза-риск при длительном использовании ЛС –Избежать «ненужных» действий со стороны регулирующих органов

56 Благодарю за внимание!