Совершенствование арсенала практического врача: от монопрепаратов к фиксированным комбинациям доз Лещева Галина Геннадьевна БУЗ УР «УРЦ СПИД и ИЗ» Г. Ижевск 25 октября 2012 г

Количество новых выявленных случаев ВИЧ-инфекции у граждан России в годах – вторая волна регистрируемой эпидемии? По данным персонифицированного учета случаев ВИЧ- инфекции среди граждан Российской Федерации

Кумулятивное количество пациентов с диагнозом СПИД в последние 5 лет резко растет человек год

Возрастает количество лиц, принимающих АРТ: выше нагрузка на врача - инфекциониста ПРОЕКТ ПРОТОКОЛОВ ПРОТИВОРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ Рисунки: Основные виды работы врача - инфекциониста*: консультирование, сбор анамнеза, полное физикальное обследование, выявление сопутствующих заболеваний, регистрация сопутствующей терапии, регистрация вторичных заболеваний и определение динамики их течения; Направление на обследования Направления к специалистам Анализы Индивидуальный подбор терапии

Основная задача врача - инфекциониста: обеспечить эффективность назначаемой АРВТ * - ПРОЕКТ ПРОТОКОЛОВ ПРОТИВОРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ Рисунок: «Основной задачей АРВТ…является максимальное подавление размножения ВИЧ, что выражается в снижении вирусной нагрузки до неопределяемого уровня»* Как сделать так, чтобы потраченное врачом время - на прием, на направления на анализы, подбор сложной терапии - не ушло впустую? Как повысить вероятность увидеть результат своего труда? На какие факторы врач может повлиять?

США : неоднократно озвученное мнение о том, что от уровня приверженности напрямую зависит эффективность терапии и развитие резистентности при неоптимальном подавлении репликации вируса. В США проводятся исследования и опросы в рамках группы Patient Care Committee & Adherence Working Group, определяются методы повышения приверженности, разработано фармакоэкономическое обоснование специальных проектов по повышению приверженности 1-5 Несоблюдение режима АРВ терапии снижает ее эффективность и приводит к развитию резистентности Опыт развитых стран 1 - Chesney M et al, AIDS Care Jun;12(3):255-66; 2 - Tchetgen E et al, J Acquir Immune Defic Syndr Feb 1;26(2):118-29; 3 - Bangsberg D J Infect Dis May 15;197 Suppl 3:S272-8; 4 - Munakata J Med Care 2006;44: 893–899; 5 - Graham SM et al J Infect Dis Nov 15;202(10): ;.

Опыт стран: Эфиопия 1 ; Уганда 2 ; Вьетнам 3 ; Индия 4; Кот дИвуар 5 Нигерия 6 ; Малави 7 ; Замбия 8 Общий вывод: приверженность терапии – основной фактор достижения эффективности терапии и профилактики развития резистентности ВИЧ. Один из факторов риска – нагрузка таблетками. Отдельные факты: По данным Вьетнама 3, курение и употребление ПАВ не является фактором риска снижения приверженности. По данным Замбии и Индии, нет связи между приверженностью и удаленностью от клиники. По данным Нигерии, пациентом с самой низкой приверженностью является женщина моложе 35 лет, одинокая, с высшим образованием. Малави: при увеличении охвата (85 тыс. пациентов за 2 года) уделяется специальное внимание работе по предупреждению потери приверженности и профилактика развитию резистентности - работа по протоколу ВОЗ Early Warning Indicator. Несоблюдение режима АРВ терапии снижает ее эффективность и приводит к развитию резистентности. Опыт стран с низким уровнем дохода 1 - Tiyou A et al AIDS Res Ther Oct 30;7:39; 2- Ahoua L et al BMC Infect Dis Jun 3;9: Jordan MR et al Int J STD AIDS Jun;20(6):418-22; 4 - Cauldbeck MBet al AIDS Res Ther Apr 28;6: Hanson DL et al AIDS Res Hum Retroviruses May;25(5):489-95; 6 - Uzochukwu BS et al Health Policy Plan May;24(3): Hedt BL et al Antivir Ther. 2008;13 Suppl 2:69-75; 8 - Carlucci JG et al J Acquir Immune Defic Syndr Apr 15;47(5):615-22

Несоблюдение режима АРВ терапии снижает ее эффективность и приводит к развитию резистентности. Опыт стран со средним уровнем дохода 1 - Kitkungvan D et al HIV Med Oct;9(8):636-41; 2 - Li JY et al Cell Res Nov-Dec;15(11-12):843-9; 3 - Bautista- Arredondoa S et al AIDS 2006, 20:101–109 Тайланд 1, Китай 2, Мексика 3 Общий вывод: приверженность терапии является основным фактором достижения эффективности терапии и профилактики развития резистентности ВИЧ Отдельные факты: Мексика ввела бесплатный доступ к АРТ в 2001 г. В период гг. терапию стали получать более пациентов. В отличии от Бразилии и других странах с большим охватом АРТ, количество случаев СПИД и ВИЧ-ассоциированная летальность не уменьшились. Отсутствие продуманной системы поставок препаратов, соответствующих практик назначения терапии и работы по повышению приверженности среди пациентов являются фактором риска неэффективности терапии, развития резистентности и повышения стоимости последующих линий терапии.

В рамках проекта «Магнит» Магнитогорского благотворительного фонда«Гражданская инициатива» в 2007г. была проведена оценка медицинских рисков нарушения приверженности у 239 пациентов, живущих с ВИЧ. Выявленные факторы риска : Низкая информированность о АРВТ – 60% Низкая информированность о ВИЧ-инфекции – 40% Отсутствие мотивации на посещение врача-инфекциониста – 39% Отсутствие мотивации на обследование – 37% Злоупотребление алкоголем – 31% Хорошее самочувствие – 26% Наличие сопутствующих заболеваний и необходимость приема большого количества лекарств, помимо АРВТ – 26% Эпизодическое употребление инъекционных наркотиков – 19% Исследование причин несоблюдения режима АРВТ в Российской Федерации Беляева В.В, Сертификационные цикл повышения квалификации для врачей, работающих в области ВИЧ-инфекции. учебный цикл 2011

Один из способов повышения приверженности - снижение нагрузки таблетками за счет разработки новых режимов приема и фиксированных комбинаций доз 1- Nachega JB et al, Patient Prefer Adherence. 2011;5: Epub 2011 Jul 18;

Фиксированная комбинация доз (ФКД): Комбинация двух или более активных веществ в постоянных дозировках» Технический отчет ВОЗ WHO Technical report series, No. 929, p.no-107, 2005 Что такое фиксированные комбинации доз и в каких областях они применяются? ДиабетТуберкулез ГипертонияМалярия Аллергия/ Астма ВИЧ ВакциныБоль

Фиксированные комбинации доз и приверженность: результаты мета-анализа клинических исследований Bangalore S et al. The American Journal of Medicine (2007) 120, Задача исследования: приверженность лечению является основным фактором успеха терапии хронических заболеваний. Фиксированные комбинации доз (ФКД) разрабатывались для упрощения режимов и повышения приверженности. Данные по сравнению ФКД с соответствующими монопрепаратами ограничены. Методы: Поиск в базе MEDLINE соответствующих сравнительных исследований ФКД и монопрепаратов, в которых, помимо основных точек, обязательно оценивалась приверженность. В мета-анализ было включено 9 исследований (2 – туберкулез, 4 – гипертоническая болезнь, 1 – ВИЧ-инфекция, 2 – диабет). Сравнивали показатели для пациентов, получавших ФКД и 8317 пациентов, получавших тот же режим терапии в виде монопрепаратов

Выводы мета-анализа клинических исследований Bangalore S et al. The American Journal of Medicine (2007) 120, Фиксированные комбинации доз дают специалистам возможность для более эффективного менеджмента хронических заболеваний Назначение фиксированных комбинаций доз снижает риск несоблюдения терапии на 24-26% С целью улучшения приверженности лечению и достижения лучшего клинического исхода, при лечении хронических состояний необходимо отдавать предпочтение фиксированным комбинациям доз

Фиксированные комбинации доз и их роль в продолжительности 1-й линии АРВТ Willig J et al AIDS October 1; 22(15): 1951–1960. doi: /QAD.0b013e32830efd79 Гипотеза: современные режимы АРВТ обеспечивают лучшую переносимость и удобство. Авторы исследования предположили, что данные свойства могут обеспечивать и большую продолжительность пребывания на терапии. Методы исследования: было проведено ретроспективное исследование данных пациентов, начавших терапию в клинике Университета Алабамы до 2000 г (n=293, отсутствие ФКД), в период с 2000 до 2004 г (n=309, первые ФКД) и с 2004 по 2007 (n=233, ФКД с однократным режимом приема). Был проведен статистический анализ по выявлению зависимости продолжительность терапии от характеристик режимов (препараты, частота в день, количество таблеток в день).

Снижение нагрузки таблетками увеличивает продолжительность 1-й линии АРВТ Willig J et al AIDS October 1; 22(15): 1951–1960. doi: /QAD.0b013e32830efd79 Сравнивали продолжительность пребывания на 1-й линии терапии для пациентов, получавших 6 и более таблеток в день (n=67), 4-5 таблеток в день (n=117), и 3 и менее таблеток в день (n=358). Продолжительность терапии, дней таблеток в день Пациенты, получавшие 3 и менее таблеток в день, находились на 1-й линии терапии наиболее продолжительное время – в среднем, 1218 дней.

Стандартная схема АРТ: Стокрин (ифафиренц) Комбивир (зидовудин, ламивудин).

Применение фиксированных комбинаций доз с удобным режимом приема увеличивает продолжительность 1-й линии АРВТ Willig J et al AIDS October 1; 22(15): 1951–1960. doi: /QAD.0b013e32830efd79 Сравнивали продолжительность пребывания на 1-й линии терапии пациентов, получавших АРТ до 2000 г (n=293), в период с 2000 до 2004, когда появились первые ФКД (n=309), и в период гг, когда появились ФКД с приемом раз в день (n=233). Пациенты, получавшие 1-ю линию АРВТ после 2004 г, с преимущественным использованием ФКД 1 раз в день, находились на терапии наиболее продолжительное время – в среднем, 1043 дня Продолжительность терапии дней Период назначения год

Режимы дозирования 1 раз в день имеют преимущество, увеличивая продолжительность 1-й линии АРВТ Willig J et al AIDS October 1; 22(15): 1951–1960. doi: /QAD.0b013e32830efd79 Сравнивали продолжительность 1-й линии АРВТ у пациентов, получавших режим терапии 1 раз в день (n=228) и пациентов, получавших режим с приемом 2 и более раза в день (n=314). Режимы с приемом 1 раз в день имеют преимущество по продолжительности 1-й линии терапии – в среднем, 1253 дня по сравнению с 712 днями для режимов с большей кратностью приемов Продолжительность терапии дней Период назначения год

Выводы исследования режимов дозирования При выборе режимов 1-й линии АРТ в целях повышения приверженности и удлинения периода времени на терапии предпочтение рекомендуется отдавать: - Режимам с минимальным количеством таблеток, применяя фиксированные комбинации доз - Режимам с приемом 1 раз в день Willig J et al AIDS October 1; 22(15): 1951–1960. doi: /QAD.0b013e32830efd79

Фиксированные комбинации доз, доступные в РФ: Комбивир - «старый проверенный друг» 1 - Покровский В.В. и соавт., 2010:27-30; 2 - World Health Organization Revision 2010; 3 - Department of Health and Human Services. December 1, 2011.; 4 - EACS Guidelines,Version 5-2 ; 5 - Gulick RM, et al. N Engl J Med 2004; 350:1850–1861. Инструкция по медицинскому применению препарата Комбивир Режим приема: 1 таблетка 2 раза в сутки независимо от приема пищи ламивудин 150 мг зидовудин 300 мг Фиксированная комбинация доз ламивудина и зидовудина в рекомендациях ФЦ СПИД 2010 является нуклеозидной основой терапии первой линии. Первая ФКД в мире АРТ Возможность использования для экстренной профилактики, для профилактики вертикальной передачи у женщин в составе трехкомпонентной терапии Благодаря появлению риски на таблетке возможно назначение детям, начиная с 14 кг массы тела Ограничения: развитие анемии и нейтропении, требует более тщательного мониторинга Один из самых известных препаратов в США, Европе, Латинской Америке, России, долгое время – «золотой стандарт» лечения ВИЧ-инфекции

Сравнение фиксированной комбинации доз Комбивир и режима монопрепаратов зидовудин+ламивудин 1 - Legorreta A et al AIDS Care Nov;17(8): Исследование проводилось в клинике Университета Лос-Анджелеса, среди всей популяции пациентов, получавших в 1-й линии терапии режим зидовудин/ламивудин, в режиме ФКД и в режиме отдельных препаратов. С помощью многофакторного анализа оценивали приверженность к терапии. В анализ включали характеристики пациентов, типы медицинского сервиса, наличие сопутствующей терапии (не АРВТ). Вероятность > или =95% приверженности среди пациентов на ФКД было в 3 раза выше по сравнению с пациентами, получавшими 3TC и ZDV в виде отдельных препаратов. Кроме того, пациенты, получавшие ФКД, в 1.4 реже нарушали режим терапии в течение 1 года, время до нарушения режима увеличивалось практически в 2 выше по сравнению с пациентами, получавшими монопрепараты. Достоверность полученных результатов позволяет сделать вывод о предпочтительности режима ФКД при назначении режимов ламивудин 150 мг/ зидовудин 300 мг.

Отсутствие лекарственных взаимодействий с рифампицином Снижение количества таблеток – повышение приверженности Низкий риск гепатотоксичности при высоком уровне CD4+ (по сравнению с невирапином) Рекомендован в качестве альтернативного режима 1-ой линии АРВТ у больных с ВИЧ/ТБ в современных руководствах 1,2,3,4 Возможность применения у беременных с активным туберкулёзом 5 Ограничения по применению 6 : – Возможность РГЧ на абакавир – Исходно высокая ВН > 10 5 копий/мл Фиксированные комбинации доз, доступные в РФ: Тризивир и его применение при ко-инфекции ВИЧ/ТБ 1 - Покровский В.В. и соавт., 2010:27-30; 2 - World Health Organization Revision 2010; 3 - Department of Health and Human Services. December 1, 2011.; 4 - EACS Guidelines,Version 5-2 ; 5 – Клинические рекомендации по профилактике передачи ВИЧ от матери ребенку. Москва, Gulick RM, et al. N Engl J Med 2004; 350:1850–1861. Инструкция по медицинскому применению препарата Тризивир Режим приема: 1 таблетка 2 раза в сутки независимо от приема пищи абакавир (в форме сульфата) 300 мг; ламивудин 150 мг; зидовудин 300 мг

Фиксированные комбинации доз, доступные в РФ: Кивекса - нуклеозидная основа в 1 таблетке 1 раз в день Инструкция по медицинскому применению препарата Кивекса Режим приема: 1 таблетка 1 раз в сутки независимо от приема пищи абакавир (в форме сульфата) 600 мг; ламивудин 300 мг Применяется в качестве нуклеозидной основы в первой и других линиях терапии Доказанная безопасность в долгосрочной перспективе (уменьшение риска липоатрофии, сохранение функции почек, сохранение костной ткани) Высокая эффективность, доказанная в клинических исследованиях и практическом опыте применения Ограничения: возможная РГЧ на абакавир Единственный в РФ препарат – ФКД с приемом 1 таблетка 1 раз в день без связи с приемом пищи

Побочные эффекты после прерывания АРТ на основе препаратов ФКД Материалы 13th European AIDS Conference (EACS 2011), Белград, октября 2011 г. Abstract PE9.11/2 Homar F, Martínez-Gómez J, Pareja A, Serrano J, Carratalà C, Payeras A.

Предыстория и цель исследования В Испании появился генерик ламивудина (g3TC), поэтому в июле 2010 года системой здравоохранения кАРТ на основе ФКД (Комбивир, Кивекса, Тризивир) была заказана в виде монопрепаратов. Ввиду взаимозаменяемости ламивудина и эмтрицитабина, было предложено заменить ФКД, содержащие эмтрицитабин (Трувада, Атрипла), сочетанием монопрепаратов и g3TC. Однако, с августа 2010 г было решено возобновить закупки и назначение ФКД. Цель исследования: изучить побочные эффекты у пациентов, у которых была прервана АРТ на основе ФКД. Дизайн исследования: одноцентровое ретроспективное наблюдательное. Homar, F et al. 13 th EACS. Oct 12-15, Belgrade, Serbia. Number PE9.11/2

Дизайн исследования Визит +2 Визит +1 Группа воздействия (прерывание ФКД) Контрольная группа (на ФКД ) 75 пациентов Прервали ФКД, n=21 Вернули ФКД, n=47 Смена терапии, n=6 Прерывание терапии, n=1 150 пациентов Остались на ФКД, n=146 Смена терапии, n=4 Прерывание терапии, n=0 21 пациент Прерывание ФКД, n=9 Вернули ФУД, n=10 Смена терапии, n=0 Прерывание терапии, n=0 Вышли из-под наблюд, n=2 146 пациентов Остались на ФКД, n=132 Смена терапии, n=2 Прерывание терапии, n=0 Вышли из-под наблюд, n=12 Одноцентровое ретроспективное наблюдательное исследование Визит 1 – до прерывания ФКД, Визит +1 и последующие Homar, F et al. 13 th EACS. Oct 12-15, Belgrade, Serbia. Number PE9.11/2

Patients (N) AE (N) AE Severity MildModerateSevere Нежелательные явления на фоне ВААРТ (вероятно связанные с препаратами) в группе воздействия на Визите +1 НЯ пац НЯ Тяжесть НЯ Легк.Умер.Выраж. Со стороны ЦНС Токс.гепатит22002 Диарея22110 Рвота11010 Homar, F et al. 13 th EACS. Oct 12-15, Belgrade, Serbia. Number PE9.11/2

Был проведено изучение влияния прерывания АРТ на основе ФКД на дополнительные затраты системы здравоохранения в течение 120 дней (медиана времени прерывания ФКД) Если во внимание принималось только коррекция связанных с ВААРТ побочных эффектов, добавочные затраты составили 148/пациента ( 1,24/пац/день ) Если в анализ включалась стоимость предполагаемых последующих визитов наблюдения, финальные затраты достигали 494 /пац ( 4,13/пац/день ) Анализ затрат при замене ФКД на монопрепараты Homar, F et al. 13 th EACS. Oct 12-15, Belgrade, Serbia. Number PE9.11/2

Побочные эффекты после прерывания АРТ на основе препаратов ФКД: выводы Включение g3TC в режим АРТ с заменой ФКД, по сравнению с продолжением приёма ФКД, было связано с увеличением риска развития НЯ Большинство НЯ составляли побочные эффекты со стороны ЦНС, вероятно связанные с EFV у пациентов, прежде хорошо переносивших данный препарат в составе ФКД Некоторые НЯ были тяжелыми Несмотря на желание сократить расходы, прерывание ФКД привело к увеличению затрат системы здравоохранения Homar, F et al. 13 th EACS. Oct 12-15, Belgrade, Serbia. Number PE9.11/2

Фиксированные комбинации доз в арсенале практического врача, настоящее и будущее 1- Nachega JB et al, Patient Prefer Adherence. 2011;5: Epub 2011 Jul 18 (с изменениями); * - зарегистрированы в Российской Федерации Одобренные комбинации 1 Тип препаратов AZT/3TC*2 НИОТ, Комбивир d4T/3TC2 НИОТ ABC/3TC*2 НИОТ, Кивекса TDF/FTC*2 НИОТ TDF/FTC/EFV2 НИОТ + ННИОТ AZT/3TC/NVP2 НИОТ + ННИОТ d4T/3TC/NVP2 НИОТ + ННИОТ AZT/3TC/ABC*3 НИОТ, Тризивир LPV/r*Бустированный ИП, Калетра TDF/FTC/rilpivirine2 НИОТ + ННИОТ Комбинации в разработке 1,2 Тип препаратов TDF/FTC/elvitegravir/cobicistat2 НИОТ + ИнИ+бустер ABC/3TC/dolutegravir2НИОТ + ИнИ

По опыту многих стран, одной из основных причин неэффективности АРВТ, повышения частоты госпитализации, развития резистентности ВИЧ является несоблюдение режима терапии Низкая приверженность зависит от многих факторов, в том числе, достоверно показана взаимосвязь с «нагрузкой таблетками», что особенно актуально в России вследствие необходимости назначать терапию при сочетанных патологиях ВИЧ – туберкулез - гепатит С. Фиксированные комбинации доз являются препаратами выбора, снижают вероятность несоблюдения терапии на 24-26% и существенно увеличивают продолжительность 1-й линии АРВТ. На данный момент в арсенале практического врача присутствует несколько фиксированных комбинаций доз АРВ препаратов, зарегистрированных и закупаемых в РФ для лечения ВИЧ-инфекции по тендеру Национальный Проект, в том числе: Комбивир, Кивекса, Тризивир Совершенствование арсенала практического врача: выводы KivPre

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!