Антибиотики в нейрореаниматологии Царенко С.В.

Две задачи антибиотикотерапии Тактическая – вылечить конкретного больного Стратегическая – предупредить формирование полирезистентной микрофлоры «Нейрореанимация – чашка Петри для выращивания резистентной флоры»

Центральное противоречие АБ терапии – антибиотики широкого спектра Широкий спектр антибактериальной терапии – путь к спасению одного больного и угроза для сотен других PRO: Первичная неэффективная АБ терапия увеличивает летальность в 3 раза CONTRA: Использование комбинаций АБ и АБ широкого спектра ведет к формированию полирезистентной микрофлоры

Парадоксально, но факт… Чем больше выживает больных в остром периоде ЧМТ или инсульта......тем больше их умирает от септических осложнений из-за нарастающей резистентности микрофлоры данного отделения реанимации

Парадоксально, но факт… Чем ниже уровень здравоохранения, чем меньше актуальность проблемы В Европе ситуация хуже, чем в России

Инфекции – смерть современной медицины Нарастающая полирезистентность микрофлоры – появление мульти- и панрезистентных штаммов: MRSA, VRSA, VRE ESBL – штаммы E.coli, Klebs.pneum, Enterobacter KPC – Ps.auerog., Acinetobacter

Снижение числа инфекций Оргмеры: чем дольше больной ожидает операции в стационаре, тем больше инфекций Кислород: послеоперационный СРАР и оксигенотерапия (70-80%-ный О 2 ) снижает число пневмоний и хирургических инфекций Рестриктивная тактика гемотрансфузий Мероприятия асептики Рациональная антибиотикотерапия

Способы решения проблемы Экстенсивный – новые и хорошо забытые старые АБ Интенсивный – повышение эффективных доз (фармакокинетика и фармакодинамика) и ротация

Проблемные микроорганизмы метициллин – и ванкомицин - резистентные золотистые стафилококки – MRSA, VRSA оба энтерококка: Enterococcus faеcalis et faеcium, которые становятся резистентными к ванкомицину (VRE), линезолиду, кубициду Enterobactericea, в составе клебсиеллы, кишечной палочки и цитробактера (ESBL – extended spectrum beta lactamasae – продуценты и карбапенемазо – продуценты) неферментирующие бактерии: полирезистентные Ps. aurogenosa и Acinetobacter Candida spp., резистентные к флуконазолу

Резистентность, связанная с неадекватной антибиотикотерапией Клинический и экономический ущерб резистентности P aeruginosa в когорте госпитализированных пациентов (N=489) Появление резистентных P. aeruginosa привело к: Росту числа случаев неадекватной терапии Росту летальности в 3,1 раза Удлинение госпитализации в 2,1 раза Дополнительные расходы 7340 долл. США Carmeli Y. Arch Intern Med

Экстенсивный путь

Рабочая классификация Бета-лактамы Пенициллины Цефалоспорины Карбапенемы Фторхинолоны Аминогликозиды Отдельные АБ

Бета-лактамы Пенициллины – амоксициллин, пиперациллин *, тикарциллин * Цефалоспорины Цеф 1 – цефазолин Цеф 2 – цефокситин Цеф 3 – цефотаксим *, цефтриаксон *, цефоперазон * *, цефтазидим * * * Цеф 4 – цефепим * * * Карбапенемы – имипинем * *, меропенем * * *, эртапенем, дорипинем * * * Грам +Грам - Активность против Ps.aerugenosae * Активность против MRSA* Активность против Enterobactericea*

Аминогликозиды Амг 1 – не используют Амг 2 – тобрамицин *, гентамицин * Амг 3 – амикацин * *, нетилмицин * * Амг 4 - исепацин * * * Активность против MRSA* Активность против Ps.aerugenosae * Активность против Enterobactericea*

Фторхинолоны Фтх 1 – норфлоксацин Фтх 2 - офлоксацин * *, пефлоксацин * *, ципрофлоксацин * * Фтх3 – левофлоксацин * * * Фтх 4- «респираторные» Фтх: гатифлоксацин, спарфлоксацин и др. Активность против MRSA* Активность против Ps.aerugenosae * Активность против Enterobactericea*

Отдельные АБ Ванкомицин * * Полимиксин * * * Бисептол * + активен против Sternotrophomonas malt. Рифампицин * Левомицетин * Активность против MRSA* Активность против Ps.aerugenosae * Активность против Enterobactericea*

Новые антибиотики Против Грам+ Линезолид (зивокс) * * Эртапенем Кубицин * * Активность против MRSA*

Новые антибиотики Теория: бета-лактамазы разрушают цефалоспорины и пенициллины Цефаперазон+сульбактам * *(ингибитор бета-лактамаз) Сульперазон, Сульперацеф Амоксициллин + клавуланат * *– Амоксиклав, Аугментин Тикарциллин + клавуланат – Тиментин * * Пиперациллин + тазобактам – Тазоцин * * Активность против Enterobactericea* Активность против Ps.aerugenosae *

Новые антибиотики Гликоциклины Похожи на тетрациклины - те же побочные эффекты Первый представитель гликоциклинов – тигацил (тигециклин, Tigecyclin) * * Хороший спектр антимикробной активности: все анаэробы, MRSA, VRE (включающий оба Enterococcus – faecium et faecalis), E.coli, Klebsiella (включая EBSL – продуценты) Активен против Sternotrophomonas, микроорганизма, природно устойчивого даже к карбапенемам. Несмотря на активность против Acinetobacter, препарат не действует на Ps. aurogenosa Плохо проникает в легочную ткань!!! Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA*

Новые антибиотики Новый цефалоспорин – цефтобирол (Сeftobirol) * *, активный против MRSA и E.faecalis. По отношению к Грам-минус флоре его активность похожа на цефалоспорины III поколения Новый карбапенем (дорипенем) * * - аккумулирует преимущества имипенема и меропенема. Sternotrophomonas устойчива к дорипенему! Активность против Enterobactericea* Активность против MRSA* Активность против Ps.aerugenosae *

Новые антибиотики Разработка новых антибиотиков идет также путем усовершенствования старых препаратов: рифампицин – рифапентин ванкомицин – полусинтетические гликопептиды виржиамицин - полусинтетические стрептограмины имипенем - новые карбапенемы и тринемы Выход на рынок антибиотиков, активных против Грам+ флоры: Daptomycin (Кубицин), Oritavancin, Dalbavancin, а также представителя группы фторхинолонов широкого спектра – Sitafloxacin.

«Старые антибиотики» Полимиксин В * * против неферментирующих Грам – минус бактерий – не такой токсичный, как считали ранее, нуждается в нагрузочной дозе (до 8 г) Сочетание полимиксина с рифампицином против карбапенем – устойчивой Kl. Pneumonia Специальная форма полимиксина В, «прикрепленная» к сорбенту (торамиксин) для абсорбции LPS Активность против Ps.aerugenosae * Активность против Enterobactericea*

Забытые антибиотики Фосфомицин (Урофосфабол) * * : уросептик аддитивный эффект с бета-лактамами, аминогликозидами, фторхинолонами, ванкомицином ото- и нефропротективные свойства хорошо проникает через воспаленный ГЭБ проникает в биопленки иммуномодулятор и антиаллергический препарат практически не развивается резистентности Активность против MRSA* Активность против Ps.aerugenosae *

Интенсивный путь Для начала разберемся в микробиологии и фармакологии… ….или зачем реаниматологу минимальная подавляющая концентрация?

Свойства микроорганизмов Учет природной устойчивости Учет приобретенной устойчивости

Учет природной устойчивости Грам+ флора устойчива к Цеф 3 Синегнойная палочка устойчива к большинству пенициллинов и цефалоспоринов (исключения – тикарциллин, пиперациллин, цефтазидим, цефепим, цефоперазон) MRSA устойчивы ко всем! бета-лактамам

Учет приобретенной устойчивости Устойчивость Enterobactericea к любому Цеф3 предполагает неэффективность остальных цефалоспоринов (кроме цефепима и цефокситина) Устойчивость Ps. aerugenosae к одному из антисинегнойных препаратов не предполагает устойчивости к другим Неэффективность одних аминогликозидов и фторхинолонов не предполагает неэффективности других препаратов этих групп Повторное использование некоторых антибиотиков у того же больного возможно! (эффект de ja vu аминогликозидов и карбапенемов)

Определение МПК методом серийных разведений (1 этап) Минимальная подавляющая концентрация (МПК), или minimal inhibitory concentration (MIC) – это самая низкая концентрация антибиотика, выражаемая в мкг/мл, при которой полностью подавляется видимый рост микроорганизма.

Оценка полученной величины МПК (2 этап) Полученную МПК сравнивают со стандартом – предельными МПК антибиотика в отношении данного микроорганизма, установленными международной организацией химиотерапевтов В англоязычной литературе предельное значение МПК называется breakpoint («точка перелома»)

Оценка полученной величины МПК (2 этап) Две стандартные точки перелома – верхний и нижний брейкпойнты. Величины брейкпойнтов МПК учитывают примерную концентрацию антибиотика в плазме при введении рекомендуемых производителем доз Если для подавления роста тестируемого микроорганизма необходимы концентрации антибиотика, меньшие или равные нижнему брейкпойнту МПК, то он считается чувствительным к данному антибактериальному препарату «S» Если величина МПК находится между нижним и верхним брейкпойнтом, то чувствительность – промежуточная «I» Если МПК превышает верхний брейкпойнт, то микроорганизм считается устойчивым к данному антибиотику «R»

Обычная клиническая практика – дискодиффузионный метод Приблизительная оценка МПК тестируемого микроорганизма величине верхнего и нижнего брейкпойнтов 1.Большая зона подавления роста – «S» 2.Умеренная зона подавления роста – «I» 1.Нет зоны подавления роста – «R»

1 предварительный вывод Понятие чувствительности и устойчивости микроорганизма чаще всего условное (как договорились…) Разные микроорганизмы могут иметь разные МПК

Микробный «пейзаж» нейрореанимации НИИ скорой помощи им. Н.В.Склифосовского (2004)

Аминогликозиды и Грам (-) ALL Pseud.aur Acinetob.baum R S R R R S S S

Фторхинолоны ALL R S

Меропенем ALL Pseud.aur Acinetob.baum RS

«Антистафилококковые» АБ R S

2 предварительный вывод Если повысить МПК in vivo, то эффективность АБ- терапии возрастет

Суть проблемы интенсификации – повысить концентрацию АБ в тканях макроорганизма Неправильные режимы введения и низкие дозы АБ Неэффективность лечения Полирезистентная флора Недостаточная МПК (MIC)

Что делать? Безопасное увеличение концентрации антибиотиков! Учет фармакокинетических свойств Повышение суточных доз

Учет фармакокинетических свойств При наличии постантибиотического эффекта : С max /MIC (AUC/MIC) Аминогликозиды гентамицин – 480мг 1р/сут, амикацин – 2,5 г 1р/сут Фторхинолоны (1 р/сут) таваник – 1500 мг 1 р/сут таривид – мг 1р/сут

Clyde I. Miyagawa. Aminoglycosides in the Intensive Care Unit: An Old Drug in a Dynamic Environment // New Horizons 1993; 2: C CONCENTRATION (mg/dL) Нефротоксический эффект (впадина) Концентрация гентамицина при разном режиме введения суточной дозы: трехкратном и однократном. Нефротоксичекий эффект зависит от времени поддержания концентрации выше впадины (обозначена горизонтальной линией) По оси абсцисс – время, по оси ординат – концентрация антибиотика. В мг/100мл

Учет фармакокинетических свойств Без постантибиотического эффекта: бета-лактамы, ванкомицин время-зависимый эффект (time-dependent) – %T>MIC Частое введение, длительная инфузия MIC

Карбапенемы – самые эффективные антибиотики!! ???? Лучший АБ спектр (в недавнем прошлом) «Time- dependent effect» в сочетании с небольшим постантибиотическим Нагрузочный болюс + длительная инфузия ОГРАНИЧЕННОЕ ВРЕМЯ ХРАНЕНИЯ ПОСЛЕ РАЗВЕДЕНИЯ!!! (охлаждение шприца?). %T>MIC >40% - бактериостатический эффект %T>MIC >70% - бактерицидный эффект

Очень важно при использовании карбапенемов… Не потерять темпа в соревновании с микроорганизмами - предупредить формирование резистентности… Для этого…

Меропенем – длительная инфузия Mattoes HM, Kuti JL, Drusano GL, Nicolau DP. Optimizing antimicrobial pharmacodynamics: Dosage strategies for meropenem. Clinical Therapeutics 2004;26(8): МПК1 МПК2

Концентрация в плазме дорипрекса (500 мг в/в) каждые час и 4 часа

Не надо всем Карбапенемы – не замена асептике Карбапенемы– не прикрытие незнания «своей» микрофлоры Карбапенемы– не панацея, а препараты выбора при септическом шоке, тяжелом панкреонекрозе, нозокомиальном менингите УВЫ: массовый рост бактерий, продуцентов карбапенемаз!!!

Повышение суточных доз !? Контроль и профилактика побочных эффектов : лабораторный мониторинг, инфузионная терапия мл/кг)

Проникновение в ткани Плохое: ванкомицин, тигацил и аминогликозиды – в паренхиму легких Повышенное по сравнению с другими АБ: ванкомицин, зивокс, фосфомицин – через ГЭБ кубицин – мягкие ткани линкомицин – в кости В целом проницаемость тканей увеличивается при воспалении

Эффективность in vivo (нестандартные режимы) при «неэффективности» in vitro Нестандартные режимы АБ Всего больных Эффект in vitro Эффект in vivo Гентамицин мг 1р/сут 264 (15%)21 (88%) Амикацин 2,5-3 г 1р/сут123 (25%)11 (92%) Офлоксацин (таривид) мг 3р/сут 122 (17%)6 (50%) Левофлоксацин (таваник) 500 мг 3р/сут 198 (42%)18 (95%) Ципрофлоксацин 1000 мг 2р/сут 61 (17%)

Какие еще возможны решения, кроме интенсивных и экстенсивных ? Организационные!

Ротация антибиотиков – четыре линии защиты 1 линия – стартовая 2 линия – основная З линия – «Грам-» резерв и (или) «Грам+» резерв Эскалация Деэскалация

Возможная схема ротации 1)Цефазолин 2)Фторхинолон 3)Максипим + бисептол 1)Цефазолин 2)Амикацин 3)Сульперазон + зивокс 1)Цефазолин 2) Амиказин +фторхинолон 3)Меронем+ванкомицин

4 тактики антибиотикотерапии Профилактическая (плановые операции в non- emergency hospital ) – не путать профилактику и лечение!!! Эскалация (больные без начальных признаков ГСО, тяжесть состояния которых не предполагает улучшения в течение ближайших недель) – все реже и все уже спектр стартовых АБ Деэскалация (больные с явными признаками ГСО, угрожающими жизни) – все чаще и все меньше возможностей Рестрикция (больные с быстрым восстановлением сознания, без явных признаков ГСО, а также «выздоравливающие больные»?)

Эффективная АБ-терапия - эмпирическое назначение антибиотиков Эмпирический - это не «назначенный случайно». Эмпирический – это «назначенный на основании опыта». Тактика АБ-терапии - на основании клинической картины и мониторинга микрофлоры данного отделения реанимации!!!

Карбапенемы и деэскалация Цеф 3 и карбапенемы – мощные индукторы синтеза БЛРС Однако карбапенемы к воздействию БЛРС устойчивы Вывод: после Цеф 3 применять карбапенемы можно, а после карбапенемов - Цеф3 нельзя!

Меньше антибиотиков? Неинфекционная причина SIRS Ограничить, по-возможности, использование препаратов широкого спектра Не затягивать сроки АБ терапии Не забыть про неклостридиальный колит!

Антигрибковые антибиотики? Нет иммунодефицита – не нужны антигрибковые препараты!!!

Заключение Или что делать, когда в анализе из баклаборатории нет буковок «Ч» и «S»

Пути повышения эффективности АБ- терапии Выбор тактики (ЕЕЕ или EED) Контроль микрофлоры отделения Повышение МПК за счет новых доз и новых режимов введения Ротация АБ Новые и «забытые» АБ Ограничение использования АБ «Странные» методы лечение: диоксидин?

Пути повышения эффективности АБ- терапии Резкое расширение к использованию комбинаций АБ для снижения вероятности спонтанных мутаций проблемных микроорганизмов (не для расширения спектра действия!!!) Напр. меронем с полимиксином полимиксин с рифампицином карбапенем с аминоргликозидом

Take home message Использование принципов фармакокинетики и фармакодинамики (длительные инфузии β-лактамов и ванкомицина, большие однократные дозы аминогликозидов и фторхинолонов) Максимально допустимые дозы АБ Снижение частоты использования карбапенемов (защищенные цефалоспорины и пенициллины, полимиксин), ванкомицина и зивокса (тигециклин) «Защита последней линии защиты» – полимиксина: только в сочетании с рифампицином, нагрузочные дозы полимиксина Полихимиотерапия проблемных микроорганизмов (напр. сочетание полимиксина с тиенамом, меронема с амикацином)