Принципы АРВТ Сиразиева Ф.К. Казанская государственная медицинская академи академи2012

2 Охват антиретровирусной терапией больных ВИЧ - инфекцией На г. получают АРВТ – 2600 человек, в т.ч. детей – 77 Начали АРВТ в 2012 году – 920 человек

Антиретровирусная терапия Комплекс антиретровирусных препаратов, подавляющих репликацию ВИЧ, воздействуя на различные этапы жизнедеятельности вируса, и способствующих защите и восстановлению клеток иммунной системы. Комплекс антиретровирусных препаратов, подавляющих репликацию ВИЧ, воздействуя на различные этапы жизнедеятельности вируса, и способствующих защите и восстановлению клеток иммунной системы.

Временная шкала АРВП –25 препаратов – 25 лет 1987 – zidovudine 1991 – didanosine zalcitabine 1994 – stavudine 1995 – lamivudine, hard gel saquinavir (ТЖК) nevirapine, 1996 – nevirapine, ritonavir, indinavir delavirdine* 1997 – delavirdine*, nelfinavir, soft gel saquinavir (МЖК) efavirenz 1998 – abacavir, efavirenz 1999 – amprenavir 2000 – lopinavir/ritonavir 2001 – tenofovir* T-20, 2003 – T-20, atazanavir, emtricitabine*, fosamprenavir tipranavir 2006 – darunavir maraviroc* 2007 – maraviroc* 2008 – raltegravir etravirine 1987 – 1-й НИОТ зарегистрирован 1995 – 1-й ИП зарегистрирован 1996 – 1-й ННИОТ 2003 – 1-й ингибитор присоединения 2008 – 1-й ингибитор интегразы - НИОТ -Ингибиторы протеазы -ННИОТ -Ингибиторы присоединения -Ингибиторы интегразы *Препарат не зарегистрирован в РФ

Динамика смертности от СПИДа в Европе EUROHIV. HIV/AIDS Surveillance in Europe: End-year report 2004, No. 71 available at (accessed April 2006) ВААРТМоно- и дитерапия

Обзор данных за , полученные от 176 центров из 42 стран (N = 33,008) Обзор данных за , полученные от 176 центров из 42 стран (N = 33,008) С 2000, число CD4+ клеток при начале ВААРТ в развитых странах сохранялось примерно на уровне клеток/мм 3, повышаясь в странах Африки южнее Сахары от клеток/мм 3 С 2000, число CD4+ клеток при начале ВААРТ в развитых странах сохранялось примерно на уровне клеток/мм 3, повышаясь в странах Африки южнее Сахары от клеток/мм 3 Когда начинают ВААРТ? Egger M, et al. CROI Abstract 62.

Цель современной антиретровирусной терапии Клинические: Увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного с ВИЧ-инфекцией, сохранение его трудоспособностиКлинические: Увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного с ВИЧ-инфекцией, сохранение его трудоспособности Вирусологические: максимальное подавление вирусной нагрузкиВирусологические: максимальное подавление вирусной нагрузки Иммунологические: восстановление иммунной системыИммунологические: восстановление иммунной системы Терапевтические: подбор оптимальной эффективной комбинации АРВП с минимальной токсичностью для пациентаТерапевтические: подбор оптимальной эффективной комбинации АРВП с минимальной токсичностью для пациента Эпидемиологические: уменьшение риска заражения здоровых людейЭпидемиологические: уменьшение риска заражения здоровых людей Социальные: сохранение численности трудоспособного населенияСоциальные: сохранение численности трудоспособного населения

Показания для назначения антиретровирусной терапии Клинические – стадия и фаза заболеванияКлинические – стадия и фаза заболевания Иммунологические – уровень CD4-лимфоцитовИммунологические – уровень CD4-лимфоцитов Вирусологические – уровень РНК ВИЧ (вирусная нагрузка)Вирусологические – уровень РНК ВИЧ (вирусная нагрузка)

Показания для назначения противоретровирусной терапии ФНМЦ СПИД, 2009 Хроническая ВИЧ-инфекция:Хроническая ВИЧ-инфекция: –Стадия 4Б в фазе прогрессирования, стадия 4В, независимо от CD4 и РНК ВИЧ –CD копий в мл или возраст более 50 лет Острая ВИЧ-инфекция:Острая ВИЧ-инфекция: –Стадия 2А или 2Б при CD4

ОТ Провиру с Белки РНК НИОТ ННИОТ РНК ДНК Механизм действия ПРВП Ингибиторы Протеазы Ингибиторы слияния Ингибиторы интегразы Ингибиторы созревания

Антиретровирусные препараты (ноябрь 2009) НИОТ AbacavirABCAbacavirABC Didanosine DDIDidanosine DDI Emtricitabine*FTCEmtricitabine*FTC Lamivudine3TCLamivudine3TC StavudineD4TStavudineD4T ZidovudineZDVZidovudineZDV Tenofovir*TDFTenofovir*TDF Combivir AZT+3TCCombivir AZT+3TC Kivexa ABC+3TCKivexa ABC+3TC Truvada* TDF+FTCTruvada* TDF+FTC Trizivir AZT+3TC+ABCTrizivir AZT+3TC+ABCННИОТ Delavirdine*DLVDelavirdine*DLV EfavirenzEFVEfavirenzEFV NevirapineNVPNevirapineNVP EtravirineETREtravirineETR НИОТ + ННИОТ Atripla* TDF+FTC+EFVAtripla* TDF+FTC+EFV ИП AtazanavirATVAtazanavirATV DarunavirDRVDarunavirDRV Fosamprenavir FPVFosamprenavir FPV IndinavirIDVIndinavirIDV LopinavirLPVLopinavirLPV NelfinavirNFVNelfinavirNFV RitonavirRTVRitonavirRTV Saquinavir SQVSaquinavir SQV Indinavir INVIndinavir INV Tipranavir*TPVTipranavir*TPV Ингибиторы присоединения EnfuvirtideT-20EnfuvirtideT-20 Maraviroc*MVCMaraviroc*MVC Ингибиторы интегразы Raltegravir RALRaltegravir RAL * Препарат на территории РФ не зарегистрирован

Блокируют размножение ВИЧ на стадии переписывания информации с РНК на ДНК, то есть сразу после внедрения вируса в клеткуБлокируют размножение ВИЧ на стадии переписывания информации с РНК на ДНК, то есть сразу после внедрения вируса в клетку Два вида:Два вида: –Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) –Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Аналоги тимидина: Зидовудин ( AZT)Зидовудин ( AZT) Ставудин (d4T)Ставудин (d4T) Аналоги цитидина: Ламивудин (3TC)Ламивудин (3TC) Эмтрицитабин (FTC)Эмтрицитабин (FTC) Аналоги аденина: Видекс ( ddI)Видекс ( ddI) Аналоги гуанина: Зиаген ( ABC)Зиаген ( ABC)

Клинические проявления митохондриальной токсичности НИОТ Ставудин Периферическая полинейропатияПериферическая полинейропатия Лактоацидоз и стеатоз печени (описаны случаи фатального исхода)* 1Лактоацидоз и стеатоз печени (описаны случаи фатального исхода)* 1 ЛипоатрофияЛипоатрофия ПанкреатитПанкреатит Диданозин Панкреатит (описаны случаи фатального исхода)* 2Панкреатит (описаны случаи фатального исхода)* 2 Периферическая полинейропатияПериферическая полинейропатия Лактоацидоз (особенно в комбинации с d4T)Лактоацидоз (особенно в комбинации с d4T) Поражение сетчатки и зрительного нерва с серьезным нарушением зрения (редко)Поражение сетчатки и зрительного нерва с серьезным нарушением зрения (редко) Зидовудин АнемияАнемия МиопатияМиопатия ЛипоатрофияЛипоатрофия Ламивудин Токсичность минимальнаТоксичность минимальна Абакавир 1Songa PM et al. Symptomatic hyperlactatemia associated with nucleoside analogue reverse-transcriptase inhibitor use in HIV-infected patients: a report of 24 cases in a resource-limited setting (Uganda). Clin Infect Dis 45: 514 – 517, Reisler RB et al. Incidence of pancreatitis in HIV-1-infected individuals enrolled in 20 Adult AIDS Clinical Trials Group studies: lessons learned. J Acquir Immune Defic Syndr 39: 159 – 166, 2005.

«Новые» НИОТ более «дружелюбны к жирам» Есть связь между приемом НИОТ и липоатрофиейЕсть связь между приемом НИОТ и липоатрофией С помощью клинических исследований установлено, что применение абакавира и тенофовира приводит к меньшей частоте развития липоатрофии в сравнении с применением ставудина и диданозина, которые, в свою очередь, токсичнее зидовудинаС помощью клинических исследований установлено, что применение абакавира и тенофовира приводит к меньшей частоте развития липоатрофии в сравнении с применением ставудина и диданозина, которые, в свою очередь, токсичнее зидовудина Это соответствует иерархии клеточной токсичности препаратов in vitro:Это соответствует иерархии клеточной токсичности препаратов in vitro: –диданозин > ставудин > зидовудин > ламивудин = абакавир = тенофовир Birkus G, et al. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46:716–723

Симптомы после возобновления могут включать анафилаксию, гипотензию, печеночную, почечную или дыхательную недостаточность, вплоть до гибели пациента Симптомы исчезают через 24 – 48 часов после отмены абакавира Симптомы усугубляются при продолжении приема абакавира Гиперчувствительность К абакавиру Обобщение характеристик реакции гиперчувствительности к абакавиру Среднее время появления – 11 дней Симптомы могут появиться в любое время; наиболее часто в первые 6 недель Симптомы быстро возобновляются при возобновлении приема абакавира Возобновление приема абакавира противопоказано! European Summary of Product Characteristics for Ziagen, February 2007

Напрямую блокируют обратную транскриптазу:Напрямую блокируют обратную транскриптазу: Молекула препарата прилипает к ферменту (ОТ) и вызывает его деформацию –Стокрин (Ифавиренц) –Вирамун (Невирапин) –Интеленс (Этравирин)

Быстрое формирование устойчивости вируса в случае нарушения режимаБыстрое формирование устойчивости вируса в случае нарушения режима По силе действия сопоставимы с ингибиторами протеазПо силе действия сопоставимы с ингибиторами протеаз Стокрин может вызывать врожденные уродстваСтокрин может вызывать врожденные уродства Стокрин дает ложноположительный тест на каннабиноиды (марихуана)Стокрин дает ложноположительный тест на каннабиноиды (марихуана)

Блокируют протеазу ВИЧБлокируют протеазу ВИЧ –Молекула препарата встраивается в фермент и меняет его структуру Препятствуют созреванию вирусаПрепятствуют созреванию вируса

Ингибиторы протеазы ВИЧ Генерическое название Сокращение Торговое название Фирма производитель Саквинавир SQV HGC (INV) ИнвиразаRoche ИндинавирIDVКриксиванMerck РитонавирRTV Норвир, Ритонавир AbbottМакиз-Фарма НелфинавирNFVВирасепт Agouron/ Roche ФосампренавирFPV Лексива, Телзир GlaxoSmithKline АтазанавирATVРеатаз Bristol Myers Squibb Типранавир*TPVАптивус* Boehringer Ingelheim ДарунавирDRVПрезистаTibotec * - на территории РФ препарат не зарегистрирован

Насколько другие усиленные ИП сопоставимы с лопинавир/р? Три новых ИП появились в РФ с момента регистрации лопинавира/рТри новых ИП появились в РФ с момента регистрации лопинавира/р –Атазанавир, фосампренавир и дарунавир Сравнимое или меньшее количество таблеток/капсул при возможности приема 1-2 р/дСравнимое или меньшее количество таблеток/капсул при возможности приема 1-2 р/д Хороший профиль резистентности, сопоставимый (атазанавир и фосампренавир) или превосходящий (дарунавир) резистентность к лопинавиру/рХороший профиль резистентности, сопоставимый (атазанавир и фосампренавир) или превосходящий (дарунавир) резистентность к лопинавиру/р Каковы доказательства?Каковы доказательства? –Прямое сравнение со стандартом –Долгосрочная эффективность и безопасность

CASTLE: уровень ответа к 48 неделе в зависимости от исходного уровня CD4 клеток Adapted from Molina et al. Lancet 2008;372:646 ATV/r 300/100 мг 1 р/д 48 неделя Ответившие < 50 копий / мл (%) p = 0.51 Исходный уровень CD4 клеток (кл/мм 3 ) LPV/r 400/100 мг 2 р/д 48 неделя p = Ответившие < 50 копий / мл (%) p values are from the Cochran-Armitage trend test Первичная цель исследования CASTLE - показать равную эффективность (вирусологическую супрессию) ATV/R 1 р/д в сравнении с LPV/R 2 р/д к 48 неделе. Эта цель была достигнута 100–< 200 кл/мм кл/мм 3 50–< 100 кл/мм 3 < 50 кл/мм 3 ATV/r LPV/r n =

CASTLE: РНК ВИЧ < 50 к/мл к 96 неделе среди пациентов с продвинутой стадией заболевания Пациенты (%) Уровень CD4 исходно < 50 кл/мм 3 ATV/r (n = 58) LPV/r (n = 48) ПВО, подтвержденные вирусологический ответ CVR (NC=F); ВН, вирусологическая неудача; Прерыв, прерывание до 96 недели (440 были рандомизированы на прием ATV/r и 443 LPV/r). Molina et al. 48th ICAAC, Washington, DC, USA, 2526 October 2008 Пациенты (%) Уровень CD4 исходно < 100 кл/мм 3 и ВН исходно к/мл ATV/r (n = 83) LPV/r (n = 64) n = n =

МЕТАБОЛИЗМ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ Метаболизим ИП ВИЧ осуществляется изоферментом CYP 3 A 4 системы цитохромаМетаболизим ИП ВИЧ осуществляется изоферментом CYP 3 A 4 системы цитохромаР-450 Ритонавир – мощный ингибитор цитохромаРитонавир – мощный ингибитор цитохрома Р-450, повышает концентрацию в плазме ИП и рифабутина, экстази, морфина Рифампицин и Рифабутин – индукторы цитохрома Р- 450, уменьшают концентрацию в плазме ИП и морфинаРифампицин и Рифабутин – индукторы цитохрома Р- 450, уменьшают концентрацию в плазме ИП и морфина

Для всех – желудочно-кишечные расстройства, перераспределение жировой ткани, метаболические расстройстваДля всех – желудочно-кишечные расстройства, перераспределение жировой ткани, метаболические расстройства –Калетра (LPV/r) – нарушения обмена липидов, диарея, тошнота, панкреатит (редко) –Реатаз - гипербилирубинемия The Sanford Guide to HIV/AIDS therapy 2004, 13-th ed.

Метаболический синдром Инсулинорезистентность, ожирение, гипертония, дислипидемия Диабет 2 типа Сердечно-сосудистые заболевания Панкреатит Влияние препаратов на метаболизм – значимая проблема АРВ терапии АРВ терапия Накопление жиров Висцеральный жир Гинекомастия «Горб буйвола» Истощение ПЖК Лицо Конечности Ягодицы Wanke CA, et al. Clin Infect Dis 2002; 34:248–259 Поражение почек Липодистрофия Ретинопатия Нейропатия Нефропатия

Изменение внешнего вида Самооценка Уверенность в себе Социальная изоляция Депрессия Качество социальных и сексуальных отношений «Проявления липодистрофии затронули меня в этот момент больше чем сам ВИЧ» Пациенты отмечают существенное негативное психосоциальное влияние липоатрофии Потенциальные последствия Приверженность лечению Развитие резистентности ВИЧ Потеря контроля над репликацией ВИЧ Неудача терапии Corless IB, et al. AIDS Patient Care STDS 2005; 19:577–586. Marin A, et al. 3 rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment 2005; Abstract WePe12.7C34. US Department of Health and Human Services. October 29, Guaralidi G, et al. HIV Clin Trials 2003; 4:99–106. Power R, et al. Sex Transm Infect 2003; 79:137–141 Collins E, et al. AIDS Read 2000; 10:546–550

Влияние классов и отдельных АРП на метаболические процессы ННИОТНИОТИП NVP 3TC / FTC TDFATVFPV EFVABCZDVATV/rSQV/r ddILPV/rfAPV/rDRV/r d4TIDV/rTPV/r RTV (полная доза) Меньше Больше European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines (2007). Lundgren J, et al. 11th EACS; Madrid, Spain; October 24-27, PS6. Влияние на метаболические процессы

Требования к современной АРВ терапии

Вопросы и перспективы lДлительная ффективность lХорошая долгосрочная переносимость lУдобство приема lВысокий барьер к резистентности lЭффективность lХорошая переносимость lУдобство приема lЭффективность lПриемлемая переносимость lЭффек- тивность Требования к новым АРВ

Рекомендации по начальным схемам АРВ терапии

Антиретровирусные препараты не следует назначать Не рекомендуемые режимы:Не рекомендуемые режимы: –Монотерапия (за исключением профилактики перинатальной ВИЧ-инфекции) –Комбинации из 2-х препаратов

Составление стандартной схемы противоретровирусной терапии Компонент 1 - ингибитор протеазы или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.Компонент 1 - ингибитор протеазы или ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы. Компонент 2 - ингибитор обратной транскриптазы нуклеозидный аналог производное тимидина: зидовудин (Азидотимидин, Ретровир,Тимозид), ставудин (Зерит); НикавирКомпонент 2 - ингибитор обратной транскриптазы нуклеозидный аналог производное тимидина: зидовудин (Азидотимидин, Ретровир,Тимозид), ставудин (Зерит); Никавир Компонент 3 - ингибитор обратной транскриптазы нуклеозидный аналог не производное тимидина: аналоги цитидина - зальцитабин (Хивид), ламивудин (Эпивир), эмтрицитабин*;Компонент 3 - ингибитор обратной транскриптазы нуклеозидный аналог не производное тимидина: аналоги цитидина - зальцитабин (Хивид), ламивудин (Эпивир), эмтрицитабин*; аналоги аденина - диданозин (Видекс); аналоги аденина - диданозин (Видекс); аналоги гуанина - абакавир (Зиаген); аналоги гуанина - абакавир (Зиаген);

Схемы ПРВТ (терминология) Схемы первого ряда – применяются у пациентов, ранее не получавших АРТСхемы первого ряда – применяются у пациентов, ранее не получавших АРТ Схемы второго ряда – при неэффективности схем первого рядаСхемы второго ряда – при неэффективности схем первого ряда Резервные схемы (схемы спасения) при неэффективности схем второго рядаРезервные схемы (схемы спасения) при неэффективности схем второго ряда

Схемы ПРВТ (терминология) Основные схемы (первого и второго ряда) назначаются большинству пациентовОсновные схемы (первого и второго ряда) назначаются большинству пациентов Альтернативные схемы – при невозможности применения основных схемАльтернативные схемы – при невозможности применения основных схем

Стандартные схемы АРТ Основные схемы первого рядаОсновные схемы первого ряда Альтернативные схемы первого рядаАльтернативные схемы первого ряда Основные схемы второго рядаОсновные схемы второго ряда Альтернативные схемы второго рядаАльтернативные схемы второго ряда

Основная схема 1 ряда Схема EFV+ZDV+3TC (ZDV/3TC)EFV+ZDV+3TC (ZDV/3TC) Противопоказания – беременность (1 триместр ), планируемая беременностьПротивопоказания – беременность (1 триместр ), планируемая беременность Не желательно – расстройства ЦНС, снижение гемоглобина, гранулоцитопения, лица работающие по ночам, а также с потенциально плохой приверженностьюНе желательно – расстройства ЦНС, снижение гемоглобина, гранулоцитопения, лица работающие по ночам, а также с потенциально плохой приверженностью

Альтернативные схемы 1 ряда Для пациентов с умеренно выраженной анемией (гемоглобин ниже нормы но >95 г/л) или гранулоцитопении (нейтрофилы ниже нормы но >1,0 х10 9 /л)Для пациентов с умеренно выраженной анемией (гемоглобин ниже нормы но >95 г/л) или гранулоцитопении (нейтрофилы ниже нормы но >1,0 х10 9 /л) EFV+Ф-АЗТ+3TC (или ddI)EFV+Ф-АЗТ+3TC (или ddI) 3 (или 2) таб. (капс.) утром, 4 (или 2) вечером EFV+d4T+3TC – если гемоглобин

Альтернативные схемы 1 ряда Для планирующих беременность При CD42,5 раза выше нормы – LPV/RTV+ZDV+3TC (ZDV/3TC)При CD4>0,25х10 9 /л или АЛТ>2,5 раза выше нормы – LPV/RTV+ZDV+3TC (ZDV/3TC)

Альтернативные схемы 1 ряда Для пациентов с высоким уровнем трансаминаз (АЛТ или АСТ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы – 2 степень токсичности)Для пациентов с высоким уровнем трансаминаз (АЛТ или АСТ более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы – 2 степень токсичности) LPV/r (ATV/r или FPV/r или SQV/r) + ZDV + 3TC (ZDV/3TC) 3 таб. (4) утром и 3 (1) вечером

Альтернативные схемы 1 ряда Для пациентов с ВИЧ-инфекцией в стадии 4В фазе прогрессирования или с уровнем CD 4 ниже 0,05х10 9 /лДля пациентов с ВИЧ-инфекцией в стадии 4В фазе прогрессирования или с уровнем CD 4 ниже 0,05х10 9 /л LPV/r или ATV/r + ZDV+3TC (ZDV/3TC) 3 (4) таб. (капс.) утром и 3 (1) вечером

Альтернативные схемы 1 ряда У пациентов с высоким уровнем глюкозы, холестерина, триглицеридов или больным в возрасте > 50 лет:У пациентов с высоким уровнем глюкозы, холестерина, триглицеридов или больным в возрасте > 50 лет: ATV + АВС/3ТС ATV + АВС/3ТС Препарат выбора – Атазанавир (Реатаз)

Критерии выбора основной схемы противоретровирусной терапии Высокая эффективностьВысокая эффективность БезопасностьБезопасность ПереносимостьПереносимость Удобство приемаУдобство приема ЭкономичностьЭкономичность

Потенциальные основные схемы ВААРТ 1 ряда в России ПараметрыEFV+ZDV +3TC NVP+ZDV ATV/r+ZDV LPV/r+ZDV+3TCFPV/r+ZDV+3TC Эффективность55555 Безопасность Переносимость44444 Удобство приема Стоимость54333 РекомендацииВОЗСШАЕСВОЗ США ЕС

Bartlett JA, et al. AIDS 2006;20(16):2051–2064 Мета-анализ ИП/r – ИП, усиленные RTV Больные с РНК ВИЧ

Прирост CD4+ клеток после переключения на Калетру пациентов с недостаточным иммунным ответом Pitrak DM et al, 45th IDSA; 2007; San Diego, CA, USA,# 955 До переключения на Калетру 75% пациентов получали ННИОТДо переключения на Калетру 75% пациентов получали ННИОТ Критерий переключения – РНК ВИЧ

Кратность лабораторных исследований для оценки эффективности и безопасности ВААРТ Клинические рекомендации. ВИЧ-инфекция и СПИД. М.: ГЭОТАР-Медиа, Уровень РНК ВИЧ и количество CD4-лимфоцитов – через 1, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяцаУровень РНК ВИЧ и количество CD4-лимфоцитов – через 1, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяца Клинический анализ крови – через 2 недели, 1 месяц, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяцаКлинический анализ крови – через 2 недели, 1 месяц, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяца Биохимический анализ крови – через 1, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяца*Биохимический анализ крови – через 1, 3 месяца после начала ВААР Т, далее 1 раз в 3 месяца* * При наличии хронического ВГ первое исследование уровня АлАТ через 2 недели после начала ВААРТ. Содержание ЛПВН и ЛПНП – 1 раз в 6 месяцев.

Ожидаемый эффект АРТ (2) количество CD4+ лимфоцитов Ожидается повышение количества CD4- лимфоцитов в среднем на 0,01х10 9 /л за 4 недели и на 0,025-0,050х10 9 клеток/л через 48 недель леченияОжидается повышение количества CD4- лимфоцитов в среднем на 0,01х10 9 /л за 4 недели и на 0,025-0,050х10 9 клеток/л через 48 недель лечения По мере повышения уровня CD4-лимфоцитов происходит регресс вторичных заболеваний (если они были)По мере повышения уровня CD4-лимфоцитов происходит регресс вторичных заболеваний (если они были) Через несколько недель возможно обострение вторичных заболеваний (синдром восстановления иммунитета)Через несколько недель возможно обострение вторичных заболеваний (синдром восстановления иммунитета)

Синдром иммунной реконституции Синдром иммунной реконституции - ухудшение течения болезни на фоне ВААРТ. Причина – усиление иммунного ответа на продукты жизнедеятельности МБТ в связи с началом ВААРТ,Причина – усиление иммунного ответа на продукты жизнедеятельности МБТ в связи с началом ВААРТ, Наблюдается не часто,Наблюдается не часто, Проявляется через 2 недели от начала АРТ,Проявляется через 2 недели от начала АРТ, Возникает у пациентов с низким (менее 50/мл) числом клеток CD4.Возникает у пациентов с низким (менее 50/мл) числом клеток CD4. Тактика: продолжать начатое лечение + симптоматическая терапия.

Ожидаемый эффект АРТ РНК-ВИЧ к 4-8 неделе снижение в 10 раз (на 1 десятичный логарифм), к неделе < 400 копий/мл, а к 48 неделе < 50 копий/мл.к 4-8 неделе снижение в 10 раз (на 1 десятичный логарифм), к неделе < 400 копий/мл, а к 48 неделе < 50 копий/мл. В дальнейшем, уровень РНК ВИЧ должен быть ниже уровня определения, но возможны подъемы не превышающие 1000 копий/млВ дальнейшем, уровень РНК ВИЧ должен быть ниже уровня определения, но возможны подъемы не превышающие 1000 копий/мл

Резистентность – это устойчивость вируса к антиретровирусным препаратамРезистентность – это устойчивость вируса к антиретровирусным препаратам

При недостаточной концентрации лекарства ВИЧ «изучает» препараты, которые принимает человек и становится к ним устойчивымПри недостаточной концентрации лекарства ВИЧ «изучает» препараты, которые принимает человек и становится к ним устойчивым Новые варианты вируса образуются в результате мутацииНовые варианты вируса образуются в результате мутации

Устойчивый вирус Чувствительный вирус

Повышение уровня вирусной нагрузкиПовышение уровня вирусной нагрузки Снижение уровня CD 4 клетокСнижение уровня CD 4 клеток Данные теста на резистентность (фенотипирование или генотипирование устойчивых штаммов)Данные теста на резистентность (фенотипирование или генотипирование устойчивых штаммов)

Случай ТБ на фоне IVВ стадии ВИЧ- инфекции(ПТТ+,АРВТ+)

Изменение схемы ВААРТ при неэффективности первоначального режима лечения Клинические рекомендации. ВИЧ-инфекция и СПИД. М.: ГЭОТАР-Медиа, Исходный режим ВААРТ Рекомендации по изменению схемы ВААРТ, если определение резистентности невозможно 2 НИОТ + ННИОТ o 2 новых НИОТ + ИП (с или без низких доз RTV) 2 НИОТ + ИП (с или без низких доз RTV) o 2 новых НИОТ + ННИОТ Если возможно провести тест на резистентность ВИЧ, то схема ВААРТ изменяется в соответствии с результатами тестирования

Стандартные схемы ВААРТ (2 линия терапии) 1 линия ННИОТ + 2НИОТ1 линия ННИОТ + 2НИОТ EFV + (ZDV+3TC) или (d4T+3TC) 2 линия ИП + 2НИОТ2 линия ИП + 2НИОТ LPV/r или NFV или ATV+ 2 других НИОТ (ddI + ABC) LPV/r или NFV или ATV+ 2 других НИОТ (ddI + ABC) 1 линия ИП + 2НИОТ1 линия ИП + 2НИОТ LPV/r (или NFV или ATV) + (ZDV+3TC) LPV/r (или NFV или ATV) + (ZDV+3TC) 2 линия ННИОТ + 2НИОТ2 линия ННИОТ + 2НИОТ EFV + 2 других НИОТ (ddI + ABC)

Особые группы больных ВИЧ-инфекцией Больные ВИЧ-инфекцией и хроническими вирусными гепатитамиБольные ВИЧ-инфекцией и хроническими вирусными гепатитами

АРП и гепатотоксичность Диданозин в сочетании с рибавирином противопоказан больным циррозом печениДиданозин в сочетании с рибавирином противопоказан больным циррозом печени Сочетание диданозина или диданозина + ставудина и рибавирина не показано больным ВИЧ и ХГС в связи с повышенным риском развития лактоацидозаСочетание диданозина или диданозина + ставудина и рибавирина не показано больным ВИЧ и ХГС в связи с повышенным риском развития лактоацидоза Необходимо избегать назначения зидовудина и рибавирина в связи с повышенным риском развития анемии и нейтропенииНеобходимо избегать назначения зидовудина и рибавирина в связи с повышенным риском развития анемии и нейтропении

Схемы первой линии АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией и ХГС При отсутствии в крови пациента повышения уровня АЛТ более 2,5 ВГНПри отсутствии в крови пациента повышения уровня АЛТ более 2,5 ВГН 1. ZDV (ФАЗТ) + 3ТС + EFV если у пациента нет цирроза печени и он не получает лечения ХГС 2. ФАЗТ(ABC) + 3ТС + EFV если пациент получает лечение ХГС пегинтерфероном и рибавирином. При повышении в крови пациента уровня АЛТ более 2,5 ВГНПри повышении в крови пациента уровня АЛТ более 2,5 ВГН 1. ZDV (ФАЗТ) + 3TC + LPV/r (ATV/r или FPV/r или SQV/r) – если больной не нуждается в лечении ХГС 2. ФАЗT(АВС) + 3TC + LPV/r (ATV/r или FPV/r или SQV/r) – если пациент получает лечение пегинтерфероном и рибавирином.

Особые группы больных ВИЧ-инфекцией Больные ВИЧ-инфекцией и туберкулезомБольные ВИЧ-инфекцией и туберкулезом

АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом Количество CD4-клеток Количество CD4-клетокРекомендации Туберкулез легких Туберкулез легких

Выбор АРВ препарата в зависимости от применения рифампицина или рифабутина Рифампицин Рифампицин EFV 600 мг. 1 р/с при весе пациента менее 60 кг. EFV 600 мг. 1 р/с при весе пациента менее 60 кг. Комбинация трех НИОТ (при ВН ВИЧ > к/мл эффективность ниже) Комбинация трех НИОТ (при ВН ВИЧ > к/мл эффективность ниже) RAL 800 мг. 2 р/с (тщательно следить за вирусной нагрузкой ВИЧ) RAL 800 мг. 2 р/с (тщательно следить за вирусной нагрузкой ВИЧ) Рифабутин ИП+/- r 150 мг. через день, некоторые эксперты рекомендуют 150 мг. 1 р/с RAL 400 мг. 2 р/с

Больной А., 32г. (ПТТ+,АРВТ-)

Пациент В., 34г. (АРВТ+,ПТТ-)

Схемы первой линии ВААРТ у больных туберкулезом Основная схема: Основная схема: ZDV (ФАЗТ) + 3TC + EFV или комбивир + EFVZDV (ФАЗТ) + 3TC + EFV или комбивир + EFV d4T + 3TC + EFVd4T + 3TC + EFV

Альтернативные схемы ВААРТ у больных туберкулезом d4T + 3TC + АВС или d4T+ Кивексаd4T + 3TC + АВС или d4T+ Кивекса ZDV (ФАЗТ) + ddI + АВСZDV (ФАЗТ) + ddI + АВС АВС+ 3TC + EFV или Кивекса + EFVАВС+ 3TC + EFV или Кивекса + EFV ZDV + АВС+ 3TC или ТризивирZDV + АВС+ 3TC или Тризивир

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ РИФАМПИЦИНА И АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ Не применять одновременно рифампицин и ингибиторы протеазы ВИЧНе применять одновременно рифампицин и ингибиторы протеазы ВИЧ Сочетание рифампицина и невирапина может увеличить частоту гепатотоксичностиСочетание рифампицина и невирапина может увеличить частоту гепатотоксичности

Длительная эффективность Длительная безопасность Длительная приверженность Длительная Успешная АРТ Что лежит в основе длительного успешного лечения ВИЧ-инфекции?

Факторы со стороны препаратов и режимов АРТ, влияющие на приверженность пациента лечению Количество таблетокКоличество таблеток Частота приемаЧастота приема Связь с приемом пищиСвязь с приемом пищи Краткосрочные и отдаленные побочные эффектыКраткосрочные и отдаленные побочные эффекты

Процент респондентов Survey on Treatment Adherence by HIV+ People. Savitz Research, September (Sponsored by GlaxoSmithKline) Основные препятствия в соблюдении режима приема ВААРТ 289 ВИЧ+ пациенты, ранее получавшие терапию

Исследование ATLIS (AIDS Treatment for Life): 57,4 % пациентов прерывают прием препаратов из-за побочных эффектов, 27,3 % предпочли вообще отказаться от терапии (также из-за побочных эффектов)Исследование ATLIS (AIDS Treatment for Life): 57,4 % пациентов прерывают прием препаратов из-за побочных эффектов, 27,3 % предпочли вообще отказаться от терапии (также из-за побочных эффектов) Виды нежелательных явлений в зависимости от длительности АРТВиды нежелательных явлений в зависимости от длительности АРТ Ранние (дни – месяцы от начала терапии): Ранние (дни – месяцы от начала терапии): Аллергические реакции Аллергические реакции Гепатотоксичность Гепатотоксичность Миелотоксичность (в т.ч. анемия) Миелотоксичность (в т.ч. анемия) Отдалённые (годы): Отдалённые (годы): Липодистрофия Липодистрофия Поражение почек Поражение почек Поражение костей (остепения/остеопроз) Поражение костей (остепения/остеопроз) Patients Spurn AIDS Drugs Due to Side Effects Aug 6, 2008 By: George Koroneos, Online Content & News Editor PharmExec DirectGeorge Koroneos, Online Content & News Editor Трудности лечения ВИЧ-инфицированных пациентов: побочные эффекты АРТ

Побочные эффекты как причина прерывания АРВТ OBrien ME et al JAIDS 2003;34:407–14 % пациентов Изменение количества нейтрофилов крови Нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта Анемия Тошнота Диарея Рвота Др. ЖК расстройства Дисфагия Головная боль Бессонница Реакциягиперчувствительности/сыпь Усталость/утомляемость Головокружение Нейропатия (n=84) 27% 18% 16% 12% 11% 7% 7% 6% 6% 5%5% 5%5%

Могу ли я назначить своему пациенту, получающему сопутствующую терапию заболеваний ЖКТ, режим ВААРТ, включающий ИП? Препараты, отпускаемые по рецепту и безрецептурные средства Совместное назначение не требует коррекции дозы Телзира/р и препаратов, назначаемых для лечения заболеваний ЖКТ Антацидные средства 1,2 да Антагонисты Н2-рецепторов 1 да Ингибиторы протонной помпы 1,3 да 1 Wire MB, Shelton MJ, Studenberg S. Fosamprenavir : clinical pharmacokinetics and drug interactions of the amprenavir prodrug. Clin Pharmacokinet 2006; 45: Ford SL, Wire MB, Lou Y, Baker KL, Stein DS. Effect of antacids and ranitidine on the single-dose pharmacokinetics of fosamprenavir. Antimicrob Agents Chemother 2005; 49: Тelzir, Summary of Product Characteristics. Available at Accessed April 2007: GlaxoSmithKline

Нерешенные вопросы АРВ терапии Полная эрадикация ВИЧ пока невозможнаПолная эрадикация ВИЧ пока невозможна Плановые прерывания терапии не могут быть вариантом леченияПлановые прерывания терапии не могут быть вариантом лечения Иммуномодулирующая терапия не приносит значимых результатовИммуномодулирующая терапия не приносит значимых результатов Лечение пожизненноЛечение пожизненно Пожизненное лечение требует стратегического планирования Хорошее самочувствие пациента и высокое качество жизни должно поддерживаться десятилетиями