Г ОРМОНАЛЬНАЯ КОНТРАЦЕПЦИЯ : СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ Насибян Г. Г.

Т ЕЧЕНИЕ НОРМАЛЬНОГО МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА Первая (фолликулиновая) фаза цикла определяется созреванием фолликула и яйцеклетки в яичнике, после чего происходят его разрыв и выход из него яйцеклетки – овуляция Вторая (лютеиновая) фаза связана с образованием желтого тела

В ЭНДОМЕТРИИ ПРОИСХОДИТ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНАЯ СМЕНА ЧЕТЫРЁХ ФАЗ : Репарации (до 4 дня менструального цикла) Пролиферации (5-14 день менструального цикла) Секреции ( с 14-го дня) Десквамации (менструации)

Р ЕГУЛЯЦИЯ Цикличность деятельности репродуктивной системы определяется принципами прямой и обратной связи Прямая связь состоит в стимулирующем действии гипоталамуса на гипофиз и в последующем образовании половых стероидов в яичнике Обратная связь определяется влиянием повышенной концентрации половых стероидов на вышележащие уровни

М ЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЮБОГО ГОРМОНАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА ТАКОВ : подавляют овуляцию; сочетанием прямого и непрямого воздействия на все звенья репродуктивной системы блокируют выброс ГнРГ и торможении синтеза ФСГ и ЛГ гипофизом. способствует повышению вязкости цервикальной слизи, делая ее трудно проходимой для сперматозоидов.

И СТОРИЯ В 1934 г. Butenandt первым сумел выделить вещество, обладающее прогестиновой активностью За методику полного синтеза прогестерона Butenandt и его группа в 1935г. были удостоены Нобелевской премии В 1939 г. Inhoffen в Германии разработал формулу эстрогена, сохраняющего свойства при пероральном приеме - этинилэстрадиола (ЕЕ) г. FDA США разрешила выпуск и клиническое применение первого гормонального орального контрацептива (ОК) – «Эновид- 10» (150 мкг местранола и 10 мг норэтинодрела ацетата)

В ИДЫ ГОРМОНАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ : Комбинированные эстроген-гестагенные препараты (индекс Перля равен 0,05-0,5) Мини-пили (индекс Перля равен 0,5-5,0) Инъекционные препараты Подкожные имплантаты Гормональное кольцо для вагинального применения Контрацептивный пластырь Посткоитальные препараты (индекс Перля равен 1- 4)

К ОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ монофазные: содержат 21 таблетку с одинаковым количеством эстрогена и гестагена двухфазные: содержат 21 таблетку с двумя различными комбинациями эстрогена и гестагена трехфазные: содержат 21 таблетку с тремя различными комбинациями эстрогена и гестаген и отличаются по цвету. Их прием полностью имитирует секрецию женских гормонов в течение нормального менструального цикла женщины

С ОСТАВ В качестве эстрогенного компонента используется, главным образом, этинилэстрадиол (ЕЕ) Прогестагенный компонент представлен 1 поколение: норэтинодрел, этинодиола ацетат; 2 поколение: норэтистерон, норгестрел, левоноргестрел (микрогинон, ригевидон, триквилар, три-регол и т.д.); 3 поколение: - гестоден (содержат фемоден, логест); - дезогестрел (содержат марвелон, мерсилон, новинет, регулон); - норгестимат (содержит силест). * - Андрогенная активность прогестагенов третьего поколения в сравнении с левоноргестрелом значительно снижена

П ОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ При избытке эстрогена: головная боль; гипертония; тошнота; рвота; головокружение; нагрубание молочных желез; тромботические осложнения; судороги ног; вздутие живота.

П ОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ При недостатке эстрогена: раздражительность, нервозность; межменструальные кровянистые выделения в начале и середине цикла; скудные менструации или их отсутствие; снижение либидо (полового влечения); головная боль, депрессия; уменьшение размера молочных желез.

П ОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ При избытке гестагена: увеличение массы тела; повышенная утомляемость; депрессия; снижение либидо; акне; головная боль между приемами препарата; скудные менструации; сыпь;

П ОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ При недостатке гестагена: межменструальные кровянистые выделения в конце цикла; обильные месячные со сгустками; задержка менструации после приема препарата.

BMJ А ВГУСТ 2009 Г Цель: определение степени риска развития тромботических осложнений при приеме ОК в зависимости от дозы эстрогена и типа прогестогена. Национальная реестр женщин в возрасте лет, без СС осложнений и новообразований в анамнезе, за период с 1995 по 2005 год в Дании. Критерий оценки: впервые возникшие тромботические.

Р ЕЗУЛЬТАТЫ Зарегистрировано 10.4млн. из них 3.3 млн. женщин принимавших ОК Выявлено 4213 случаев тромботических осложнений из них 2045 на фоне приема ОК Абсолютный риск развития тромботических осложнений на женщин в год не принимающих ОК равняется 3,01 У принимающих ОК этот показатель 6,29

В ЫЯВЛЕНО Степень развития тромботических осложнений обратно пропорциональна продолжительности использования ОК А именно 4 лет 2,76

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ДОЗЫ ЭСТРОГЕНА

Снижение дозы эстрогена с 50 µg to µg в ОК содержащих левоноргестрел уменьшает риск развития ТО на 17% и для содержащих норэтистерон на 32% Более того, дальнейшее снижение дозы эсрогена до 20 µg для ОК содержащих дезогестрэл или гестоден снижает риск ТО на 18%

В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ТИПА ПРОГЕСТОГЕНА

П О СРАВНЕНИЮ С ЛЕВОНОРГЕСТРЕЛОМ Для женщин использующих ОК с norethisterone коэффициент был равен 0.98 (0.71 to 1.37) Norgestimate 1.19 (0.96 to 1.47) Desogestrel 1.82 (1.49 to 2.22) Gestodene 1.86 (1.59 to 2.18) Drospirenone 1.64 (1.27 to 2.10) Cyproterone 1.88 (1.47 to 2.42)

М ИНИ - ПИЛИ levonorgestrel 30 μg norethisterone 350 μg desogestrel 75 μg Не повышают риск развития тромботических осложнений по сравнению с лицами не принимающими ОК!

И ТОГ Риск развития ТО увеличивается при использовании более высоких доз эстрогена Риск развития ТО прогестагенов второго поколения (levonorgestrel) ниже прогестагенов третьего поколения (desogestrel или gestodene) Риск развития ТО обратно пропорционален времени использования препарата ОК содержащие только прогестогенный компонент не увеличивают риск развития ТО Абсолютный риск развития ТО у женщин принимающих ОК меньше 1 на 1000

Т РОМБОТИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ 1967 г. Британский комитет по безопасности лекарственных средств зарегистрировал уже более 1000 случаев развития тромбоэмболии(«Эновид-10») г. было установлено, что риск развития тромбоэмболических осложнений у пациенток, применяющих ОК, в 2-3 раза выше, чем у женщин в популяции

П РИЧИНЫ Развитие тромбоза происходит в результате комбинации средовых и генетических факторов риска К основным средовым факторам относятся: травма, хирургическое вмешательство, пожилой возраст, беременность, постельный режим, курение и др.

Г ЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА Независимые факторы высокого риска развития венозного тромбоза это: Фактор V Лейдена Мутация G20210A в гене протромбина Дефицит антитромбина III Дефицит протеинов С и S Антифосфолипидный синдром (АФС) Мутация гена MTHFR C677T o Роль других (дефицит гепаринового кофактора II, наследственные дисфибриногенемии и дефекты фибринолиза ) не столь очевидна и требует дальнейшего изучения

Ф АКТОР V Л ЕЙДЕН ( РЕЗИСТЕНТНОСТИ ФАКТОРА V К АКТИВИРОВАННОМУ ПРОТЕИНУ С ) Отмечается у 515% белого населения Гетерозиготное носительство ассоциировано с 2-7-кратным повышением риска тромбозов, гомозиготное носительство с кратным Как правило, первый эпизод тромбоза у носителей фактора Лейден развивается в возрасте до 45 лет и связан с тромбозом вен нижних конечностей Носительство лейденской мутации – фактор риска развития акушерской патологии: эклампсии, задержки внутриутробного развития плода, привычного невынашивания беременности

М УТАЦИЯ G20210A В ГЕНЕ ПРОТРОМБИНА Открыта Лейденской группой исследования тромбофилии в 1996 г. Мутация сопровождается повышением уровня синтеза протромбина и его концентрации в плазме крови Частота мутации в европейской популяции составляет 1- 4%. Гетерозиготное носительство мутации в гене протромбина повышает риск тромбообразования примерно в 3 раза, однако в возрасте более 60 лет – в 19 раз. Мутация гена протромбина фактор риска почти всех акушерских осложнений

Д ЕФИЦИТ АНТИТРОМБИНА III Играет важнейшую роль ингибитора коагуляционного каскада, является ингибитором тромбина, а также факторов IXa, Xa, XIa, XIIa Гетерозиготная недостаточность АТ III встречается с частотой 2:1000 Доля носителей в европейской популяции 0,020,16% (у носителей повышен примерно в 5 раз по сравнению с неносителями) Наиболее характерным клиническим проявлениям дефицита АТ III относят рецидивирующие тромбозы вен нижних конечностей и таза, ТЭЛА.

Д ЕФИЦИТ ПРОТЕИНОВ С И S Частота дефицита протеина С и S в европейской популяции составляет 0,20,4% и 0,030,13% соответственно. Экспрессия мутаций гена протеина С, по-видимому, в значительной степени зависит от наличия других, в том числе наследственных, факторов риска, поскольку одни и те же мутации в различных семьях могут повышать риск тромбообразования в гетеро- или только в гомозиготном состоянии Дефицит протеинов С, S играет существенную роль в развитии тромбозов в Китае, в то же время мутации в гене протромбина и фактора V встречаются у китайцев крайне редко

А НТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ (АФС) Диагностическими серологическими критериями АФА признаны только антикардиолипиновые антитела классов M и/или G, антитела к β2-гликопротеину и волчаночный антикоагулянт, обнаруженные в 2-х и более случаях с интервалом не менее 12 недель (Сидней 2005г) Клинические критерии, включающие один или более случаев сосудистого тромбоза, требуют обязательной гистологической верификации Наличие одного клинического и одного серологического критерия позволяет поставить диагноз определенного АФС

М УТАЦИЯ ГЕНА MTHFR C677T Фермент метилтетрогидрофталатредуктаза (MTHFR) катализирует реакцию превращения фолиевой кислоты (фолата) в активную форму, которая участвует в синтезе аминокислоты метионина, отвечающей за метилирование ДНК при делении клетки и устранении избытка аминокислоты гомоцистеина Недостаточность фолиевой кислоты Гипергомоцистеинемия Недостаточность метилирования ДНК

Целью исследования явилось изучение роли генетических форм тромбофилии в структуре тромботических осложнений при приеме ОК второго и третьего поколений. 474 женщин получавших комбинированные ОК второго и третьего поколений Для генетических исследований отобраны 39 женщин в возрасте лет

П ОКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ болей в икроножных мышцах (18) тяжелые мигрени (10) тромбоза глубоких вен голени (2) ухудшения зрения (1) илеофеморального тромбоза (1) а также лабораторные признаки тромбофилии (высокий уровень комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ)

С ЦЕЛЬЮ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ТРОМБОФИЛИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЙ мутация фактора V Leiden мутация протромбина определение антитромбина III (АТ-III) протеина С, S определение антифосфолипидных антител (АФА) мутация гена MTHFR C677T

Р ЕЗУЛЬТАТ В результате исследований из 39 женщин у 17 выявлено 5 мутация фактора V Leiden (1 гомозиготная, у 4 гетерозиготная форма) 8 - мутация MTHFR С 677 Т ( 2 - гомозиготная) 1 - дефицит протеина С 1 - мутация протромбина G A ( гетерозиготная ) Сочетание двух генетических дефектов обнаружено у 2 женщин

У 15 женщин впервые была выявлена циркуляция АФА. При этом у 3 женщин имело место сочетание гипергомоцистеинемии

У РОВЕНЬ МАРКЕРОВ ТРОМБОФИЛИИ БЫЛ ПОВЫШЕН У ВСЕХ ЖЕНЩИН Тромбин - антитромбиновый комплекс F1+2 протромбина (маркер превращения фибриногена в фибрин под действием тромбина и протромбина в тромбин соответственно) D-dimer (образуется при расщеплении волокон фибрина, высокоспецифичный показатель гемостаза) BA (маркер иммунной формы тромбофилии)

Рутинные методы исследования гемостаза (АЧТВ, АВР и пр.) не обнаружили каких-либо изменений, что подтверждает нецелесообразность применения этих методов в качестве скринирующих методов для выявления тромбофилии

Ц ЕНЫ Фактор V Лейдена + мутация протромбин – 2200р Антитромбин III р Протеина С, S - MTHFR C677T( фалатный цикл) – 4300 р АФА (Антитела к фосфатидил-серину IgG+IgM) – 1270р D-димер – 980р

С ПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ