Шнайдер Н.А., д.м.н., проф. Кафедра медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО Болезни с наследственным предрасположением

1. Введение 2. Дефиниция 3. Критерии болезней наследственной предрасположенности 4. Клинические примеры 5. Генетический паспорт 6. Заключение 7. Вопросы для контроля полученных знаний План лекции

3 Мультифакториальные заболевания (МФЗ) в настоящее время являются самой частой причиной обращения в Медико- генетическую консультацию. Цель таких обращений обычно заключается в желании консультирующихся узнать о прогнозе потомства или прогнозе здоровья уже родившегося ребенка или взрослого.

4 Мультифакториальные заболевания (МФЗ) (наследственно предрасположенные, много- факторные, «Сomplex genetic disorders») - заболевания с полигенным типом наследования, возникающие в результате сочетания действия генетической предрасположенности и самых разнообразных патогенетических факторов (инфекционных, экологических, алиментарных и др.)

5 Мультифакториальные заболевания зависят от Полиморфизма генов и их совокупности (генотип), складывающихся из генов матери и отца; Механизмов взаимодействия между аллельными и неаллельными генами матери и отца, между отдельными генами и генотипом в целом; Модифицирующего влияния факторов внешней среды на действие генов в случае их пластичности (и непластичности) - способности изменять (не изменять) свое действие в ответ на действие фактора среды.

6 Причины полиморфизма (1) Генетическая гетерогенность (разнообразие генетических причин), обусловленная: –взаимодействием аллельных отцовских и материнских генов (гены, расположенные в идентичных локусах гомологичных хромосом); –множественным аллелизмом (полиморфные генные локусы, в которых расположены измененные с различной степенью аллели); –множественными мутациями одного и того же гена (генокопирование).

7 Причины полиморфизма (2) Полилокусность или генокопирование признака или фенотипа. Различные мутации в генах, расположенных в разных локусах как на одной, так и на разных хромосомах обусловливают один и тот же признак или фенотип. Нарушение дифференцированной генной экспрессии - последовательной передачи генетической информации от молекулы ДНК с помощью различных типов РНК к полипептидам. Нарушение экспрессии генов может возникнуть в результате мутации в любом звене этой цепи. Геномный импринтинг (геномная память). Формирование признака и фенотипа зависит от того чей наследственной материал (материнский или отцовский) передан индивиду.

8 Клинический полиморфизм болезней Различия в клинической картине болезни при одном и том же заболевании у разных лиц как в одной, так и в разных семьях.

9 Делеция

10 Делеция + дупликация

11 Инсерция

12 Нонсенс-мутация

13 Миссенс-мутация

14 Мультифакториальные заболевания (МФЗ) С определенной долей условности мультифакториальные болезни можно разделить на: 1) врожденные пороки развития, 2) распространенные психические и нервные болезни, 3) распространенные болезни «среднего» возраста. ВПР мультифакториальной природы - расщелина губы и неба, спинно-мозговая грыжа, стеноз привратника, анэнцефалия и черепно- мозговая грыжа, вывих бедра, гидроцефалия, гипоспадия, косолапость.

15 Генетическая предрасположенность (1) Реализация внешних факторов в МФЗ возможна при наличии предрасположенности к той или иной патологии. ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ – это изменение нормы реакции организма на действие факторов внешней среды, которое определяется индивидуальной вариацией генов, которые определяют индивидуальность строения органов, физических функций, уровня ферментов и др.

16 Генетическая предрасположенность (2) За счет нее одно и то же по интенсивности внешнее воздействие для одного человека безвредно, а у другого приводит к формированию МФЗ. ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗМА, ДЕЛАЮЩИЕ ЕГО БОЛЕЕ ПОДВЕРЖЕННЫМ МФЗ: 1) Незрелость центральных регулирующих механизмов, 2) Повышенная проницаемость (ранимость) кожи и слизистых, 3) Незрелость местного и общего иммунитета, 4) Незрелость ферментативных систем печени, 5) Низкая клубочковая фильтрация почек и др.

17 Этиология МФЗ Генетическая Онтогенетическая Средовая

18 Патогенез МФЗ Объясняется мутациями множества генов, которые действуют однонаправленно, дополняя друг друга. Возможно преимущественно влияние какого-либо 1 гена. Патологические свойства генов МФЗ проявляются только при действии неблагоприятных факторов внешней среды. Относительная роль среды и наследственности различна для каждого МФЗ и для каждого человека в отдельности.

19 Общие черты МФЗ (1) Наличие ассоциативных и патогенных маркеров наследственной предрасположенности. Хроническое течение с наличием «клинического континуума» (непрерывный ряд форм различной выраженности от субклинических до манифестных). Более раннее начало и утяжеление клинической картины в нисходящих поколениях семьи.

20 Общие черты МФЗ (2) Повышение риска рождения больного ребенка в каждом последующем поколении (рост «генетического груза»). Однотипность проявлений болезни у пациента и ближайших родственников. Повышение риска повторного рождения предрасположенных к болезни детей с появлением каждого последующего ребенка.

21 Риск МФЗ (1) В противоположность моногенным доминантным и рецессивным признакам, риск МФЗ для родственников сильно варьирует в разных семьях.

22 Риск МФЗ (2) В противоположность моногенным доминантным и рецессивным признакам, риск МФЗ для родственников сильно варьирует в разных семьях. Риск МФЗ выше в семьях, где уже есть 2 пораженных члена, по сравнению с семьями, где имеется только 1 больной.

23 Риск МФЗ (3) В противоположность моногенным доминантным и рецессивным признакам, риск МФЗ для родственников сильно варьирует в разных семьях. Риск МФЗ выше в семьях, где уже есть 2 пораженных члена, по сравнению с семьями, где имеется только 1 больной. Более тяжелая выраженность болезни у пробанда сопровождается повышением риска МФЗ для родственников.

24 Риск МФЗ (3)

25 Коэффициент наследуемости (1) Выражает долю генетических факторов в развитии МФЗ в % от совместного действия генетических и средовых факторов, принимаемых в сумме за 100%. При разных МФЗ этот коэффициент широко варьирует, но для группы в целом К.н. более 50%, но меньше 100%. Для некоторых распространенных МФЗ К.н. составляет: -ИБС – 60%, -Аллергические болезни – 50%, -Холецистохолангит – 58%, -Гломерулонефрит – 60%.

26 Риск развития МФЗ для родственников больного Рассчитывается эмпирически (экспериментально, при обследовании большого числа больных и родственников на основании фактических данных вычисляется значение для отдельных классов родственников). Если в литературе нет данных о семейной частоте МФЗ, то можно ориентировочно применять данные для родственников 1 степени родства, где риск равен частоте заболевания в популяции.

27 Риск для сибсов при некоторых МФЗ Умственная отсталость – 2,5-5% Эпилепсия – 3-12% Миопия высокой степени – 10-15% Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки – 3-9% Язвенная болезнь желудка – 7,5% Псориаз – 16% Бронхиальная астма – 8,9% Атопический дерматит – 16% Врожденный порок сердца – 2-4% Диффузно-токсический зоб – 10%

28 Маркеры МФЗ Ассоциативные Патогенетические : - одномерные - многомерные

29 Бронхиальная астма (1) Распространенность - от 4 до 8% среди всего населения, в детской популяции - до 10%. БА - заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удущья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Основные предрасполагающие факторы - атопия и гиперреактивность бронхов - генетически обусловлены.

30 Бронхиальная астма (2) Последние данные свидетельствуют о том, что три группы признаков (уровень специфического IgE, уровень общего IgE и наличие бронхиальной гиперреактивности) наследуются независимо друг от друга. Гены, предопределяющие продукцию специфических IgE, локализованы на коротком плече 11 хромосомы (11q13), связаны с аллелями II класса HLA. Контроль базального уровня общего IgE осуществляется кластером генов длинного плеча 5 хромосомы (5q31.1). Бронхиальная гиперреактивность связана с генетическими маркерами того же сегмента (5q31.1- q33). На этом же участке расположены гены интерлейкинов (IL-4,IL- 9 и др.), активирующих тучные клетки, ген, кодирующий 2- адренорецептор.

31 Бронхиальная астма (3)

32 Язвенная болезнь (1) хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вследствие нарушения общих и местных механизмов нервной и гуморальной регуляции основных функций гастродуоденальной системы и трофики, а также развития протеолиза слизистой оболочки.

33 Язвенная болезнь (2) С генетических позиций язвенную болезнь можно разделить на четыре основные группы: 1. Язвенная болезнь в целом как болезнь с наследственным предрасположением, характерным для МФЗ. 2. Язвенная болезнь, укладывающаяся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования. 3. Язвенная болезнь как одно из клинических проявлений нескольких наследственных синдромов. 4. Язвенное поражение гастродуоденальной системы при некоторых соматических заболеваниях.

34 Сахарный диабет (1) - гетерогенное по своей природе заболевание, в этиологии и патогенезе которого участвуют как внутренние (генетические, иммунные), так и внешние (вирусные инфекции, интоксикации), факторы, взаимодействие которых приводит к нарушению углеводного обмена

35 Сахарный диабет (2) Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета: 1. СД, равно как и нарушенная толерантность к глюкозе, является постоянным компонентом примерно 45 наследственных синдромов. 2. Различные клинические проявления и распространенность СД в этнических группах не всегда объясняются только различиями в условиях внешней среды. 3. Среди больных СД есть группы людей с разной зависимостью от инсулина. 4. Существует СД взрослых, который наследуется моногенно по аутосомно-доминантному типу. 5. Различные варианты СД можно моделировать на экспериментальных

36 Сахарный диабет (3) На развитие СД влияет мутация одного или нескольких генов. Формирование патологического фенотипа, т.е. развитие клинических проявлений сахарного диабета при наличии наследственной предрасположенности происходит при обязательном участии факторов внешней среды. В этиологии СД большое значение имеют различные стрессовые факторы, инфекции, травмы, операции. Для ИЗСД факторами риска являются некоторые вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, эпид.паротит, вирус коксаки, эпид.гепатит), токсические вещества. Для ИНСД факторами риска являются избыточная масса тела, отягощенная по СД наследственность, атеросклероз, артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, снижение физической активности, несбалансированное питание.

37 Ишемическая болезнь сердца (ИБС) (1) ИБС возникает вследствие уменьшения или прекращения снабжения миокарда кровью в связи с патологическим процессом в коронарных сосудах. Основная часть ИБС представляет собой мультифакториальную патологию, характеризующуюся формированием заболевания в процессе взаимодействия генетических и средовых факторов, которые приводят к непосредственным причинам

38 ИБС (2) К генетически детерминированным факторам риска по ИБС относятся: - пол пробанда: у женщин клинические проявления возникают на лет позже, это связано с гормональными различиями и морфологическими особенностями строения коллатеральных сосудов коронарных артерий; - тип телосложения: чаще ССЗ, связанные с атеросклерозом, встречаются у лиц с гиперстеническим типом телосложения; - личностные особенности: описан тип личности «А» (энергичность, ускоренный темп работы, стремление к достижению поставленных целей, люди эмоциональны, подвержены стрессовым факторам), при котором частота ИБС наблюдается в 2 раза чаще, чем при типе «В».

39 ИБС (3) К генетически детерминированным факторам риска по ИБС относятся (продолжение): - определенное строение коронарных сосудов; - повышенный уровень общего холестерина в крови; высокий уровень в крови липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП); низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); - небольшая активность рецепторов ЛПНП; - нарушения в свертывающей системе крови (увеличение фибриногена в сыворотке крови, наследственная недостаточность фибринолитической активности); - артериальная гипертензия; - сахарный диабет.

40 Преконцепционная профилактика (1) комплекс мероприятий, потенциально способных обеспечить оптимальные условия для созревания яйцеклетки, ее последующего развития, имплантации, и как результат - развития плода. С генетических позиций преконцепционная профилактика - это попытка устранить условия и факторы, способствующие экспрессии патологических генов.

41 Преконцепционная профилактика (2) Преконцепционная профилактика осуществляется в отношении врожденных пороков развития и других мультифакториальных состояний, т.е. не детерминируемых менделирующим наследованием. Профилактику проводят после медико- генетического исследования семьи, в процессе которого врач-генетик определяет характер наследования заболевания, повторный генетический риск, возможную эффективность профилактики.

42 План мероприятий Лечение хронических очагов инфекций (если таковые имеются) у будущих родителей. Лечение хронических соматических заболеваний. Оценка спермограммы. Регулирование полового режима, планирование беременности. Диета, обогащенная витаминами и микроэлементами, в том числе фолиевой кислотой (считается, что она способствует уменьшению риска рождения ребенка с пороками ЦНС). Обычно профилактика назначается и осуществляется врачом-гинекологом, при необходимости - с участием других специалистов.

43 Показания к преконцепционной профилактике генетический риск мультифакториальных пороков и МФЗ в семье; повторные спонтанные аборты и рождение мертвых плодов; рождение детей с пренатальной гипотрофией и преждевременные роды в анамнезе; сахарный диабет, другие эндокринные и метаболические заболевания у матери; МФЗ: хронические соматические заболевания у одного или обоих родителей; профессиональные вредности у одного из супругов; расстройства питания; долговременное употребление лекарственных препаратов; заболевания, вызванные TORCH-инфекциями.

44 Фармакогенетика - выяснение генетически обусловленных особенностей индивидуальной реакции организма на различные фармпрепараты. -По некоторым данным ежегодно в мире погибает более человека в связи с неправильной дозировкой лекарственных веществ, игнорирующей индивидуальную вариабельность действия лекарств.

45 Генетический паспорт

46 Генетический паспорт Пренатальная диагностика генных и хромосомных болезней Скрининг гетерозиготного носительства Кариотипирование Досимптомная диагностика НБ с поздней манифестацией Скрининг «генов предрасположенности» Онкогенов Генов – триггеров МФЗ Геномная дактилоскопия Индивидуальный генетический номер. ?

47 Генетический паспорт

48

49 Гены «предрасположенности» к МФЗ остеопороз (VDR-3), дефекты заращения нервной трубки (ДЗНТ), инфаркт миокарда (АСЕ), атеросклероз (MTHFR, АроЕ), онкогенез (Ras, Miс), рак молочной железы (BRCA1, BRCA2 ), бронхиальная астма (СС16)

50 Гены «предрасположенности» при выборе лекарств и их дозы антидепрессанты и нейролептики (CYP2D6, CYP2D19), меркаптопурин (TPMT), варфарин (CYP2C9), метопролол (CYP2D6) и др.

51 Гены «предрасположенности» Задача повышения уровня генетического образования широких слоев населения актуальна не только в России, но и во всем мире. Европейский комитет по биомедицинской этике еще в 1994 г. начал проект "Этика генетического скринирования" ("Euroscreen"), а в феврале 1997 г. открыт первый Международный генетический консультативный центр (Манчестер, Великобритания), в котором любой человек может получить квалифицированную консультацию по любой медико- генетической проблеме, в том числе по вопросам прогностического тестирования.

52 ЗАКЛЮЧЕНИЕ В основе моногенных (менделирующих) болезней лежат мутации отдельных генов (доминантные и рецессивные). Изменение структуры и числа хромосом приводят к хромосомным болезням. Однако во многих случаях врожденные дефекты человека возникают в результате одновременного появления комплекса разных мутаций. Это - уже упоминавшиеся мультифакториальные заболевания (МФЗ), или полигенные болезни. К мультифакториальным (полигенным) наследованием обусловлены многие врожденные пороки развития. К МФЗ относятся и такие широко распространенные заболевания, как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, коронарная болезнь, бронхиальная астма и др. Они являются результатом сложного взаимодействия множества генетических и средовых факторов.

1.Риск наследования миопии для сибсов А % Б – 10-15% В – 15-20% Г – 20-25% 2. Коэффициент наследуемости ИБС в популяции: А – 13% Б – 25% В – 60% Г – 87% Вопросы для контроля полученных знаний

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!