Практические вопросы фармакоэкономики и рациональной фармакотерапии Н.Б. Сидоренкова Зав. кафедрой клинической фармакологии АГМУ, профессор Главный клинический фармаколог Сибирского Федерального округа Член EACPT и AGAH

Главной ценностью человеческой жизни является здоровье Чтобы сохранить жизнь и помочь больному человеку восстановить здоровье, врач должен знать: что делать, как делать, когда делать, а главное – зачем

Лекарства и есть те тонкие инструменты, которые могут помочь больному человеку справиться с трудностями или несчастьем, а в связи с этим должны быть доступны каждому человеку в нужный момент и в достаточном количестве

Современный фармацевтический рынок насыщен множеством лекарственных препаратов Нравственный долг врача, включая выбор препарата, должен, в первую очередь, исходить из интересов пациента Прежде всего необходимо понимать, чем отличаются патентованные (оригинальные) препараты от непатентованных (генерических) лекарственных средств

Оригинальный лекарственный препарат это препарат, который является исключительной собственностью компании-разработчика или компании- владельца первой лицензии на его продажу До истечения срока действия патента никакая другая фармацевтическая компания не вправе синтезировать или использовать чужое зарегистрированное активное вещество в своих коммерческих или некоммерческих целях

История оригинального препарата начинается с синтеза химической молекулы, продолжается в доклинических исследованиях (токсичность, тератогенность, мутагенность, доказательства фармакодинамического эффекта) и завершается клиническими испытаниями по эффективности и безопасности на сотнях и тысячах пациентов, которые проводятся в сравнении с плацебо или с эталонным препаратом во всех четырех фазах клинических испытаний

При создании оригинального препарата применяют стандартные приемы Good Clinical Practice (добротная клиническая практика), что требует огромных финансовых затрат Оригинальный препарат защищают патентом, срок действия которого в Европе длится 10 лет За этот период продажа оригинального препарата должна покрыть затраты на его создание и принести прибыль для будущих разработок компании в области клинической фармакологии

Появление оригинального препарата Его исключительное присутствие на рынке до истечения срока действия патента Окончание срока действия патентных прав Появление генериков

Генерик это лекарственный препарат, который появляется после окончания срока действия патентной защиты оригинального препарата, и он (вернее активное вещество), таким образом, уже не является исключительной собственностью фармацевтической компании, которая его разработала или владела первой лицензией на его реализацию На этом основании генерик может производиться другой фармацевтической компанией, но уже под иным коммерческим названием

Копиями считают те лекарственные препараты, которые представлены на рынках стран со слабой или отсутствующей патентной защитой химических молекул, а отсюда активных ингредиентов лекарственных средств (Policy Relating to Generic Medicines in the OECD. Final report for the European Commission. NERA, S.J. Berwin & Co, YRCR Ltd., December, 1998) Генерики дублируют оригинальные препараты, срок действия патентных прав которых истек, в то время как копии – это препараты, патентная защита которых в данной стране юридически не реализуема

Создание генерика гораздо более простой процесс, чем создание оригинального препарата В Европе для регистрации генерика необходимы доказательства подлинности субстанции, сведения о фармацевтических свойствах препарата (распадаемость таблеток, испытание на стабильность и т.д.), а также данные о биоэквивалентности Процедура этих исследований не очень сложна

Как правило, генерик назначают однократно 24 здоровым добровольцам с определением концентрации активного вещества в крови Кривая параметров биоэквивалентности не должна выходить за пределы 80 – 125% от кривой оригинального препарата Пролонгированный генерик для достижения «стационарного состояния» назначают в течение 5 дней После проведения этих исследований генерик готов к регистрации

Таким образом, генерические препараты могут отличаться по своим фармакокинетическим или фармакодинамическим свойствам от оригинальных препаратов Качество разных генерических препаратов не одинаково Генерики имеют свои собственные названия, т.е. зарегистрированные торговые марки, что усложняет работу врача по распознаванию оригинальных препаратов от генерических аналогов, производимых различными фирмами

Польза генериков Использование генериков способствует снижению стоимости лечения в ЛПУ (что важно в условиях недостаточного финансирования и низкой покупательной способности населения) Появление генериков стимулирует компанию-разработчик на синтез новых поколений оригинальных препаратов

Критерии выбора генерика Качество генерика Цена Последовательность и постоянство фирмы - производителя

Биоэквивалентность Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они фармацевтически эквивалентны и если их биодоступность (скорость и степень всасывания) после введения в одинаковой молярной дозе сходна в такой степени, что их эффективность и безопасность в основном одинаковы. EMEA, The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231–244 Биоэквивалентные лекарственные препараты это фармацевтически эквивалентные препараты, которые имеют сравнимую биодоступность при исследовании в сходных экспериментальных условиях. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000

Терапевтическая эквивалентность Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность уже установлены. The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231–244 Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности. FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000

В 70-е годы все копии и генерики пытались называть их родовым (генерическим) именем, а фирму производителя определять другим способом Отсюда и происходит название «генерики» (generics), принятое во всем мире Существуют генерики с так называемой «добавленной ценностью», когда производители владеют собственным гарантированным методом синтеза активной субстанции или покупают другие компании, которые производят более сложную лекарственную форму, чем оригинальный препарат

Атеротромбоз ведущая причина смерти во всем мире * Атеротромбоз (сосудистые заболевания) Инфекционные заболевания Заболевания легких Рак Насильственная смерть СПИД Количество смертей (x 10 6 ) Murray et al. Lancet 1997;349: *In eight defined regions of the world, including developed and developing areas.

Что такое атеротромбоз? Атеротромбоз характеризуется внезапным (непредсказуемым) повреждением атеросклеротической бляшки (разрыв или эрозия) ведущим к активации тромбоцитов и образованию тромба Атеротромбоз является основой таких сосудистых катастроф как инфаркт миокарда, ишемический инсульт и сосудистая смерть Разрыв бляшки 1 Эрозия бляшки 2 1. Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657– Arbustini E et al. Heart 1999; 82: 269–72.

Место фармакологического действия АСК и клопидогреля Агрегация тромбоцитов Фибриноген TxA 2 Место присоединения фибриногена АДФ Тромбоцит Клопидогрель Ацетилсалициловая кислота

Кардиомагнил. Уникальные свойства: Первая комбинация АСК с антацидом (гидроксид магния) Доказанные, эффективные дозы аспирина, соотвествующие международным стандартам (75 и 150 мг) Не противопоказан при язвенной болезни вне обострения Низкий спектр побочных эффектов со стороны ЖКТ

Виды нарушений ЖКТ, вызываемые ацетилсалициловой кислотой АСК - индуцированные язвы желудка Повреждение слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника (кровотечения, перфорации, обстукции, о.колит, хронические заболевания кишечника) Суммарный риск повреждения ЖКТ в 5 раз выше у пожилых пациентов

Нарушения ЖКТ, вызываемые АСК АСК - индуцированная энтеропатия - состояние, характеризующееся кровотечениями, потерей белка, синдромом мальабсорбции 50% пациентов, принимающих АСК более 6 месяцев Lanza FL. A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Am J of Gastroenterology 1998;93;

Известно, что использование кишечно- растворимых форм ацетилсалициловой кислоты с аспирин-индуцированными язвами не приводит к увеличению показателей рубцевания язв У 90% больных рубцевание язв происходит только после отмены кишечно-растворимых форм ацетилсалициловой кислоты

Кардиомагнил (Nycomed Danmark AS, Дания) представляет собой соединение АСК (75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом - гидроокисью магния, действующим на протяжении всего желудочно-кишечного тракта Эффективность невсасывающихся антацидов обусловлена: - адсорбцией соляной кислоты - снижением протеолитической активности желудочного сока (посредством адсорбции пепсина, повышения pH среды, в результате чего пепсин становится неактивным) - обволакивающими свойствами - связыванием лизолецитина и желчных кислот, оказывающих негативное воздействие на слизистую желудка

Самый безопасный антиагрегант для длительного приема Транзиторная ишемическая атака Стенокардия: Стабильная Нестабильная Ишемический инсульт Инфаркт миокарда Окклюзирующие заболевания сосудов: Перемежающая хромота Боли в покое Гангрена Некроз Для профилактики 75 мг в сутки Для лечения 150 мг в сутки

Стоимость месячной терапии в расчете на 150 мг АСК в сутки «Фармвестник Алтая» 2006 г

Иногда активное вещество для генерика синтезируется в Китае или Индии, а готовая лекарственная форма производится в других странах Лекарственный препарат в этом случае может рекламироваться как продукт какой-нибудь высокоразвитой страны (США, Канады, Финляндии, Германии) Такие сведения обычно не публикуются, что существенно затрудняет выбор достойного препарата для рациональной фармакотерапии

Качество генерика в ходе длительного применения не подвергается повторной проверке, а технология его производства не всегда точно соответствует оригинальной патентованной технологии Исследования биоэквивалентности генерика также не гарантируют его долгосрочной безопасности

В Европе доля генериков среди назначаемых пациентам препаратов широко варьирует – от 1% в Швейцарии до < 50% в других странах Заманчивая реклама генерика сама по себе не может считаться достоверной информацией Обязательным условием для генерика является проведение клинического исследования по принципам GMP (добротная практика производства) и GCP (добротная клиническая практика) Предполагается, что качество генерика выше у известных и авторитетных производителей, чем у мало известных фирм

Главной задачей фармакоэкономики является конечная польза любых лекарственных вмешательств для пациента Фармакоэкономика оценивает соотношение между экономическими затратами, клинической эффективностью и безопасностью лекарств при соблюдении строгих требований к качеству как оригинальных препаратов, так и генериков

Внедрение формулярной системы Перечень жизненно-важных лекарственных средств (Распоряжение Правительства Российской Федерации 2343-р от ) Федеральное Руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) Под редакцией А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецов Выпуск VII 2006

Формулярная система – профессиональный отбор из всех имеющихся на рын- ке страны наиболее терапевтически- и затратно- эффективных и безопасных лекарственных средств разработка и распространение объективной лекарственной информации обучение медицинских работников мониторинг правильности использования препаратов применение мер предотвращения и исправления ошибок фармакотерапии

Классификационные сравнения Перечень ЖВЛСФедеральное руководство X. Средства, влияющие на ССС (мы выбрали только противоаритмические ЛС, остальные включены по алфавиту без классификации) Амиодарон Атенолол Лидокаин Лаппаконитина гидробромид Мексилетин Метопролол Прокаинамид Пропафенон Хинидин Этацизин 2.2. Сердечно-сосудистые средства Средства для лечения нарушений ритма сердца Средства для лечения наджелудочковых и желудочковых аритмий Амиодарон Соталол Морацизин (Этмозин) Пропионил фенотиазин (Этацизин) Лаппаконитина гидробромид Прокаинамид Пропафенон Хинидин Средства для лечения желужочковых аритмий Лидокаин Мексилетин Сульфат магния

Лекарственные формы амиодарона Страна и производительНазвание препарата Канада Altimed Pharma Inc. Genpharm Inc. Novopharm Ltd. Pharmascience Inc. Wyeth-Ayerst Canada Inc. США Alphapharm PTY Ltd. Barr Laboratories Inc. Eon Labs Manufacturing Geneva Pharmaceuticals Inc. Taro Pharmaceutical Industries Ltd. TEVA Pharmaceuticals USA Upsher-Smith Laboratories Ins. Wyeth-Ayerst Inc. ICN Pharmaceuticals Inc. Алти-амиодарон Ген-амиодарон Ново-амиодарон PMS-амиодарон Кордарон Амиодарона гидрохлорид Пацерон Кордарон Ритмиодарон

Препараты амиодарона, зарегистрированные в России Страна и производительНазвание препарата Болгария (Balkanpharma) Словения (KRKA) Россия (Шелковский витаминный завод) Россия (Новосибхимфарм ОАО) Россия (Макиз-фарма) Россия (ФАРМСТАНДАРТ-Лексредства) Франция (Sanofi-Aventis) Польша (Polpharma) Австрия (Ebewe Pharma) Германия (Hexal AG) Амиодарон Амиокардин Кардиодарон Амиодарон Ритмиодарон Кордарон Опакордэн Седакорон Амиодарон Гексал

Амиодарон Антиаритмический препарат III класса, блокирует ионные каналы (главным образом – калиевые, в меньшей степени – кальциевые и натриевые) мембран кардиомиоцитов, тормозит возбуждение альфа- и бета-адренорецепторов. Увеличивает продолжительность потенциала действия всех сердечных структур за счет выраженного снижения его амплитуды. Обладает отрицательным хронотропным влиянием, уменьшает потребность миокарда в кислороде, вызывает отрицательный дромотропный эффект, замедляет проводимость и удлиняет рефрактерный период в синусном и АV-узлах, снижает сопротивление коронарных сосудов

Основные параметры фармакокинетики амиодарона Биодоступность – 30-80% С max после однократного приема - через 3-7 часов Связь с белками плазмы – 96% Накапливается в печени, легких, селезенке и депонируется в жировой ткани Т 1/2 амиодарона после однократного приема 3,2 – 20,7 часов, Т 1/2 амиодарона при продолжительном лечении дней Метаболизируется в печени с помощью цитохромов Р 450 с образованием метаболита дезэтиламиодарона (ДЭА) Выводится с желчью, почечная экскреция незначительна После прекращения приема выведение препарата продолжается в течение нескольких месяцев

Побочные эффекты Сердечно-сосудистая система: дозозависимая брадикардия, возможна остановка синусового узла, особенно у пациентов пожилого возраста, иногда AV-блокада. Есть сообщения о развитии или прогрессировании аритмий (вплоть до остановки сердца) Эндокринная система: гипо- или гипертиреоз (требуется отмена препарата) ЦНС и периферическая нервная система: невропатия, миопатия, мозжечковая атаксия, экстрапирамидный тремор, внутричерепная гипертензия, кошмарные сновидения Пищеварительная система: тошнота, рвота, нарушения вкуса, нарушения функции печени, повышение активности печеночных трансаминаз, псевдоалкогольный гепатит, цирроз Дыхательная система: альвеолярный и/или интерстициальный пневмонит, фиброз, плеврит, бронхиолит, пневмония (с летальным исходом), бронхоспазм Органы зрения: невропатия или неврит зрительного нерва, микроотслойка сетчатки Прочие: в единичных случаях – импотенция, гемолитическая или апластическая анемия

Амиодарон является очень затребованным препаратом, что послужило основанием для создания его различных генериков При переходе с оригинального препарата на более дешевые генерики у врача могут возникнуть этические проблемы, а у пациента - серьезные осложнения, вплоть до летальных исходов В Канадском кардиологическом журнале очень детально была обсуждена проблема гарантий биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности генериков амиодарона (Цит. по Кардиология. 2003, 1)

Было получено, что благодаря фармакокинетическим особенностям амиодарона любые нежелательные проявления могут наблюдаться через несколько недель после перехода с одной лекарственной формы препарата на другую, что затрудняет выяснение причинно-следственной связи при оценке конечных результатов лечения Измерение концентраций амиодарона и его основного метаболита в обычной практике не проводится, поэтому отклонение их плазменных уровней остаются неизвестными Клиницист не в состоянии оценить адекватность исследований по биоэквивалентности всех зарегистрированных генериков Фармацевты не всегда информируют врача о замене препаратов амиодарона

Клинический пример Мужчина 42 года, врожденный порок сердца. 3,5 года принимал кордарон по поводу рефрактерной предсердной тахикардии. Через 1 месяц после перехода на генерик амиодарона пациент был госпитализирован в связи с появлением изменений в легких. К этому времени отношение концентраций ДЭА к амиодарону возросло с 0,8 до 1,8. После возобновления приема кордарона этот показатель снизился до нормы – 1,1. Через несколько месяцев пациент возобновил прием генерика с целью экономии. Через 8 месяцев коэффициент вновь повысился до 1,6.

«Необъяснимое» снижение эффективности или нарастание побочных реакций при смене препаратов создают проблемы как для врача, так и для пациента Критерии оценки эквивалентности генериков должны быть пересмотрены, т.к в настоящее время они не гарантируют возможность выявления клинических изменений в состоянии больного

Следует задуматься о фармакоэкономических преимуществах лекарственной терапии Желание сделать лечение более дешевым вполне понятно, однако вопрос о выборе терапии с помощью оригинального препарата или генерика должен решаться с учетом их клинической эффективности Нельзя опираться только на теоретические предпосылки предполагаемой фармакодинамической эффективности, требуется обязательное клиническое подтверждение активности каждого отдельно взятого препарата

Предложения Целесообразно учесть опыт других стран, где приняты официальные документы, содержащие сведения по биоэквивалентности генериков и оригинальных препаратов Введение нормативных требований об активном мониторинге всех вновь зарегистированных лекарственных средств (в т.ч. генериков). При необходимости проведения дополнительных клинических исследований Регулярное доведение информации о нежелательных лекарственных реакциях до практикующих врачей

Необходим банк данных по биоэквивалентности генериков и их фармакоэкономической целесообразности, так как генерики в России закупаются и используются в большем объеме, чем оригинальные препараты