Аллергия. Иммунопатологические реакции Кафедра патофизиологии СибГМУ Ассистент кафедры, д-р. мед. наук, врач иммунолог-аллерголог Е.Г. Чурина

План лекции Актуальность проблемы и распространенность аллергических заболеваний Определение аллергии, ее связь с иммунитетом Этиология аллергии Классификация аллергических реакций Стадии развития аллергических реакций Общая характеристика 1-4 типов иммунопатологических реакций Псевдоаллергические реакции

Распространенность аллергии В мире – от 10 до 30% В России – от 15 до 35% ( Н. И. Ильина с соавт. 2007) Т.о., у каждого 3-5 пациента может иметь место аллергопатология

Причины роста частоты аллергических заболеваний - явления, созданного руками человека. Значительное возрастание чужеродных веществ (ксенобиотиков) в окружающей среде Применение вакцин и сывороток, в том числе массовая бесконтрольная вакцинация взрослого населения «Гигиеническая теория» - искусственное органичение иммунной системы от контактов с патогенами

Гигиеническая теория В норме микробное окружение способствует «провоспалительной» ориентации иммунных процессов, основой которых является преобладание эффекта дендритных клеток типа DC1 – продуцентов IL- 12 и Тh1 – продуцентов IFNγ при искусственном ограничении контактов иммунной системы с патогенами возникает «иммунное отклонение» в направлении Th2 Th2 – ответ эволюционно был предназначен для борьбы с макропаразитами цивилизованное общество практически справилось с этой проблемой. Однако Th2-ответ в любом случае должен реализоваться? Каким образом? Искусственное угнетение Th1-ответа и невозможность реализации Th2 в физиологических условиях направление Th2-ответа против хозяина (аллергия, аутоиммунные заболевания)! Вывод: изоляция ребенка, равно как и взрослого от микробного окружения и внеплановая вакцинация ведет к серьезным «поломам» в иммунной системе

Определение аллергии Аллергия (гиперчувствительность) – это состояние повышенной чувствительности организма к веществам антигенной природы. Аллергия - это качественно измененная (патологическая) форма иммунологической реактивности организма, которая сопровождается повреждением собственных клеток и тканей. Аллергия – это иммунологически зависимое повреждение тканей организма. Аллергия – это типовой патологический процесс.

АЛЛЕРГИЯ – это проявление иммунологической реактивности, как и иммунитет. Это пример повышенной реактивности и сниженной резистентности Аллергия и иммунитет имеют защитный характер и направлены на поддержание гомеостаза организма (защищают от генетически чужеродной информации) Аллергия и иммунитет имеют общие механизмы развития

Отличие аллергии от иммунитета: Аллергия является патологической формой иммунологической реактивности, это патологическое течение иммунного ответа, которое сопровождается повреждением тканей организма

Вещества антигенной природы, вызывающие аллергию, называются аллергенами. Аллерген - главный этиологический фактор аллергии. Свойства аллергена: – генетическая чужеродность – макромолекулярность – белковая природа – иммуногенность Этиология аллергии

Гаптены (неполные антигены) приобретают антигенные свойства в соединении с белками организма. Например, простые химические вещества (йод, бром), низкомолекулярные лекарственные препараты

Классификация аллергенов по происхождению Аллергены ЭндоаллергеныЭкзоаллергены Приобретенные (вторичные) Врожденные (первичные) Инфекционного происхождения Неинфекционного происхождения коллоид щитовидной железы ткань яичка орган зрения нервная ткань опухолевые клетки клетки некроза денатурированные белки БытовыеПищевые Лекарственные Растительные Промышленные

Наиболее распространенные экзоаллергены Бытовые клещи Пыльца луговых трав и деревьев Перхоть домашних животных Плесневые грибки Пыль

Пыльцевые аллергены. Поллиноз – классическое аллергическое заболевание. Развивается при повторном контакте сенсибилизированного организма с пыльцой растений. Характеризуется острым аллергическим воспалением слизистых оболочек дыхательных путей, глаз, кожи.

Бытовые аллергены. Клещ домашней пыли Симптомы аллергии проявляются круглый год при нахождении внутри помещений Высокая концентрация антигена Часто ассоциируется с аллергенами домашних животных В 70% - 80% случаев БА связана с бытовыми клещами Клещи имеют размер мкм 1 гр домашней пыли содержит 240 тыс. клещей

Эпидермальные аллергены. Шерсть и перхоть домашних животных

Пищевые аллергены

Классификация аллергических реакций гиперчувствительность немедленного типа гиперчувствительность замедленного типа 1. Согласно классификации, предложенной Cooke (1930 г.), по скорости и механизмам развития аллергические реакции подразделяются на 2 типа:

2. По классифкации Gell и Coombs (1969 г.) в зависимости от характера иммунного повреждения тканей и органов аллергические реакции подразделяются на 4 типа: клеточно- опосредованный (ГЗТ) реагиновый (анафилактический) цитотоксический иммунокомплексный ГНТ

3. Андрей Дмитриевич Адо (1963 г.) по механизмам развития разделял аллергические реакции на 2 типа: истинные ложные (псевдоаллергические) Псевдоаллергические реакции имеют только 2 стадии – патохимическую и патофизиологическую. Главная – иммунологическая стадия – отсутствует. Нет антител, нет иммунных комплексов, болезнетворный фактор самостоятельно стимулирует образование медиаторов повреждения

В развитии аллергических реакций выделяют 3 стадии: иммунологическую патохимическую патофизиологическую Общий патогенез аллергических реакций

1.Иммунологическая стадия (стадия иммунных реакций) 1.Иммунологическая стадия (стадия иммунных реакций) с момента первичного попадания аллергена в организм до повторной встречи с ним. Итог – образование иммунного комплекса. 1. Период сенсибилизации образуются антитела или сенсибилизированные Т- лимфоциты 2. Период повторного поступления аллергена в сенсибилизированный организм образуется иммунный комплекс антиген+антитело антиген+сенсибилизированный Т-лимфоцит

2. Патохимическая стадия (стадия биохимических реакций) характеризуется образованием и выделением биологически активных веществ (медиаторов аллергии), поступающих в кровь и ткани. Пусковым стимулом для этих процессов служат иммунные комплексы. 3. Патофизиологическая стадия (стадия клинических проявлений) характеризуется повреждающим действием медиаторов на клетки, ткани и органы. Эта стадия включает в себя клинические проявление возникающих в организме нарушений в виде аллергических реакций и заболеваний

Иммунопатологические реакции I типа (синонимы: реагиновый тип, немедленная аллергия, анафилаксия, атопия)

1. 2. Th2 -лимфоциты продуцируют IL4 и IL13, которые активируют B-лимфоциты, что приводит к их дифференцировке в плазматические клетки и В- клетки памяти. 3. Плазмациты (клетки- антителопродуценты) секретируют аллерген- специфические IgE и IgG4, которые связываются с тучными клетками. 4. Атопические антитела присоединяются к тучной клетке Аллерген Макрофаг Тh2 лимфоцит Комплекс гистосовместимос ти II IgE антитела Фиксация антител на тучной клетке B лимфоцит IL-4 Иммунологическая стадия

…вызывает зуд и гиперемию в течение нескольких минут Далее в процесс вовлекаются эозинофилы, нейтрофилы, моноциты, которые, в свою очередь, продуцируют медиаторы поздней фазы, способствующие дальнейшему повреждению окружающих тканей (через 4-6 часов после попадания аллергена в нос, легкие, глаза …). IL-1 IL-4 TNF-α ICAM-1 PAF Tриптаза Гепарин Гистамин 5. Происходит дегрануляция тучной клетки и высвобождение медиаторов воспаления… Патохимическая стадия

КонъюнктиваАллергическиеконъюнктивиты Распределение тучных клеток в тканях Легкие – эпителий бронхов Слизистая носа - эпителий ТК триптаза ТК триптаза, хемаза Кожа, атопический дерматит Легкие - альвеолы Слизистая тонкого кишечника

Характеристика факторов, содержащихся в гранулах тучных клеток (первичных медиаторов аллергии) ФакторХимическая природаЭффекты ГистаминАмин, метаболит гистидина Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры, усиление секреции слизи, раздражение нервных окончаний (зуд) ГепаринПептидогликан Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры СеротонинАмин, метаболит триптофана Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры Химаза, триптазаБелки Протеолиз, усиление секреции слизи, ремоделирование эпителия Хемотаксический фактор эозинофилов Белок Хемотаксис эозинофилов Хемотаксический фактор нейтрофилов Белок Хемотаксис нейтрофилов

Гуморальные факторы, высвобождаемые эффекторными клетками аллергии Группа факторовТучные клеткиЭозинофилы Предобразованные факторы Гистамин, гепарин, хондроитинсульфат, серотонин, протеазы Главный основной белок(MBP), катионный белок эозинофилов(ЕCP), пероксидаза эозинофилов (EPO), нейротоксин эозинофилов (EDT) Быстро синтезируемые факторы Лейкотриены (LTC4, LTD4), простагландины (D2), тромбоксаны, фактор, активирующий тромбоциты (PAF) Лейкотриены (LTC4, LTD4) - SASR, простагландины (E, F), фактор, активирующий тромбоциты (PAF) Медленно синтезируемые факторы IL-5, GM-CSF, TNFα, IL-8IL-3, IL-5, GM-CSF, TGFβ

Патофизиологическая стадия IgE

Скарификационная кожная проба - метод диагностики атопических заболеваний in vivo Реакцию учитывают через мин (ГНТ) после внесения в царапину аллергена: - при положительной реакции появляется волдырь (2-10 мм) с гиперемией; - при отрицательной реакции волдырь и выраженная гиперемия отсутствуют (результаты сравнивают с контролем – реакцией на растворитель аллергена и на гистамин)

Аллергические заболевания глаз

«Весенний» кератоконъюнктивит (сенсибилизация к пыльцевым аллергенам)

Клинические проявления аллергической крапивницы (а), гигантская крапивница (б). Крапивница – распространенная группа заболеваний, характеризующихся воспалительным изменением кожи и/или слизистых оболочек, появлением диффузной либо ограниченной сыпи в виде выраженных зудящих папул или волдырей различных размеров с зонами эритемы вокруг них.

34 Обострение Ремиссия Атопический дерматит

Иммунопатологические реакции II типа (синонимы: цитотоксический тип, антителозависимая цитотоксичность)

Аллерген Аллерген - собственные клетки организма с измененной антигенной структурой. К ним образуются аутоантитела. Аутоантитела соединяются с антигенами, связанными с мембранами клеток и вызывают их повреждение – цитотоксическое действие

1. Иммунологическая стадия Появление аутоантигенов формирование аутоантител класса IgG и IgM к ним Аутоантитело соединяется с аутоантигеном на поверхности клетки образуется иммунный комплекс, фиксированный на мембране измененной клетки АутоантигенИммунный комплекс Антитело

2. Патохимическая стадия. Выделяют 3 механизма реализации: 1.Комплемент-зависимый цитолиз (активируется комплемент образуется мембрано-атакующий комплекс С5-С9 повреждение клеточных мембран гибель клетки) 2.Фагоцитоз (фиксированные на клетках IgM и IgG активируют фагоциты фагоциты поглощают и разрушают эти клетки при помощи лизосомальных ферментов)

Комплементзависимый цитолиз и фагоцитоз (А. А. Воробьев и др., 2006) Антитела прикрепляются к антигенам поверхности клеток. К Fc-фрагменту присоединяется комплемент (С), который активируется по классическому пути с образование анафилатоксинов (С5а, С3а) и МАК, состоящего из компонентов С5-9

3. Антителозависимая клеточная цитотоксичность - клетка-киллер (NK, NKT-клетка, γδТ-клетка, моноцит/макрофаг) присоединяется к Fc-фрагменту IgM и IgG на измененных клетках лизис этих клеток с помощью перфоринов и гранзимов

Антителозависимая клеточная цитотоксичность – лизис NK- клетками клеток-мишеней, опсонизированных антителами. NK-клетки присоединяются к Fc-фрагментам иммуноглобулинов, которые связались с антигенами клеток-мишеней. Уничтожение клетки-мишени происходит с помощью перфоринов и гранзимов NK-клеток.

3. Патофизиологическая стадия Аллергические реакции 2-го типа могут иметь место при переливании иногруппной крови, при резус-конфликте, трансплантации органов; при лекарственной аллергии (с развитием лейкопении, тромбоцитопении, гемолитической анемии); после перенесенных вирусных, бактериальных и паразитарных инфекций; при аутоиммунных заболеваниях

Развитие гемолитической болезни новорожденных на основе резус- конфликта как проявление реакции гиперчувствительности II типа (Ярилин А.А., 2010)

Антирецепторные антитела при злокачественной миастении Гравис – аутоиммунное заболевание При злокачественной миастении, сопровождающейся выраженной слабостью, образуются антитела (аутоантитела) против рецепторов ацетилхолина на клетках мышц. Антитела блокируют связывание ацетилхолина рецепторами, что ведет к мышечной слабости

Иммунопатологические реакции III типа (иммунокомплексная патология)

Аллергены (эндо- и экзоаллергены) свободные, не связаны с тканями «хозяина», растворены в плазме, лимфе, тканевой жидкости Иммунное повреждение осуществляется циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК) - (ЦИК) - аллерген+антитело. В норме иммунные комплексы удаляются из организма с помощью системы комплемента (компонентов С1-С5), эритроцитов и макрофагов ретикуло-эндотелиаль ной системы печени.

1. Иммунологическая стадия В ответ на появление аллергена в организме синтезируются IgM и IgG, они соединяются с аллергенами с образованием иммунных комплексов. При нарушении процессов элиминации иммунные комплексы накапливаются и начинают циркулировать в организме. Они осаждаются на сосудистой стенке (васкулит), на мембранах почечных клубочков (гломерулонефрит) или в тканях (местная воспалительная реакция по типу феномена Артюса) Аллерген + Антитело Циркулирующий иммунный комплекс

2. Патохимическая стадия. Под влиянием иммунных комплексов образуются медиаторы воспаления 1.Фиксированные в тканях иммунные комплексы активируют систему комплемента (С1-С5 компоненты) -анафилатоксины (С3а и С5а) активируют тучные клетки к продукции БАВ -макрофаги продуцируют TNFα и др. провоспалительные цитокины -нейтрофилы 2. Фиксированные в тканях иммунные комплексы активируют калликреин-кининовую систему (брадикинин)

3. Патофизиологическая стадия В местах отложения иммунных комплексов развивается экссудативное воспаление. Происходит альтерация клеток и тканей Клинически это проявляется дерматитами, альвеолитами, генерализованными васкулитами, гломерулонефритами, системной красной волчанкой

Отложение иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов. III тип гиперчувствительности – иммунокомплексный, основанный на образовании растворимых иммунных комплексов (антиген-антитело и комплемент) с участием IgM

Иммунопатологические реакции IV типа (гиперчувствительность замедленного типа)

Реакции этого типа не зависят от антител и комплемента, - они являются клеточноопосредованными. Их течение определяют сенсибилизированные Т-лимфоциты, т.е. Т-клетки памяти, индуцированные антигеном и нацеленные на его элиминацию. ГЗТ составляет патогенетическую основу контактной гиперчувствительности, некоторых аутоиммунных заболеваний, развивается при внутриклеточных бактериальных, грибковых и протозойных инфекциях, участвует в реакциях отторжения трансплантата. Общая характеристика

1. Иммунологическая стадия ГЗТ-реакция протекает по Th1-зависимому типу Аллерген фагоцитируется, процессируется макрофагом и представляется Т-хелперам (Th). АПК секретируют интерлейкин-12, который способствует дифференцировке Th0, распознавшего аллерген, в Th 1-го типа с фенотипом CD4+ - сенсибилизированный лимфоцит. При повторном поступлении аллергена Th1 с фенотипом CD4+ продуцируют цитокины, опосредующие воспалительный ответ

2. Патохимическая стадия Обусловлена либо активирующим, либо ингибирующим действием цитокинов (они могут быть провоспалительными,- IL-1, IL-2, IL-6, TNFα и противовоспалительными с иммуносупрессорной активностью,- IL-10, TGFβ) на: лимфоциты макрофаги и нейтрофилы клетки-мишени

Реакция замедленной гиперчувствительности (IV тип) и стадии ее развития По механизмам развития замедленная гиперчувствительность совпадает с воспалительным типом иммунного ответа, только ее индуктивная и эффекторная фазы более четко разделены во времени (Ярилин А.А., 2010)

3. Патофизиологическая стадия ГЗТ может протекать в любых органах и тканях в зависимости от локализации аллергена Во всех случаях развивается воспаление продуктивного типа, которое характеризуется мощной клеточной инфильтрацией макрофагами и Т-лимфоцитами. Образуется гранулема

Аллергический контактный дерматит Аллергическое воспаление кожи в ответ на воздействие внешних факторов. Клинически сходен с контактным дерматитом неимунной природы- простым контактным дерматитом при воздействии различных веществ (растворитель, цемент), растений, физических факторов (УФ- лучи), но протекающим без выраженных аллергических проявлений

Туберкулиновая проба Внутрикожная инъекция туберкулина Размер папулы измеряется через ч Отрицательная проба Манту – при полном отсутствии инфильтрата (папулы) и гиперемии или при наличии уколочной реакции (0-1 мм); Положительная проба Манту - при наличии инфильтрата диаметром 5 мм и более.

Основные типы реакции гиперчувствительности (P. Gell, R. Coombs, 1969) ПоказательТип IТип IIТип IIIТип IV Название реакцииАнафилактическая (гиперчувствительнос ть немедленного ответа) ЦитотоксическаяИммунокомплекснаяГиперчувствительност ь замедленного типа Антиген Растворимый, обычно экзогенный Связан с поверхностью клетки Внеклеточный, растворимый Растворимый, презентируется антигенпрезентирую щими клетками Антитело IgE, IgG4-антителаАнтитела субтипов IgG1, IgG3 Обычно IgG-антителаАнтител нет, TCR Эффекторный механизм Выброс активных молекул тучными клетками Комплемент- зависимый цитолиз Реакция на отложение иммунных комплексов Клеточноопосредова нная реакция (эффекторы - макрофаги) Срок развития реакции Ранняя фаза 5-30 мин, последняя фаза – от 2 часов до 2суток 2-5 час3-8 час24-48 час Примеры Атопическая бронхиальная астма, аллегический ринит, поллиноз, атопический дерматит,анафилакти ческий шок, крапивеица и др. Гемолитическая анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, некоторые формы миокардитов Иммунокмплексный громерулонефроит, системная красная волчанка, узелковый периартериит Контактный дерматит, некоторые формы лекарственной аллергии, реакции на туберкулин, ревматоидный артирит, гранулемы при шистосоматозе

Разновидность лекарственной аллергии - синдром Лайелла (летальный исход в % случаев) –токсический эпидермальный некролиз, характеризующийся глубоким распространенным поражением кожи и слизистых оболочек с некролизом и отслойкой эпидермиса по типу «носков и перчаток»

ПСЕВДОАЛЛЕРГИЯ – отсутствует иммунологическая стадия Реакции, связанные с высвобождением медиаторов из тучных клеток Анафилактоидные псевдоаллергические реакции: нарушение метаболизма арахидоновой кислоты нарушения системы комплемента: - наследственный дефицит ингибитора С1 - активация альтернативного пути

Спасибо за внимание!