Общая характеристика митохондриальной патологии. Клиника, диагностика, лечение Проф. кафедры Павлишин Г.А.

группа наследственных заболеваний, связанных с дефектами в функционировании митохондрий, приводящими к нарушениям энергетических функций в клетках человека.наследственных заболеваний Митохондриальные заболевания Электронно- микроскопическая фотография, показывающая митохондрии человека в поперечном сечении

Каждая клетка организма – митохондрии Функция митохондрий – производство энергии – энергообеспечение (процесс окислительного фосфорилирования – акумуляция внутриклеточной энергии);

Сложная структура митохондрии и наличие собственной кольцевой хромосомы, кодирующей некоторые компоненты митохондрии, усложняет выяснение причин митохондриальных заболеваний Схема строения митохондрии

Митохондрии представляют собой окруженные двойной мембраной органеллы, специализирующиеся на синтезе АТФ - путем транспорта электронов и окислительного фосфорилирования. мембранойорганеллыАТФэлектроновокислительного фосфорилирования В митохондриях имеется четыре субкомпартмента: - митохондриальный матрикс - внутренняя мембрана - межмембранное пространство - внешняя мембрана, обращенная к цитозолю.

Мутации, возникшие в митохондриальных генах, передаются в новые митохондрии при делении этих органелл. Человек с мутацией в митохондриальном гене несет смесь нормальной и мутантной ДНК, поэтому выраженность митохондриальных заболеваний у разных больных неодинаковая.

Классификация наследственных заболеваний - Моногенные заболевания с менделевским типом наследования (Аутосомно-доминантные, аутосомно- рецессивные) - Моногенные заболевания, сцепленные с полом (мутантный ген на X- или Y-хромосомах) - Митохондриальные моногенные заболевания - Болезни геномного импринтинга - Болезни, вызванные экспансией тандемных повторов - Хромосомные синдромы - Сложные (мультифакториальные) заболевания

Аутосомно-доминантное наследование (Синдром Марфана, хорея Гентингтона) -Заболевание проявляется у гетеро- и гомозигот по мутантному аллелю -Мутантный аллель передается детям с вероятностью 50% -Болезни характеризуются более мягкими проявлениями -Эффект мутации условно описывается как gain-of-function Аутосомно-рецессивное наследование (Альбинизм, муковисцидоз) -Заболевание проявляется только у гомозигот -Если оба родителя гетерозиготны, то они здоровы, а вероятность передачи заболевания ребенку -- 25% -Болезни характеризуются более тяжелыми проявлениями -Эффект мутации описывается как loss-of-function

Распространенность моногенных заболеваний* На 1000 новорожденных: -Аутосомно-доминантные Аутосомно-рецессивные X-сцепленные Все остальные Итого: 10 на 1000, т.е. ~1% С учетом взрослых: 24 на 1000 (2.4% населения) * «Генетика» (под ред. В.И.Иванова) // М.,Академкнига, 2005

обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами митохондрий, приводящими к нарушениям тканевого дыхания. Они передаются только по женской линии, к детям обеих полов, так как сперматозоиды переносят половину геномной информации, а яйцеклетка поставляет и вторую половину генома, и митохондрии.тканевого дыханиясперматозоидыяйцеклетка Митохондриальные заболевания

Митохондропатии – это гетерогенные наследственные заболевания, которые имеют - особенный материнский тип наследования, - тяжелое течение, - характеризуется клиническим полиморфизмом. Частота среди жителей Харькова - 1:150000, имеет тенденцию к росту в геометрической прогрессии

характеризуются полиорганностью поражения, проявляются поражением скелетных мышц, вовлечением в патологический процесс других органов и тканей (мозга, сердца, печени, почек) вариабельно, что приводит к гетерогенной клинической картине. Митохондриальная дисфункция может быть не только причиной развития полиорганной патологии, но и проявляться преимущественным поражением миокарда. Митохондриальные заболевания

1. Наследственные синдромы, обусловленные мутациями генов, ответственных за митохондриальные белки (синдром Барта, синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, en:MELAS, en:MERRF ) 2. «Вторичные митохондриальные заболевания», включающие нарушение клеточного энергообмена как важное звено формирования патогенеза (болезни соединительной ткани, синдром хронической усталости, гликогеноз, кардиомиопатия, печеночная недостаточность, панцитопения, гипопаратиреоз, диабет, рахит )синдром Барта синдром Кернса-Сейрасиндром Пирсона en:MELASen:MERRFсиндром хронической усталостигликогенозкардиомиопатия печеночная недостаточностьпанцитопения гипопаратиреоздиабетрахит Группы митохондриальных заболеваний

- митохондриальная миопатия - Сахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD): это сочетание в раннем возрасте может быть вызвано митохондриальным заболеванием, но сахарный диабет и глухота могут быть вызваны как митохондриальными заболеваниями, так и иными причинами; - наследственная оптическая нейропатия Лебера характеризующийся потерей зрения в раннем пубертатном периоде; - синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (en:Wolff-Parkinson- White syndrome) - рассеянный склероз- подобное заболевание; - синдром Ли (Leigh) или подострая склеротическая энцефалопатия:после начала номального постнатального развития организма болезнь обычно начинается в конце первого года жизни, но иногда проявляется у взрослых. Болезнь сопровождается быстрой потерей функций организма и характеризуется судорогами, нарушенным состоянием сознания, деменцией, остановкой дыхания митохондриальная миопатияСахарный диабет, сопровождающийся глухотой (DAD) наследственная оптическая нейропатия Лебера синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта рассеянный склероз синдром Ли (Leigh) Типы митохондриальных заболеваний:

- «Нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз» en:Neuropathy, ataxia, retinitis pigmentosa, and ptosis (NARP): прогрессирующие симптомы нейропатии, атаксии, тунельное зрение и потеря зрения, птоз, деменция; - Мускулонейрогенная гастроинтестинальная энцелопатия en:Myoneurogenic gastrointestinal encephalopathy (MNGIE): гастроинтестинальная псевдообструкция, нейропатия«Нейропатия, атаксия, retinitis pigmentos и птоз» Мускулонейрогенная гастроинтестинальная энцелопатия Типы митохондриальных заболеваний:

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ МХЗ Синдромологический анализ клинико- генеалогический анализ анамнез жизни, заболевания осмотр глазного дна УЗИ внутренних органов ЭЭГ, РЭГ, эхо-ЭГ, КТ, МРТ Биохимические методы исследования (лактат, пируват, КФК, ЛФ, аланин) RRF-симптом при биопсии

ДИАГНОСТИКА МХЗ - генеалогический,генеалогический - клинический, - биохимический, - морфологический (биопсия)биопсия - генетический анализ. Особенность МХЗ - могут проявляться неполностью (в клетке митохондрий, каждая из которых содержит по 2-19 копий мтДНК, и если в каких-то из них произошли мутации, то другие компенсируют функции дыхания);

Митохондриальное заболевание Просеквенованный ген тРНК – лейцин. Найдены мутации 3624A/G,3705G/A

Митохондриальное заболевание Просеквенованный ген тРНК – лизин. Найдены мутации 8836A/G (met/val), 8472C/T(pro/leu2), 8614T/C

СИНДРОМ ЛЕБЕРА (НЕЙРООФТАЛЬМОПАТИЯ) КРИТЕРИИ ДИАГНОЗА Материнский тип наследования Дебют с лет Снижение остроты зрения; Неврологические, костно-суставные изменения Прогресуюющиее течение микроангиопатия сетчатки

Заболевание проявляется в возрасте 6-62 года (чаще л), розвивается остро или подостро. Первые проявления - резкое снижения остроты зрения одного глаза, а через 7-8 нед. другого глаза. Снижение остроты зрения быстро прогресирует. Жалобы: нечеткость зрения при ярком свете; Поражение глаз сочетается с неврологической симптоматикой: периферическая полиневропатия, тремор, атаксия, спастические парезы, умственная отсталость, мигренеподобные головные боли. Могут быть костно-суставные изменения: кифоз, кифосколиоз, арахнодактилия, спондилоэпифизарная дисплазия. Прогресирующее течение. Синдром ЛЕБЕРА гром среди ясного неба изменения аминокислотного состава полипептидов комплекса І дыхальной цепочки

Митохондриальное заболевание Проведен полный сиквенс мтДНК. Найдены мутации 1888G/A, 2706A/G, 8697G/A, 8860G(thr/ala), 11251A/G, 11719G/A,11812A/G, 14687A/G, 14766C/T, 14905G/A, 15326A/G, 15452C/A, 15607A/G, 15928G/A.

С-м обусловлен точечными мутациями в гене лизиновой т-РНК в позициях 8344, 8356 мтДНК; Синдром MERRF рваные красные волокна, миоклонус- эпилепсия Наследуется по материнской линии с внутри- семейным полиморфизмом; Характерный симптомокомплекс : прогресивная миоклонус-эпилепсия (генерализованные тонико-клонические судорги), атаксия, деменция, нейросенсорная глухота, атрофия зрительных нервов, сенсорные нарушения. Начало заболевания – 3-65 лет Ранние признаки: быстрая утомляемость, боль в икроножных мышцах, ухудшение памяти, снижение внимания;

Лактат-ацидоз; Синдром MERRF рваные красные волокна, миоклонус-эпилепсия Повышение белка в ликворе; В биоптатах скелетных мышц – рваные красные волокна ; ЭЭГ – генерализованные комплексы спайк-волн; КТ – атрофия мозга, лейкоэнцефалопатия, кальцификация базальных ганглий; биологическое исследование – дефекты ферментов дыхальной цепочки (недостаточность 1, 3, 4 комплексов дыхальной цепочки);

С-м обусловлен точечными мутациями у нуклеотидах 3243, 3271 мтДНК; Наследуется по материнськой линии; Характерные признаки митохондриальной недостаточности – непереносимость физических нагрузок – резкое ухудшение самопочуствия, появление мышечной слабкости, миалгии; Начало заболевания – 6-10 л (манифестация до 40 л.) Ранние признаки: судорги (фокальные пароксизмы, генерализованные тонико-клонические приступы, миоклонии, резистентны к терапии), рецедивная головная боль, рвота, анорексия ; Синдром MELAS митохондриальная энцефалопатия

MELAS Синдром Проведенный полный сиквенс мтДНК. Найдены мутации 14470T/C, 14766C/T, 15326A/G.

Муковисцидоз (cystic fibrosis, 65 roses) Средняя встречаемость: 1:6,000 новорожденных Основной механизм: увеличение вязкости секрета бронхов, кишечника, поджелудочной железы, семенников, придаточных пазух носа. Развивается воспаление, отёк слизистой, дальнейшее увеличение вязкости секрета. Существуют легочная (15-20%), кишечная (10%), смешанная (75-80%) формы заболевания Белок: CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), 1480 остатков, транспорт ионов хлора и натрия через клеточную мембрану. Два АТФ- связывающих домена, два ТМ-домена, регуляторный домен

Муковисцидоз (cystic fibrosis, 65 roses) Mutation Frequency worldwide ΔF % G542X2.4% G551D1.6% N1303K1.3% W1282X1.2% Частоты встречаемости мутаций в CFTR у белых американцев: Всего для CFTR известно ~1,400 различных мутаций, вызывающих муковисцидоз

Муковисцидоз (cystic fibrosis, 65 roses) - частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МВТР (муковисцидозного трансмембранного регулятора), характеризующееся поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Распространенность муковисцидоза (МВ) варьирует в зависимости от популяции. В большинстве стран Европы и Северной Америки МВ заболевают от 1:2000 до 1:4000 новорожденных.

B грудном возрасте Рецидивирующие или хронические респираторные симптомы, такие как кашель или одышка Рецидивирующая или хроническая пневмония Отставание в физическом развитии Неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул Хроническая диарея Выпадение прямой кишки Затяжная неонатальная желтуха Соленый вкус кожи Тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде Хроническая гипоэлектролитемия Данные семейного анамнеза о смерти детей на первом году жизни или наличие сибсов со сходными клиническими проявлениями Гипопротеинемия / отеки Клинические проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза

У детей дошкольного возраста Стойкий кашель с или без гнойной мокроты Диагностически неясная рецидивирующая или хроническая одышка Отставание в весе и росте Выпадение прямой кишки Инвагинация Хроническая диарея Симптом "барабанных палочек" Кристаллы соли на коже Гипотоническая дегидратация Гипоэлектролитемия и метаболический алкалоз Гепатомегалия или диагностически неясное нарушение функции печени Клинические проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза

У детей школьного возраста Хронические респираторные симптомы неясной этиологии Pseudomonas aeruginosa в мокроте Хронический синусит Назальный полипоз Бронхоэктазы Симптом "барабанных палочек" Хроническая диарея Синдром дистальной интестинальной обструкции Панкреатит Выпадение прямой кишки Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами Гепатомегалия Заболевание печени неясной этиологии Клинические проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза

У подростков и взрослых Гнойное заболевание легких неясной этиологии Симптом "барабанных палочек" Панкреатит Синдром дистальной интестинальной обструкции Сахарный диабет в сочетании с респираторными симптомами Признаки цирроза печени и портальной гипертензии Отставание в росте Задержка полового развития Стерильность с азооспермией у лиц мужского пола Снижение фертильности у лиц женского пола Клинические проявления, требующие дифференциальной диагностики для исключения муковисцидоза

Диагностика муковисцидоза на основании типичных клинических проявлений заболевания подтверждается высоким уровнем натрия и хлора в секрете потовых желез (потовая проба). У здоровых детей концентрации натрия и хлора в секрете потовых желез не превышают 40 ммоль/л. Концентрации иммунореактивного трипсина (ИРТ) в крови новорожденных, страдающих MB, в 5-10 раз превосходят уровни ИРТ у здоровых детей этого возраста. копрологическое исследование - стеаторея. Наиболее информативным – тест на определение эластазы-1 в кале (недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы). Пренатальная диагностика - ДНК-диагностика

Терапия Лечение MB - трудная задача, требующая больших моральных и физических сил, времени и значительных материальных затрат. Лечебная физкультура (физиотерапия, кинезитерапия) Муколитическая терапия Антимикробная терапия Ферментотерапия препаратами поджелудочной железы Витаминотерапия Диетотерапия Лечение осложнений МВ

Терапия респираторной обструкции: кинезитерапию, физические упражнения, бронхорасширяющие средства, муколитики Кинезитерапия - применение физических методов удаления мокроты лечебная физкультура (ЛФК) или кинезитерапия, основная цель - очищение бронхиального дерева от вязкой мокроты, блокирующей бронхи и предрасполагающей к инфекционному поражению легких. методики кинезитерапии: постуральный дренаж, перкуссия и вибрация грудной клетки (клопфмассаж), активный цикл дыхания и аутогенный дренаж.

Терапия респираторной обструкции Физические упражнения РазрешеноЗапрещено ПлаваниеКоньки БегМотоспорт Езда на велосипедеТяжелая атлетика ЛыжиФутбол БадминтонБокс Большой и малый теннисХоккей Верховая ездаПрыжки в воду ВолейболБаскетбол Туризм,ГольфРегби, Дзюдо Йога, Ушу

Терапия респираторной обструкции Муколитическая терапия N-ацетилцистеин (ингаляционно, внутрь и внутривенно), применяется из расчета 30 мг/кг/сут. в 2-3 приема). Стимуляторы выработки легочного сурфактанта: амброксол гидрохлорид (используется внутрь 1-2 мг/кг/сутки в 2-3 приема и внутривенно 3-5 мг/кг/сутки) ДНК-аза (ингаляционно в дозе 2,5 мг в сутки)

Антибиотикотерапия противостафилококковые оральные антибиотики (флуклоксациллин, оксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1-2 поколения, макролиды, ко-тримоксазол, клиндамицин, фузидиевая кислот, рифампицин). При тяжелом обострении бронхолегочного процесса стафилококковой этиологии широко применяются флуклоксациллин, цефалоспориновые антибиотики 1-2 поколения парентерально Haemophilus influenzae (палочка инфлюэнции) может приводить к выраженным дыхательным расстройствам у больных MB - рекомендуется проведение курса AT внутривенно (цефтриаксон и др. цефалоспориновые антибиотики 2-го поколения).