Разработка перорального импортозамещающающего препарата на основе L-аспарагината магния – пример эффективного частно-государственного партнерства при реализации инновационных проектов. Воронин Сергей Петрович Генеральный директор ЗАО Биоамид г.Саратов Дважды Лауреат премии Правительства России в области науки и техники

Клинические последствия дефицита магния

Причины дефицита магния

Эпидемиологические данные по дефициту магния в РоссииРегион Количество обследованных Источник литературы Полученные данные Россия (Москва и Московская область) Наибольшее число обследованных детей и взрослых (4987 мужского пола, 499 – женского) Скальный А.В. Диссертация на соискание ученой степени д.м.н, 2000 Относительно низкое содержанием в волосах магния (в 2,2 раза), чем в среднем по стране Россия (Московская область) Дети от 3 до 8 лет (n=478) Демидов В.А. Диссертация на соискание ученой степени к.б.н., 2001 Для всех направлений Московской области среди детей дошкольного возраста типичен высокий риск возникновения дефицита магния, встречаемость в среднем 50-60% Россия (Нижний Новгород) 23 женщин, 8 мужнин Скальный А.В. Диссертация на соискание ученой степени д.м.н, 2000 Низкое содержание в волосах магния (в 3,2 раза), чем в среднем по стране Россия (Эвено- бытантайский улус – район республики Саха, Якутия) Девочки от 7 до 14 лет (n=18), мальчики от 7 до 14 лет (n=17) Туркебаева Е.К., Демидов В.А., Скальный А.В. Снижение концентрации магния в волосах у 75% обследованных девочек и 43% обследованных мальчиков Ликвидаторы аварии на ЧАЭС 104 обследованных Скальный А.В. Диссертация на соискание ученой степени д.м.н, 2000 Снижение концентрации магния в волосах в среднем на 33,5% Россия 78 детей с минимальной мозговой дисфункцией Громова О.А., Авдеенко Т.В., Бурцев Е.М., Федотова Л.Э., Смирнов М.Б., %-гипомагнезиемия, 11 %- нижняя граница нормы

Зарегистрированные препараты магния За рубежом В России ОтечественныеИмпортные Mg оксид (Mag-Ox 400 ®, Maox ®, Mag- 200 ®, Uro-Mag ® ) Mg оксид Mg карбонат Mg сульфат (Mg диаспорал ®, Кормагнезин ® ) Mg сульфат (растворы для инъекций и инфузий) Mg сульфат (Mg диаспорал ®, Кормагнезин ® ) Mg хлорид (Slow-Mag ®, Chloromag ®, Mag-L-100 ® ) Mg DL-аспарагинат (Mg-5-лонгорал ®, Корадол ®, Магнезиокард ® ) K,Mg DL-аспарагинат (Панангин ®, Паматон ® ) K,Mg DL-аспарагинат (Аспаркам ® ) K,Mg DL-аспарагинат (Панангин ® ) K,Mg L-аспарагинат (Кардилан ® ) K,Mg L-аспарагинат (Аспаркам-L ® ) Mg цитрат (Магнесол ®, Citroma ® ) Mg цитрат (Магнесол ® ) K,Mg цитрат (Relyte ® ) Mg оротат (Магнерот ® ) Mg лактат (Промагсан ®, Mag-Tab SR ® ) Mg лактат (Промагсан ® ) Mg глюконат (Almora ®, Magtrate ®, Magonate ® ) Mg пироглютамат (Mag 2 ® ) Mg лактат или Mg пироглютамат с витамином В 6 (Магне В 6 ® ) Mg лактат с витамином В 6 (Магнелис В 6 ® ) Mg лактат или Mg пироглютамат с витамином В 6 (Магне В 6 ® ) Mg хлорид с витамином В 6 (Chloromag-B 6 ® ) Mg DL-аспарагинат с витамином В6 (Филомаг В 6 ®, Лактомаг В 6 ® )

Динамика регистрации магнийсодержащих препаратов в РФ Лекарственные средства Год регистрации Количество Отечественные Импортные Средства бальнеологии, косметики и гигиены Год регистрации Количество Отечественные Импортные Биологически активные добавки, содержащиемагний Год регистрации Количество Отечественные БАД Импортные БАД

Влияние солей магния (50 мг элементарного Mg на кг веса животного) на величину компенсации дефицита магния в эритроцитах животных в условиях алиментарной гипомагнезиемии, % * ** * * * * * * * * § * * § * § # * § # * 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 120,0 Интактные Диета Mg L -аспарагинат Mg L-аспаргинатгидрохлорид Mg DL-пироглутамат Mg тауринат Mg DL -аспарагинат Mg L-аспарагинат, осажд. Mg глицинат Магнерот (Mg оротат) Mg нитрат Mg L-глутамат Mg тиосульфат Аспаркам (K,Mg DL-аспарагинат) Mg цитрат Mg лактат Mg DL-глутамат Mg сукцинат Mg сульфат Mg гидрофосфат Mg оксид Mg D -аспарагинат Mg карбонат Mg силикат %

Аспаркам-L раствор для инъекций и инфузий Аспаркам-L раствор для инъекций в ампулах 5мл или во флаконах 10 мл в упаковке 5 и 10 Состав: 1 мл раствора для инъекций содержит калия L-аспарагината 45 мг, магния L-аспарагината - 40 мг, сорбита - 50 мг. Рег. номер: 05/02/1143 от Производитель: ОАО «Биосинтез» (г.Пенза) / /

Схема взаимодействия организаций при создании инновационного препарата магния. ОАО «Биосинтез» г. Пенза Разработка и апробация промышленных технологий производства субстанций и готовой формы препарата. Регистрация препарата. Выпуск препарата. Фонд содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере, г. Москва Финансирование НИОКР ЗАО «Биоамид» Инициатор работ, разработка процессов получения субстанций и готовой формы. Финансирование работ. ВолГМУ г. Волгоград Фармакологические исследования, разработка протокола и клинические исследования препарата ГосНИИ Генетика г. Москва Разработка биокатализатора для получения L-аспарагиновой кислоты Налоги

Биотехнологический способ получения L-аспарагиновой кислоты O OH O OH O OH O OH ONH 2 OH O OH ONH 2 OH O OH NH 3 NH 3 аспартаза 30 0 С, атм.давление С, 3 ати фумаровая кислота малеиновая кислота L-аспарагиновая кислота D,L-аспарагиновая кислота Биотехнологический способ Химический способ + + конверсия 99% конверсия 74%

Технология получения L-Аспарагиновой кислоты Основные характеристики технологии получения L-аспарагиновой кислоты. Удельная активность биокатализатора: не менее 12 mM./г час Время полуинактивации биокатализатора: 120 суток Продуктивность на 1 кг биокатализатора : 150 кг Размер частиц катализатора: 1-2 мм Скорость подачи 20%-ного раствора фумарата аммония: 0,3-0,6 объемов на объем катализатора в час Степень конверсии фумарата аммония: не менее 98%

Получение иммобилизованной формы биокатализатора Суспензия микробных клеток Готовый Биокатализатор Гель Акриламид, Метиленбисакриламид, Персульфат аммония, 10С. Отделение и Отмывка ПолимеризацияИзмельчение и отмывка

Магния L-Аспарагинат с витамином В6, таблетки покрытые пленочной оболочкой, 0,5 г, 50.

1. Влияние солей магния на формирование депрессивно-подобного поведения и повышенной тревожности (Magnesium research, 2002, Vol. 15, 3/4, p ; Экспериментальная и клиническая фармакология, 2003, том. 66, 5, с ; European neuropsychopharmacology 2005, Vol. 15, Suppl. 2, p. S183-S184; Журнал высшей нервной деятельности им И.П.Павлова, 2008, том 58, в печати; Российский физиологический журнал им. И. М. Сеченова, 2008, том 93, в печати) 2. Влияние солей магния на судорожную готовность у магний-дефицитных животных (Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2007, том. 144, 8, с ) 3. Использование солей магния в коррекции литогенного профиля мочи (Journal of Japanese society for magnesium research 2006, Vol. 25, 2, p. 70) 4. Обоснование использования солей магния в коррекции иммуно-воспалительных процессов (Вопросы питания, 2007, том. 76, 5, с ) 5. Использования солей магния в коррекции гиперальгезии (Вопросы питания, 2007, том. 76, 5, с ) 6. Обоснование использования солей магния в коррекции гемостаза и гемореологических нарушений (Гематология и трансфузиология, 2007, том. 52, 5, с ) 7. Обоснование использования солей магния в профилактике нарушения сердечного ритма (Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, 2008, том 145, в печати.) 8. Сравнительное изучение острой токсичности органических солей магния при внутрибрюшинном введении (Микроэлементы в медицине, 2007, том 8, вып. 1, с ) Проведенные исследования фармакологических свойств препарата магния L-аспарагината с витамином В6

Результаты доклинических исследований Таблетки магния L-аспарагината в комбинации с витамином В 6 так же эффективно восстанавливают содержание магния в эритроцитах животных, как и препарат сравнения магне В 6. При этом концентрация магния в плазме крови крыс, получавших таблетки магния L-аспарагината в комбинации с витамином В 6 на 13 день введения солей была достоверно выше, чем у животных, получавших магне В 6. По данным изучения острой токсичности Mg L-аспарагинат с витамином В 6 при внутрижелудочном введении мышам и крысам можно отнести к классу практически нетоксичных веществ. Значения ЛД 50 таблеток препарата Mg L-аспарагината с витамином В 6 при внутрижелудочном введении крысам составляют более 8500 мг/кг. Препарат не обладает кумулирующими свойствами, не нарушает функциональную активность миокарда, детоксицирующую функции печени, выделительную активность почек, не изменяет гемопоэз. не оказывает влияния на состояние иммунной системы млекопитающих, не приводит к развитию аллергических реакций и не влияет на общее состояние беременных крыс, не обладает тератогенным и и эмбриотоксическим действием. Препарат Mg L-аспарагината с витамином В 6 в дозе 70 мг/кг при внутрижелудочном введении беременным самкам не изменяет индекс зачатия и плодовитости, не нарушает процессы органогенеза, не оказывает влияния на качество созревания и физического развития потомства в постнатальном периоде, не обладает мутагенной активностью.

Клинические исследования препарата. Открытое рандомизированное плацебо контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности Магния L-аспарагината в коррекции у больных диагностированной гипомагниемии, с дополнительной группой сравнения получающей МагнеВ6 Будут изучены 3 модели гипомагниемии: I- гипомагниемия на фоне сахарного диабета типа 2; II – гипомагниемия на фоне диуретической терапии у пациентов с артериальной гипертензией; III – гипомагниемия на фоне хронического панкреатита у больных с алкогольной болезнью печени. В рамках каждой из моделей гипомагниемии планируется набор 3 групп пациентов (1 группа – получает Магний L-аспарагинат; 2 группа – плацебо; 3 группа – МАГНЕ В6). Всего в исследовании будет включено 9 групп пациентов с диагностированной гипомагниемией. Общее количество испытуемых 135 человек (по 45 пациентов для каждой из моделей гипомагниемии).

Организации участвующие в разработке перорального препарата магния 1.Закрытое Акционерное Общество «Биоамид», г. Саратов 2.ГУП Научно-исследовательский институт генетики и селекции промышленных микроорганизмов, г. Москва 3.Волгоградский Государственный Медицинский Университет 4.ОАО «Биосинтез», г. Пенза 5.Фонд содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере, г. Москва

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!