Клиническая фармакология цитостатиков и иммунодепрессантов. Кафедра клинической фармакологии МГМСУ Москва 2006 г.

Цитостатики и иммунодепрессанты- это гетерогенная группа препаратов, которые обладают антипролиферативной активностью, а также оказывают подавляющее действие на лимфоидную ткань в целом, либо на отдельные иммунокомпетентные клоны клеток.

Противоопухолевая химиотерапия – это метод лечения больных со злокачественными новообразованиями препаратами, которые способны тормозить пролиферацию опухолевых клеток (цитостатическое действие) или приводить к их полной гибели или апоптозу (цитотоксическое действие).

Патогенез опухолевого процесса.

Пролиферация клеток и апоптоз.

Злокачественные новообразования человека в зависимости от чувствительности к химиотерапии. 1. Возможно излечение с помощью химиотерапии (хорионэпителиома матки, опухоль Беркита, острый лимфобластный лейкоз, злокачественные опухоли яичка, лимфогрануломатоз) 2. Химиотерапия дает высокую частоту ремиссий и продление жизни, излечение наступает менее, чем у 10% пациентов (рак молочной железы, яичников, тела матки, мочевого пузыря, лимфосаркома, мелкоклеточный рак легкого)

3. Временная регрессия опухоли у 20-40% больных, редко продление жизни (рак желудка, толстой кишки, гортани, щитовидной железы, остеогенная саркома, саркома мягких тканей) 4. Малочувствительные к химиотерапии (немелкоклеточный рак легкого, рак пищевода, печени, поджелудочной железы, почки, шейки матки, влагалища)

Показанияк использованию цитостатиков при онкологических заболеваниях. Химиотерапию используют преимущественно у больных злокачественными опухолями. В онкогематологии химиотерапию применяют и в случаях относительно доброкачественных новообразований (хронический лимфоидный лейкоз, истинная полицитемия).

Основные принципы противоопухолевой терапии. 1. Обязательный выбор препарата соответственно его спектру противоопухолевого действия. 2. Выбор дозы и режима введения препаратов с целью избежать токсических осложнений. Дозу препарата для взрослых целесообразно рассчитывать на 1 м2 поверхности тела по номограмме, с учетом роста и массы тела пациента. Для детей – на 1 кг массы тела.

Номограмма соотношения роста, массы тела и поверхности тела взрослого человека.

3. Опухоли, которые отличаются быстрым ростом, имеют более высокую чувствительность к противоопухолевым препаратам, чем опухоли, растущие медленно. 4. Эффективность химиотерапии находится в обратно пропорциональной зависимости от массы опухоли. 5. Предыдущая ХТ или ЛТ может снизить чувствительность опухоли к последующему курсу ХТ. 6. Морфологические варианты одной и той же опухоли имеют различную чувствительность к ХТ.

7. Для комбинированной ХТ необходимо подбирать препараты, совпадающие по противоопухолевой активности, но различающиеся по механизму действия и проявлениям токсичности. 8. Эффективность противоопухолевой ХТ зависит от возраста, состояния иммунитета, общего состояния больного. Общее состояние больного является основным прогностическим фактором. При большой массе опухоли, нарушении функций печени, почек, сердечно- сосудистой системы, ХТ может способствовать ухудшению здоровья больных.

Адьювантная терапия. ОПРЕДЕЛЕНИЕ: Лекарственное лечение, дополняющее лучевые и хирургические методы ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ: Эрадикация микрометастазов рака после удаления или лучевого излечения первичной опухоли. Увеличение продолжительности жизни больных

Неоадьювантная терапия. ОПРЕДЕЛЕНИЕ: Лекарственное лечение, которое предшествует хирургическому лечению опухоли ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ: Улучшение условий операбельности опухоли и выживаемости больных, определение чувствительности опухоли к химиорпепаратам, которые можно назначать и после операции.

Классификация химиотерапии в зависимости от числа одновременно используемых противоопухолевых препаратов. Монохимиотерапия в настоящее время используется крайне редко и только у ослабленных больных. Полихимиотерапия подразумевает использование 2-3 цитостатиков, сходных по спектру противоопухолевой активности, но различных по механизму действия на опухолевую клетку

По способу применения противоопухолевых препаратов. системная химиотерапия- введение препаратов перорально, внутривенно, внутримышечно, под кожу, ректально. регионарная химиотерапия- действие цитостатика на опухоль в повышенных концентрациях, например, при введении внутриартериально. локальная химиотерапия- цитостатики применяют в виде мази на поверхностные опухолевые узлы (фторурациловая мазь, милтекс). Растворы вводят интратекально в спинномозговой канал, в серозные полости при выпотах (асцит, плеврит), в мочевой пузырь при раке.

Метастаз опухоли в головной мозг.

Канцероматоз брюшины.

Основные механизмы действия противоопухолевых препаратов. 1.Блокирование синтеза ДНК. 2.Угнетение митотической активности. 3.Усиление дифференцировки клеток.

Механизмы угнетения деления клеток под воздействием противоопухолевых препаратов. 1.Блокирование деления путем воздействия на периоды цикла деления клеток (в первую очередь, на периоды S, G2 ). 2.Угнетение сборки цитоскелета. 3.Разрушение плазматической мембраны. 4.Угнетение синтеза ДНК.

Клеточный цикл.

По влиянию на клеточную кинетику все препараты можно разделить на две группы: 1) специфически действующие на клеточный цикл относящиеся к ингибиторам синтеза ДНК S- фазоспецифичные (цитозар, препараты мочевины) и циклонеспецифичные, вызывающие гибель клеток более чем в одной митотической фазе (метотрексат, пуринетол, винбластин); 2) собственно циклонеспецифичные, нарушающие структуру клетки в любой функциональной стадии (алкилирующие соединения).

В основу цитостатической терапии положен принцип синхронизации, предусматривающий накопление основной массы опухолевых клеток в одной из митотических фаз под влиянием цитостатиков.

Синхронизирующая терапия включает в себя три фазы. Первая фаза введение цитостатического препарата, блокирующего клетки в определенной стадии митотического цикла; Вторая фаза интервал, в течение которого происходит синхронизация клеток накопление их в фазе блокады и одновременный переход в следующую стадию митоза; Третья фаза цитостатическое действие фазовозависимого препарата.

Классификация противоопухолевых веществ. 1. Алкилирующие агенты. 2. Антиметаболиты. 3. Противоопухолевые антибиотики. 4. Препараты растительного происхождения. 5. Ферментные препараты. 6. Гормоны и антигормоны. 7. Гормоноцитостатики. 8. Модификаторы биологических реакций.

Алкилирующие агенты- это химические соединения, образующие ковалентные связи с нуклеиновыми основаниями, изменяют пространственное строение молекулы ДНК, блокируя процессы транскрипции и репликации. (циклофосфамид, сарколизин, хлорбутин, имифос, миелосан, нитрозо- метилмочевина)

Алкилирующие агенты.

Антиметаболитами называют ингибиторы ферментов, избирательно блокирующие метаболические пути. (метотрексат, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитозар)

Антиметаболиты.

Противоопухолевые антибиотики. Актиномицины (актиномицин D) Антрациклины (рубомицин и др.) Флеомицины (блеомицин) Группа ареуловой кислоты (оливомицин) Другие группы (митомицин С)

Антибиотики.

Оценка эффективности противоопухолевой терапии. (градация Комитета экспертов ВОЗ) 1-я степень – полная регрессия опухоли и ее метастазов. 2-я степень – частичная регрессия – уменьшение всех или отдельных опухолей на 50 % или больше. 3-я степень – стабилизация (без изменений) или уменьшение опухоли менее чем на 50 % при отсутствии новых поражений, или ее увеличение не более чем на 25 %. 4-я степень – прогрессирование – увеличение опухоли на 25 % или более либо появление новых опухолевых поражений.

Противопоказания к применению цитостатиков. 1. Наличие нечувствительной к химиотерапии опухоли 2. Подавленная функция костного мозга 3. Активная инфекция 4. Тяжёлые сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации 5. Беременность

Побочные эффекты химитерапии. Воздействие на костный мозг и клетки ретикулоэндотелиальной системы (Панцитопения и иммунодепрессия; подавление образования антител и клеточного иммунитета) Воздействие на волосяные фолликулы (Алопеция; восстановление происходит через 2-6 месяцев после прекращения лечения)

Локальное повреждение тканей в месте введения Токсическое поражение органов (сердце, легкие, печень, нервная система и т.д.) Воздействие на мочевую систему (уратная нефропатия, обусловленная распадом большого количества клеток) Воздействие на половые клетки Воздействие на слизистые оболочки

Побочные эффекты по срокам возникновения. 1. Непосредственные эффекты. Возникают в течение первых суток от начала химиотерапии (тошнота, рвота, диарея, лихорадка). 2. Ближайшие реакции возникают в течение 7-10 дней (миелодепрессия, диспептический, неврологический синдромы, аутоиммунные нарушения, токсические поражения печени) 3. Отсроченные эффекты возникают через несколько недель и более после окончания курса лечения (сердечно-сосудистые изменения, полиневриты)

Токсичность противоопухолевой химиотерапии оценивают по пятибалльной системе. Степень 0 – больной практически здоров, жалоб нет. Степень 1 – незначительные изменения самочувствия и лабораторных показателей, не требующие вмешательства Степень 2 – умеренные изменения самочувствия, нарушающие жизнедеятельность больного, и изменения лабораторных данных, требующие коррекции. Степень 3 – резкие нарушения, требующие перерыва или прекращения химиотерапии. Степень 4 – опасность для жизни, требуется немедленная отмена химиотерапии

Рекомендации ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности Гематологические Побочные проявления Степень 0 Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4 Гемоглобин>110 г/л г/л80-94 г/л65-79 г/л II степени по критериям ВОЗ) используют эритроцитарную массу (лучше отмытые эритроциты). Для борьбы с анемией эффективно применение эритропоэтина (Рекормон, Эпрекс, Эритростим, Эпоэтин).

Рекомендации ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности Гематологические Соблюдение режима асептики, антисептики Антибиотикотерапия (в т.ч. противогрибковые и противовирусные препараты) Побочные проявления Степень 0 Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4 Лейкоциты х10 9 /л >

Рекомендации ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности Гематологические Побочные проявления Степень 0 Степень 1 Степень 2 Степень 3 Степень 4 Тромбоциты х10 9 /л >

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Мукозиты (стоматит, эзофагит, энтерит). Соблюдение диеты Полоскание рта растворами антисептиков (фурацилин, перекись водорода, метиленовый синий и т.д.) и анестетиков (новокаин, лидокаин) Прием противогрибковых препаратов При дисбактериозах прием пробиотиков и эубиотиков (колибактерин, бификол, лактобактерин) При исключении инфекционной природы диареи прием лоперамида (имодиум) В тяжелых случаях перевод больного на парентеральное питание

Побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Тошнота и рвота. Возникновение тошноты и рвоты имеет сложный механизм: воздействие на рвотный центр мозжечка, воздействие на хеморецепторные триггерные зоны, образование биологически активных соединений (дофамин, серотонин, гистамин). В лечение используют антагонисты допамина, антихолинэргетики (церукал), антагонисты рецепторов серотонина (зофран, лотран и др.) в комбинации с глюкокортикотероидами (метилпреднизолон, дексаметазон), транквилизаторы группы бензодиазепина (диазепам, тазепам)

Токсическое воздействие на органы. Гепатотоксические реакции проявляются повышением билирубина и печеночных ферментов (трансаминазы, щелочная фосфатаза) При лечении необходимо соблюдение диеты, применение гепатопротекторов. Кардиотоксический эффект чаще встречается при применении доксорубицина, эпирубицина, рубомицина. Проявления: нарушения сердечного ритма, снижение фракции выброса ЛЖ с развитием недостаточности кровообращения. В лечении используют антиаритмики, диуретики, сердечные гликозиды, ИАПФ, бета-блокаторы.

Токсическое воздействие на органы. Токсическое действие химиотерапии на функцию легких. В основе патогенеза легочных осложнений лежат некроз альвеолярных эндотелиальных клеток, стимуляция пролиферации фибробластов и увеличение коллагена с развитием фиброза, нарушение проницаемости капилляров, инфильтрация лимфоцитами. В лечении используют кортикостероиды (преднизолон мг), ингаляции бронхолитиков, бикарбоната натрия и метилурацила, антиоксиданты.

Токсическое воздействие на органы. Поражение мочевыводящей системы. Основным в механизме повреждающего влияния противоопухолевых препаратов на почки является непосредственная цитотоксичность и аутоиммунный характер осложнения. Нефротоксичность выражается развитием разного типа патологических процессов в почках: тубулярный некроз, гломерулярный васкулит, проксимальный тубулярный дефект, гематурию, химический цистит, острый геморрагический цистит, хронический интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, тубулярная атрофия. Для лечения почечной токсичности создают состояние форсированного диуреза введением 2,5-3 л жидкости, а затем маннитола г, лазикса мг - внутривенно или внутримышечно, гидрокарбоната натрия 1-2% мл, панангина, раствор Vit С 5% мл, при лечении цистита используют инстилляции противовоспалительных вяжущих средств, обезболивающих растворов, введение спазмолитиков (свечи с красавкой, но-шпа, баралгин).

Местные осложнения. Т.к. подавляющее количество противоопухолевых препаратов вводятся внутривенно частыми осложнениями являются экстравазация и флебит.

При попадании препарата мимо сосудов или возникновении боли в месте инъекции необходимо прекратить введение лекарства, попытаться аспирировать препарат, попавший в подкожную клетчатку, положить холод (лед) на 30 минут 4 раза в сутки, произвести обкалывание места поражения дексаметазоном, гепарином, гидрокортикозоном (кроме навельбина, винкристина и винбластина). Возможна апликация гидрокортизоновой мази. При экстравазации, вызванной алкалоидами или этопозидом, применяют тёплые компрессы на минут до 4-х раз в день, в течение первых часов и рекомендуется обкалывание гиалуронидазой ( ЕД в 2-6 мл физиологического раствора). При попадании под кожу цисплатина и эмбихина применяют тиосульфат натрия (4 мл. 10% раствора тиосульфата натрия дополнительно разводят стерильной водой для инъекций – 6 мл.) из расчёта 2 мл раствора на каждые 100 мг цисплатина или на 1 мл раствора эмбихина (вводят ту же через иглу или катетер, которые использовались для введения цитостатиков).

Циклоспорин А (Сандостатин) Клетка-мишень – Т-хелперы Особенно эффективен при реакции отторжения трансплантата Биодоступность вариабельна (5-60%) Терапевтическая концентрация нг/мл Т ½ 10,7 ч Высокое сродство к эритроцитам и белкам плазмы, липофильность 99% метаболизируется в печени, выводится через ЖКТ Показания: Большинство ревматических заболеваний (реватоидный артрит, полимиозит, склеродермия, СКВ)

Циклофосфан Клетки-мишени Т и В-лимфоциты, подавляет бласттрансформацию лимфоцитов Смах –1ч, Т ½ - 7 ч Хорошая всасываемость из ЖКТ 88% препарата метаболизируется в печени до активных метаболитов, которые накапливаются в почках, печени, селезенке, выводится с почками Показания: - Большинство ревматических заболеваний (СКВ, системные васкулиты, ревматоидный артрит, дерматомиозит, синдром Гудпасчера, склеродермия)

Метотрексат Биодоступность % Частично метаболизируется кишечной микрофлорой, около 35% в печени, остальное выводится почками Смах – 2-4 ч, Т ½ ч Метаболиты задерживаются в организме несколько недель, преимущественно впечени и почках Показания: Большинство ревматических заболеваний (РА, СКВ, псориатический артрит и др.) Другие пролиферативные заболевания (первичный билиарный цирроз печени, НЯК, псориаз, саркоидоз, бронхиальная астма)

Азатиоприн и 6-меркаптопурин Азатиоприн всасываясь быстро превращается в активный метаболит 6-меркаптопурин Т ½ - 90 мин (6-м), 24 ч (А) Азатиоприн выводится мочой в неизмененном виде и метаболитов (тиомочевой кислоты) Выывает гиперурикемия и гиперурикурия (блокада аллопуринолом ксантиноксидазы снижает образование мочевой кислоты – повышение эффективности и токсичности) Показания: СКВ, РА, полимиозит

Взаимодействие цитостатиков. Циклофосфан. Лекарственное средство ВзаимодействиеПримечание Цитостатики, сульфаниламиды Усиление токсического действия Необходимо избегать сочетания ГлюкокортикоидыУсиление эффектаВозможная терапевтическая комбинация ЛистенонПотенцирование нервно- мышечной блокады Необходимо принимать во внимание БарбитуратыВзаимное усиление токсических эффектов Необходимо избегать сочетания Производные сульфонилмочевины Усиление гипогликемического эффекта Коррекция доз, контроль глюкозы в крови

Взаимодействие цитостатиков. Азатиоприн. Лекарственное средство ВзаимодействиеПримечание Цитостатики, сульфаниламиды Усиление токсического действия Необходимо избегать сочетания ГлюкокортикоидыУсиление эффектаВозможная терапевтическая комбинация АллопуринолПовышение эффективности и токсичности Снижение дозы на % ТубокураринУменьшение миорелаксирующего действия Необходимо принимать во внимание

Взаимодействие цитостатиков. Метотрексат. Лекарственное средство ВзаимодействиеПримечание НПВС, сульфаниамиды, тетрациклин Конкуренция за белок и повышение концентрации метотрексата в плазме Коррекция дозы, контроль концентрации в плазме Ацетилсалициловая кислота Конкуренция за белок, уменьшение выведения с мочой- повышение концентрации в плазме Коррекция дозы, контроль концентрации в плазме АнтикоагулянтыВозможное потенцирование побочных действий Следует избегать сочетания Фолиевая кислотаСнижение эффектаНерациональная комбинация АлкогольПотенцирование гепатотоксического эффекта Необходимо избегать сочетания

Взаимодействие цитостатиков. Циклоспорин. Лекарственное средствоВзаимодействиеПримечание Амногликозиды, ципрофлоксацин, НПВС Увеличение нефротоксичности Необходимо избегать сочетания Липидснижающие препаратыМиопатии, мышечная слабость Необходимо избегать сочетания Кетоконазол, макролиды, доксициклин, пероральные контрацептивы, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем) Повышение плазменной концентрации Коррекция дозы, контроль концентрации в плазме Препараты калия и калийсберегающие диуретики Увеличение развития гиперкалиемии Контроль содержания калия в крови Барбитураты, карбамазепин, анальгин Снижение плазменной концентрации Необходимо принимать во внимание