ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ: ГДЕ БЛАГА ПРЕВРАЩАЮТСЯ В ПОРОК ? Фармацевтический форум стран СНГ, 15 февраля 2012 г. Дорофеев Владимир Львович Профессор, доктор фармацевтических наук Советник по научным вопросам, AIPM

В ФЕДЕРАЛЬНОМ ЗАКОНЕ ОТ 12 АПРЕЛЯ 2010 Г. N 61-ФЗ "ОБ ОБРАЩЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ" (С ИЗМЕНЕНИЯМИ ОТ 27 ИЮЛЯ, 11 ОКТЯБРЯ, 29 НОЯБРЯ 2010 Г., 6 ДЕКАБРЯ 2011 Г.) НА ВСЕХ ЕГО ПРИМЕРНО 50 СТРАНИЦАХ СЛОВО «ТОВАР» В ЛЮБЫХ ПАДЕЖАХ И ЛЮБЫЕ ЕГО ОДНОКОРЕННЫЕ СЛОВА НЕ ВСТРЕЧАЮТСЯ НИ ЕДИНОГО РАЗА. φάρμακον (фармакон, греч.) – лекарство, яд Мы будем говорить о лекарственных средствах, то есть о продукции, обладающей уникальными свойствами, для которой первоочередными понятиями являются качество, эффективность и безопасность.

Поиск действующего вещества 1.Предположения, моделирование, синтез кандидатов. 2.Исследование кандидатов (химия, токсикология, фармакология …), 3.Отсеивание кандидатов и иногда многократный возврат на первый этап. GENERIC vs INNOVATOR INNOVATOR: ВРЕМЯ, ДЕНЬГИ, РИСКИ Расширенное исследование действующего вещества 1.Химия, токсикология, фармакология …. 2.Наработка лабораторных серий. 3.Исследование стабильности, анализ примесей. 4.Отработка масштабного производства. 5.Стандартизация как фармацевтической субстанции. 6.Повтор исследований на разных сериях. 7. … … … ТОЛЬКО ВЕРШИНА АЙСБЕРГА:

Разработка лекарственной формы 1.Выбор вспомогательных веществ, наработка лабораторных серий. 2.Исследование стабильности, анализ примесей … 3.Отработка более масштабного производства. 4.Стандартизация как лекарственного препарата. 5.Повтор исследований на разных сериях. 6. … … … Доклинические и клинические исследования Большой объем, различные фазы. ТОЛЬКО ВЕРШИНА АЙСБЕРГА: GENERIC vs INNOVATOR INNOVATOR: ВРЕМЯ, ДЕНЬГИ, РИСКИ

Действующее вещество Молекула уже известна. Доклинические и клинические исследования В основном – исследование биоэквивалентности. GENERIC: FAST, GOOD AND CHEAP? Разработка лекарственной формы Большее (branded generic) или меньшее число исследований. Существенно быстрее и дешевле разработка. Финансовая доступность пациенту. НО ЦЕНА – ТОЛЬКО ВЕРШИНА АЙСБЕРГА. GENERIC vs INNOVATOR ЧТОБЫ БЫЛА ЯСНА ПОЗИЦИЯ: ДЖЕНЕРИК НЕ ЕСТЬ ПЛОХО.

СУБСТАНЦИИ ПРЕПАРАТ Тенденция Уже закончился или заканчивается срок действия патентов и периода data exclusivity для большого числа терапевтически важных лекарственных средств. Фармацевтический рынок будет всё более активно пополняться за счет дженериков. Китай Индия Европа США Европа Азия MULTISOURCE MULTISOURCE PHARMACEUTICAL PRODUCT ЧТО ПОД ВОДОЙ ? конструктор

ОДНО ИЗ РЕШЕНИЙ ПРОБЛЕМЫ ЗАКОН ХЭТЧА-ВАКСМАНА, США, 1984 Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act, «Hatch-Waxman act» Закон «О ценовой конкуренции лекарств и продлении срока действия патентов» Соломоново решение 1.Установлен период data exclusivity для оригинальных препаратов. Дополнил Federal Food, Drug, and Cosmetic Act 1938 года касательно взаимоотношений производителей оригинальных и дженериковых препаратов. Но закон Хэтча-Ваксмана не снимает другие требования к дженерикам. 2. Утверждена упрощенная процедура регистрации для дженериков: не требуется проводить доклинические и клинические исследования, допускается только биоэквивалентность.

«Все правительства должны предпринять шаги к обеспечению качества, безопасности и эффективности всех лекарственных средств, доступных в соответствующих государствах, согласно принятым международным стандартам. Это относится как к оригинальным, так и воспроизведенным лекарственным средствам, к частному и государственному секторам и к импортируемой и производимой на местном рынке продукции». Joint Statement between The International Pharmaceutical Federation (FIP) and the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA): Ensuring Quality and Safety of Medicinal Products to Protect the Patient. – Barcelona: FIP, IFPMA, ТРИ ИСТОЧНИКА

ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЕЗОПАСНОСТЬ КАЧЕСТВО Целое есть нечто большее, чем простая сумма его частей. Платон Терапевтические свойства Побочное действие Подлинность Чистота Количество

ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ (INTERCHANGEABILITY)

ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ Термин касается замены оригинального препарата на дженерик или замены одного дженерика на другой С ТЕМ ЖЕ ДЕЙСТВУЮЩИМ ВЕЩЕСТВОМ. Термин не касается замены препарата с одним действующим веществом на препарат с другим действующим веществом. Последнее является терапевтической заменой, непосредственное участие в которой должен принимать специалист здравоохранения, работающий в конкретном лечебном учреждении и знающий свою группу пациентов. Любая автоматическая замена без участия такого специалиста недопустима.

ЯВЛЯЮТСЯ ЛИ ВСЕ ДЖЕНЕРИКИ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМЫМИ? КАК УЗНАТЬ, ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМЫМ? FAQ НЕТ Проблема эквивалентности дженериков известна более 60 лет

Замена оригинального лекарственного средства на воспроизведенное «должна проводиться только в том случае, когда воспроизведенное лекарственное средство соответствует принятым международным стандартам, включая биоэквивалентность…». Joint Statement between The International Pharmaceutical Federation (FIP) and the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA): Ensuring Quality and Safety of Medicinal Products to Protect the Patient. – Barcelona: FIP, IFPMA, БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

КАК ОЦЕНИТЬ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ? 1. Сравнительные исследования in vivo («на живом»), в данном случае на людях: Чаще сравнительное изучение содержания лекарственного вещества в крови, в других жидкостях, а также в органах человека после приема препаратов – фармакокинетические исследования. Сравнительное изучение отдельных эффектов, вызываемых приемом лекарственных препаратов (фармакодинамические исследования). Сравнительные клинические исследования – изучение лечебного (терапевтического) действия препаратов. Основной вариант для биоаналогов.

КАК ОЦЕНИТЬ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ? 2. Сравнительные исследования in vitro («в пробирке») c использованием приборов, позволяющих оценить высвобождение действующего вещества из препарата. Обычно – тест «растворение». Эта процедура известна как BIOWAIVER. Время, мин

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ

В ОГНЯХ «СВЕТИЛЬНИКА ДЖЕКА» FDA США (FOOD AND DRUG ADMINISTRATION) «ОРАНЖЕВАЯ КНИГА» Использование соответствующих кодов терапевтической эквивалентности может служить ориентиром при замене одного препарата на другой и помочь, в частности, в снижении стоимости лечения. «It's almost Halloween. How about orange?» Октябрь 1980 г., FDA, Office of Generic Drugs:

1. Препараты должны быть зарегистрированы как эффективные и безопасные. 2. Препараты должны содержать одинаковые действующие вещества в одной дозе, иметь одинаковую лекарственную форму (например, таблетки), должны быть предназначены для одного пути введения и должны быть качественными. 3. Препараты должны являться биоэквивалентными. 4. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (GMP). 5. Препараты должны иметь надлежащую инструкцию. FDA: КРИТЕРИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ Вывод: МНН активного вещества не является и не может являться единственным критерием при выборе взаимозаменяемых препаратов.

Биотехнологические препараты: например, генно-инженерные белки (инсулин). Иммунобиологические препараты: например, вакцины, сыворотки, аллергены. Средства генной и клеточной терапии. ОРИГИНАЛЬНЫЕ И АНАЛОГИЧНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ: не углубляясь в подробности Лекарственные средства биологического и биотехнологического происхождения имеют сложное строение и состав, их производство и контроль качества имеют массу особенностей. К биоаналогам (biosimilars) неприменим «дженерический» подход. Поэтому в отношении биоаналогов не используется понятие «дженерик» или «воспроизведенное лекарственное средство». Вопрос биопрепаратов требует отдельного рассмотрения, но аксиома «качество – эффективность – безопасность» и здесь является основой.

НАДЛЕЖАЩАЯ ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА GOOD MANUFACTURING PRACTICE (GMP) Лекарственные средства, производимые без соответствия международным стандартам GMP, не могут быть однородными от серии к серии и не имеют гарантии качества, эффективности, безопасности. Доказанная терапевтическая эквивалентность для одной серии такой продукции не будет означать, что вся продукция в последующем будет соответствовать необходимым стандартам биоэквивалентности. ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА (QUALITY ASSURANCE) У производителя тогда на выходе имеются качественные лекарства, когда они получаются таковыми в процессе производства, а не потому что хорошо отбраковываются некачественные.

СТРУНЫ ИННОВАЦИОННОГО ПРОСТРАНСТВА ЧИСТЫЕ ПОМЕЩЕНИЯ СОВРЕМЕННОЕ ОБОРУДОВАНИЕ ИНВЕСТИЦИИ R&D ГАРМОНИЗИРОВАННАЯ ПОЛИТИКА ГАРМОНИЗИРОВАННЫЕ СТАНДАРТЫ СОВРЕМЕННОЕ ОБРАЗОВАНИЕ КВАЛИФИЦИРОВАННЫЙ ПЕРСОНАЛ

СТРУНЫ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ КАЧЕСТВО ВЗАИМОЗАМЕНЯЕМОСТЬ ЭФФЕКТИВНОСТЬ БЕЗОПАСНОСТЬ