ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Верстакова О.Л. Зам. директора ИДКЭЛС ФГУ НЦЭСМП Росздравнадзора

Основания для регистрации ЛС Эффективность Безопасность Качество

Доклинические и клинические исследования эффективности и безопасности лекарственных средств (ЛС) являются важнейшими этапами их разработки. В 60-годы в Великобритании было официально признано, что ни один фармакологически эффективный препарат не может быть совершенно лишен риска и что не все риски могут быть распознаны до выхода препарата на рынок. В России государственный контроль эффективности и безопасности ЛС осуществляется в рамках процедур предрегистрационной экспертизы и пострегистрационной экспертизы.

Эффективность и безопасность лекарств ЭТАПЫ Дорегистрационном Пострегистрационном Доклинические клинические (разные фазы) клинические (разные виды)

В соответствии с законом, каждое регистрационное досье должно включать раздел «Доклинические исследования», содержание которого, однако, может зависеть от характера конкретной заявки: регистрация оригинального ЛС; регистрация новой фиксированной комбинации регистрация генерика, зарегистрированного в стране производителя; регистрация генерика, не зарегистрированного в стране производителя; регистрация новой оригинальной лекарственной формы, нового способа введения, нового показания, новой дозировки; наличия в лекарственной форме вспомогательных веществ, не имеющих разрешения к медицинскому применению в РФ; др.

В настоящее время арсенал методов доклинической оценки фармакологической активности и токсичности ЛС значительно расширен. С 2000 г. используются принципиально новые методические указания по оценке канцерогенности фармакологических средств и вспомогательных веществ в краткосрочных тестах, по оценке безопасности применения ЛС в клинике на основании результатов доклинических токсикологических экспериментов и др. Современные методы исследования фармакологических и токсических свойств ЛС изложены в «Руководстве по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ» 2005 г.

Руководство содержит 11 методических указаний по изучению безопасности ЛС и 42 методических документа по изучению фармакологической активности ЛС различных фармакотерапевтических групп. Отличительной чертой данного издания является его направленность на гармонизацию с международными стандартами и требованиями в этой области. Результаты доклинических исследований и экспертизы вместе с проектом протокола клинических исследований и проектом инструкции предоставляются в Росздравнадзор для решения вопроса о возможности проведения клинических исследований.

С целью повышения качества и стандартизации процедуры доклинической и клинической экспертизы (ДКЭ), а также с учетом международных гармонизированных требований к доклиническим и клиническим исследований ЛС в ИДКЭЛС совершенствуется методология ДКЭ. При проведении ДКЭ учитываются действующие требования к объему доклинических и клинических исследований оригинальных, воспроизведенных ЛС, а также новых комбинаций. Также различаются подходы к экспертизе ЛС, предлагаемых новым способом введения, по новым показаниям, новым режимом дозирования, с измененным составом вспомогательных веществ и др.

Сокращение объема исследований (Требования ЕС) Заявитель освобождается от требований предоставления материалов доклинических и/или клинических исследований, в случае, если активное вещество генерика одобрено к применению не менее 10 лет назад, и отвечает требованиям эффективности и безопасности приложения 1 Директивы 2001/83 (требования к объему изучения оригинального препарата). В этом случае результаты испытаний могут быть заменены обзором соответствующих научных публикаций (статья 10а).

Новым является экспертная оценка безопасности состава лекарственной формы. При необходимости по результатам экспертизы может быть рекомендовано внесение дополнительной информации в протокол клинических исследований или проект инструкции по медицинскому применению. В настоящее время большое внимание уделяется и качеству доклинических и клинических исследований ЛС, которое во многом зависит от проведения их в соответствии с международными стандартами – Правилами GLP и GCP.

Сохранение в досье на генерик подробной информации о токсических свойствах препарата - параметры токсичности – ЛД50, диапазон безопасных доз при хроническом введении, органы-мишени токсического действия, сведения о мутагенных, канцерогенных, репротоксических свойствах, аллергизирующем действии, иммунотоксичности, способности к кумуляции и др.- обусловлено возможным изменением/пополнением известных данных, а также нередко возникающей необходимостью проведения сравнительной оценки потенциальных токсических свойств известных ЛС:

- при рассмотрении вопроса о безопасности клинических исследований или медицинского применения новых аналогов (в т.ч. для сравнительной оценки преимуществ и недостатков по экспериментальным показателям эффективности и безопасности); - при изменении инструкции (например, расширение показаний - беременность, педиатрия; изменение режима дозирования – увеличение дозы/продолжительности курса) с учетом спектра токсичности и диапазона безопасных доз – терапевтической широты; - при рассмотрении вопроса о безопасности или целесообразности безрецептурного применения препарата (в т.ч. для общей и сравнительной оценки токсических свойств и рисков применения препарата при самолечении: адекватность дозировки лекформы, безопасный режим дозирования, дополнительные противопоказания, предостережения и др.);

- при определении «класс-специфичности» токсических эффектов (спектра токсичности) для информации в ТКФС; для оценки неожиданных побочных эффектов при мониторинге ЛС; - при разработке доказательных критериев для экспертной оценки результатов доклинического изучения безопасности ЛС; для определения наиболее перспективных научных направлений в разработке более безопасных и эффективных ЛС; - для формирования политики регуляторных органов в области лекарственного обеспечения и рациональной фармакотерапии (в т.ч. определение приоритетных направлений при планировании; редакции НЛС; стандартов лечения и комбинированного применение ЛС; списка ЖНВЛС; списка безрецептурных препаратов и др.).

Проведение доклинических токсикологических исследований фармакологических веществ в соответствии с правилами GLP гарантирует получение достоверных и воспроизводимых результатов. Большинство нежелательных проявлений побочного действия лекарственных средств можно предусмотреть и предупредить по результатам их доклинических исследований. Опыты на животных в значительной степени позволяют гарантировать безопасность клинических исследований и последующего медицинского применения новых лекарственных средств. Современные программы доклинического изучения общетоксического действия новых фармакологических веществ в большинстве стран существенно не отличаются друг от друга и строго регламентируются соответствующими органами здравоохранения.

Современные подходы к проведению клинических исследований ЛС различных фармакотерапевтических групп изложены в «Руководстве по проведению клинических исследований новых лекарственных средств» 2005 г. Руководство состоит из 38 глав, в которых изложены общие и частные вопросы проведения клинических исследований лекарственных средств, представлены обязательные и желательные критерии оценки эффективности изучаемых препаратов, а также подробно рассмотрены стандартно оцениваемые параметры безопасности лечения, включающие и нежелательные явления.

Клиническое исследование (КИ) 1.18 клиническое испытание/исследование (clinical trial/study): Любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность. Термины "клиническое испытание" и "клиническое исследование" являются синонимами. ГОСТ Р

Клинические исследования ЛС, осуществленные в соответствии с международными стандартами, являются не только обязательным этапом предрегистрационного контроля, но и инструментом для осуществления пострегистрационного контроля их эффективности и безопасности.

Международные стандарты при КИ - GCP Стандарты, по которым клинические исследования планируются, проводятся и сообщаются с тем, чтобы общественность могла быть уверена в том, что представленные данные достоверны и что права, здоровье и конфиденциальность данных об испытуемых защищены

Принципы GCР Соблюдение этических норм Получение научно обоснованных клинических данных об эффективности и безопасности ЛС

Основные положения GCP Необходимость разработки протокола КИ и КИН (определение фазы КИ, дизайна, количества испытуемых, характер патологии) Одобрение протокола, КИН и формы информированного согласия комитетом по этике Выбор исследователей Выбор испытуемых в соответствии с критериями включения Получение информированного согласия

Этапы анализа Протокол и карта индивидуального наблюдения Анализ результатов исследований

КИ гомеопатических средств Проанализированы 47 отчетов КИ Основу анализа положены принципы GCP (Чельцов В.В., Колесникова Е.Ю., 2006)

Протокол КИ 1. Общие сведения - отсутствовали в 100% случаев 2. Обоснование КИ – представлено в 100% 3. Цели и задачи – представлены в 100% 4. Методология КИ – объективные методы использовались только в 6 из 47 КИ (12.8%); ни в одном случае не было «слепого» КИ; в 11 КИ (23.4%) не указан метод рандомизации; в 9 КИ (19.1%) критерии включения не конкретны; в 2 КИ (4.2%) не указана длительность лечения; в 19 КИ (40.4%) использованы субъективные методы оценки эффективности; в 31 КИ (66.0%) не отражены вопросы статистики

Карта индивидуального наблюдения (КИН) в 11 (23.4%) КИН не соответствовали протоколу в 9 (19.1%) не все информационные поля представлены в КИН

Результаты анализа отчетов КИ в 4 КИ (8.5%) выявлены нарушения протокола (нарушены рекомендации по применению препарата сравнения) в 3 КИ(6.4%)не выполнено требование протокола по количеству больных в 5 КИ (10.6%) в выводах не отражены побочные эффекты в инструкцию не указываются выявленные побочные эффекты

Что необходимо: При разработке протокола и КИН необходимо привлекать специалистов (CRO) Мониторинг КИ Участие в КИ врача-гомеопата

Принципы GCP Cоблюдение этических норм – заключение комитета по этике разрешение Федеральной службы на выполнение КИ получение Информированного согласия Наличие утвержденного протокола КИ Наличие утвержденной КИН

Основными принципиальными особенностями современной нормативно-правовой и методической базы в области предрегистрационной экспертизы ЛС являются следующие: 1. Каждое предрегистрационное досье на лекарственное средство (ЛС) должно содержать результаты доклинических и клинических исследований, характеризующие его безопасность, эффективность и качество. 2. Доклинические и клинические исследования ЛС должны осуществляться в соответствии с национальными и международными стандартами, основанными на принципах доказательной медицины, и другими действующими нормативно- правовыми и методическими документами.

Результаты пострегистрационных клинических исследований также имеют большое значение для подтверждения эффективного и безопасного применения ЛС. Ответственность за эффективность, безопасность и качество ЛС несут отечественные фармацевтические производители и импортеры фармацевтической продукции. В период нахождения на рынке ЛС осуществляется мониторинг побочного действия для контроля безопасности его медицинского применения. Оцениваются показатели влияния ЛС на человеческий организм, относимые к разряду ожидаемых или неожидаемых и устанавливается соответствие или несоответствие тем показателям, которые были ранее признаны приемлемыми на этапе регистрации.

Сравнительный объем клинико-фармакологической информации о ЛС (Яворский А.Н., 2006)

Ежегодно в мире появляется новых лекарственных препаратов. В 2005 г. по результатам доклинической и клинической экспертизы было рекомендовано разрешить медицинское применение оригинальных 12 российских и 24 зарубежных лекарственных средств. Росздравнадзор с подведомственными организациями осуществляет контроль ЛС и его свойств, установленных в результате доклинических и клинических исследований на стадии регистрации ЛС с целью обоснования эффективности и обеспечения безопасности.