ИЗМЕНЕНИЕ СТРУКТУРЫ ЦИКЛА БОДРСТВОВАНИЕ - СОН НА МФТП МОДЕЛИ ПАРКИНСОНИЗМА У МЫШЕЙ ЛИНИИ С 57BL/6 Манолов А. И., Дорохов В. Б., Украинцева Ю. В., Долгих В. В., Пронина Т. С., Ковальзон В. М.
Болезнь Паркинсона ( БП ) Второе по распространенности нейродегенеративное заболевание Распространенность заболевания : ~ 0.3% В 1919 советско - французский невролог К. Н. Третьяков определил, что основные патологические изменения возникают в чёрной субстанции ( нигростриатной дофаминергической системе ) Случайно было обнаружено, что инъекции МФТП ( 1- метил -4- фенил -1,2,3,6- тетрагидропиридин ) приводят к развитию паркинсонизма у людей
МФТП Приводит к возникновению симптомов БП и гибели дофаминергических нейронов черной субстанции у людей, некоторых видов обезьян, мышей. Благодоря липофильности проникает через ГЭБ. Под действием МАО - Б окисляется до МФП + ( 1- метил -4- фенилпиридина ), который проникает в митохондрии и ингибирует комплекс I дыхательной цепи.
Механизм действия МФТП Механизм действия МФТП
Модель ранних стадий БП В лаборатории М. В. Угрюмова была разработана модель ранней клинической стадии БП на мышах линии С 57 BL/6
Модель ранних стадий БП В один день производится 4 подкожных инъекции 12 мг / кг МФТП ( с 2- х часовыми интервалами ) Через две недели наблюдается снижение уровня дофамина в терминалях нейронов нигростриатной системы. Дегенерация терминалей и – в меньшей степени – самих дофаминергических нейронов.
Модель ранних стадий БП Содержание дофамина в теле нейронов (слева) и в аксональных терминалях через две недели после введения 4 x 12 мг / кг МФТП. (Процент от контрольного уровня)
Нарушение сна при БП До 98% пациентов с болезнью Паркинсона имеют расстройства сна : избыточную дневную сонливость ; частые ночные пробуждения ; нарушения поведения в фазу быстрого сна (REM Behaviour Disorders - RBD). Гиперсомнические симптомы и RBD являются наиболее ранними предикторами БП, возникая задолго до появления двигательных нарушений.
Задача : Изучить изменения в структуре цикла сон - бодрствование на модели ранней клинической стадии БП Методы : Непрерывная многодневная запись полиграммы ( ЭЭГ + ЭМГ ) Постоянная регистрация движений ( видеотрекинг )
Экспериментальная установка : ЭЭГ
Измерение двигательной активности на основе видео - наблюдения
Стадирование сна по ЭЭГ Примеры записей ЭЭГ и движения Бодрствование Медленный сон Быстрый сон
Пример ЭЭГ бодрствования
Увеличение двигательной активности при адаптации N = 8
Схема эксперимента (регистрация движений и полиграммы) Операция 2 недели Регистрация фона 1 неделя Регистрация (7 день ) 1 неделя Регистрация (14 день ) Введение МФТП (4 x12 мг / кг)
Уменьшение количества медленного сна в темное время суток * P
Увеличение двигательной активности в темное время суток Фон7 день14 день
Результаты Разработана методика длительного (~ месяца ) мониторинга ЭЭГ и двигательной активности Проведено 5 экспериментов ( по 8 животных каждый ) Обнаружено уменьшение количества медленного сна и увеличение двигательной активности в темное время суток на 14- ый день после введения МФТП
Планы Изучение влияние больших доз МФТП Изучение эффектов токсина на животных с беспроводной регистрацией движения и ЭЭГ Автоматизация обработки ЭЭГ Изучение изменений других характеристик движения и ЭЭГ ( спектры )
Публикации Kovalzon V.M., Manolov A.I., Dolgikh V.V., Pronina T.S., Dorokhov V.B. Experimental model of Parkinson disease: sleep in MPTP-treated mice // J.Sleep Res V. 21. Suppl. 1. P Ковальзон В. М., Дорохов В. Б., Пронина Т. С., Украинцева Ю. В., Манолов А. И., Долгих В. В. Изменения структуры цикла бодрствование - сон на МФТП - модели паркинсонизма у мышей // Фундаментальные науки – медицине ( тез. докл.). М.: « Слово », Долгих В. В., Ковальзон В. М., Дорохов В. Б. Поиск ранних маркеров болезни Паркинсона : динамика структуры сна у мышей после введения МФТП // Материалы 6- ой Российской ( с международным участием ) молодежной школы - конференции Сон - окно в мир бодрствования (6-8 октября 2011 года, ИВНД и НФ РАН, г. Москва ) С. 53.
Спасибо за внимание !
Корреляция стадирования : видео и ЭЭГ