Лекция 12 Классификация гетероциклических соединений на основе их химического строения. Противоопухолевые средства, производные этиленимина. Производные 5-нитрофурана как противомикробные средства. Антикоагулянты, производные кумарина. К.фарм.н. Поляк О.Б. К.фарм.н. Поляк О.Б.

План 1. Понятие о гетероциклических соединениях и их классификация. 1. Понятие о гетероциклических соединениях и их классификация. 2. Производные этиленимина как противоопухолевые средства: тиофосфамид, бензотэф, фторбензотэф. 2. Производные этиленимина как противоопухолевые средства: тиофосфамид, бензотэф, фторбензотэф. 3. Производные 5-нитрофурана как противомикробные средства: нитрофурал (фурацилин), нитрофурантоин (фурадонин), фуразолидон. 3. Производные 5-нитрофурана как противомикробные средства: нитрофурал (фурацилин), нитрофурантоин (фурадонин), фуразолидон. 4. Антикоагулянты, производные кумарина (неодикумарин, фепромарон). 4. Антикоагулянты, производные кумарина (неодикумарин, фепромарон).

Понятие о гетероциклических соединениях Гетероциклические соединения – это соединения, в молекулах которых содержатся циклы, в состав которых кроме атомов Карбона входят атомы других элементов – гетероатомы (от греч. гетерос – разный) (чаще всего Оксиген, Нитроген, Сульфур). Такие соединения широко распространены в природе (витамины, антибиотики, ферменты, алкалоиды) и легко могут быть получены синтетически. Гетероциклические соединения могут содержать циклы от трех до шести и более атомов и содержать од одного до четырех гетероатомов, но наибольшее практическое значение имеют пяти- и шестичленные гетероциклы. Гетероциклические соединения – это соединения, в молекулах которых содержатся циклы, в состав которых кроме атомов Карбона входят атомы других элементов – гетероатомы (от греч. гетерос – разный) (чаще всего Оксиген, Нитроген, Сульфур). Такие соединения широко распространены в природе (витамины, антибиотики, ферменты, алкалоиды) и легко могут быть получены синтетически. Гетероциклические соединения могут содержать циклы от трех до шести и более атомов и содержать од одного до четырех гетероатомов, но наибольшее практическое значение имеют пяти- и шестичленные гетероциклы.

Трехчленные гетероциклы: этиленимин (азиридин), этиленоксид Фуран Пиррол Тиофен Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами Пиразол Имидазол 1,3-Тиазол 1,3-Тиазолидин 1,3-Оксазол

Пятичленные гетероциклы с тремя и четырьмя гетероатомами 1,2,3-Оксадиазол 1,3,4-Тиадиазол 1,2,4-Тиадиазол 1,3,4-Триазол 1,2,3,4-Тетразол

Конденсированные производные с пятичленными циклами Бензофуран Бензимидазол Индол (бензопиррол) Пурин

Производные этиленимина как противоопухолевые средства (Беликов) Этиленимин (азиридин) – Производные этиленимина являются Производные этиленимина являются цитостатическими средствами. Они цитостатическими средствами. Они способны легко реагировать с нуклеофильными соединениями, нуклеиновыми кислотами, белками, ферментами – и по механизму действия близки к производным бис-( -хлорэтил)- амина. Они способны образовывать комплексные соединения с ДНК и блокировать митотическое деление злокачественных опухолей. Как противоопухолевые средства применяются этиленимиды фосфорной и тиофосфорной кислот, в частности тиофосфамід, бензотэф, фторбензотэф, дипин и др. способны легко реагировать с нуклеофильными соединениями, нуклеиновыми кислотами, белками, ферментами – и по механизму действия близки к производным бис-( -хлорэтил)- амина. Они способны образовывать комплексные соединения с ДНК и блокировать митотическое деление злокачественных опухолей. Как противоопухолевые средства применяются этиленимиды фосфорной и тиофосфорной кислот, в частности тиофосфамід, бензотэф, фторбензотэф, дипин и др. При работе с этими препаратами необходимо придерживаться правил безопасности, поскольку они имеют раздражающее действие. При попадании на кожу или слизистые оболочки необходимо немедленно их промыть водой.

Тиофосфамид Thiophosphamidum Тиотэф Thiotepa Химическое название: N,N,N-триэетилен)- триамид тиофосфорной кислоты, или N,N,N- триэтиленимид тиофосфорной кислоты.

Получение Для синтеза тиофосфамида используют тиофосфорохлорид, который вводят в реакцию с этиленимином при наличии триэтиламина по схеме: Для синтеза тиофосфамида используют тиофосфорохлорид, который вводят в реакцию с этиленимином при наличии триэтиламина по схеме: Свойства Описание. Белый кристаллический (лиофилизированный) порошок либо пластинки с температурой плавления 52–54 С. Растворимость. Легко растворим в воде. Водные растворы неустойчивые, легко гидролизируют и поэтому их нельзя стерилизовать.

Идентификация Идентификация 1. Выявление Фосфора после минерализации препарата 1. Выявление Фосфора после минерализации препарата Тиофосфамид кипятят с конц. HNO 3 или смесью конц. H 2 SO 4 и HNO 3. Происходит разрушение молекулы тиофосфамида с образованием фосфат-анионов PO 4 3–. После нейтрализации проводят реакцию с молибдатом аммония (NH 4 ) 2 MoО 4 ; образуется желтый осадок аммоний фосфата-молибдата: Тиофосфамид кипятят с конц. HNO 3 или смесью конц. H 2 SO 4 и HNO 3. Происходит разрушение молекулы тиофосфамида с образованием фосфат-анионов PO 4 3–. После нейтрализации проводят реакцию с молибдатом аммония (NH 4 ) 2 MoО 4 ; образуется желтый осадок аммоний фосфата-молибдата: H 3 PO (NH 4 ) 2 MoО HNO 3 (NH 4 ) 3 PO 4 12MoО 3 2H 2 O + 21NH 4 NO H 2 O 2. Выявление Сульфура Поскольку атом Сульфура в молекуле тиофосфамида связан непрочно, то субстанцию нагревают с разб. H 2 SO 4 ; выделяется сероводород H 2 S, который идентифицируют по почернению бумагт, смоченной раствором плюмбум ацетата (CH 3 COO) 2 Pb, или по запаху (тухлых яиц): H 2 S + (CH 3 COO) 2 Pb Pb S + 2CH 3 COOH

3. Идентификация имидных групп а) Молекулу тиофосфамида разрушают, нагревая с р-ром калий дихромата K 2 Cr 2 O 7 в пробирке, отверстие которой накрывают фильтровальной бумагой, смоченной р-ром натрий нитропруссида (Na 2 [Fe(CN) 5 NO]) и пиперидином. Фильтровальная бумага окрашивается в синий цвет. а) Молекулу тиофосфамида разрушают, нагревая с р-ром калий дихромата K 2 Cr 2 O 7 в пробирке, отверстие которой накрывают фильтровальной бумагой, смоченной р-ром натрий нитропруссида (Na 2 [Fe(CN) 5 NO]) и пиперидином. Фильтровальная бумага окрашивается в синий цвет. б) Нагревают тиофосфамид с р-ром NaOH; выделяется аммиак NH 3, который идентифицируют по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги.

Количественное определение Ацидиметрия, по заместителю (обратный тиосульфатный метод) При взаимодействии субстанции с р-ром натрий тиосульфата Na 2 S 2 O 3 происходит раскрытие этилениминных циклов и образуется эквивалентное количество NaOH, который оттитровывают 0,1 М р-ром HCl R-N(СН 2 ) 2 + Na 2 S 2 O 3 + H 2 O R–NH–CH 2 –CH 2 –S 2 O 3 Na + + NaOH NaOH + HCl = NaCl + H 2 O Еm = М. м/3

Хранение. Список ядовитых и наркотических веществ. В плотно укупор. контейнерах, при температуре не выше +10 С. Под влиянием СО 2 препараты разлагаются. Хранение. Список ядовитых и наркотических веществ. В плотно укупор. контейнерах, при температуре не выше +10 С. Под влиянием СО 2 препараты разлагаются. Применение. Противоопухолевое средство Применение. Противоопухолевое средство Тиофосфамид оказывает цитостатическое действие и угнетает развитие злокачественной ткани. При введении в организм быстро метаболизирует с образованием активного и устойчивого метаболита – триэтилениминофосфаміиа (ТЭРА). Тиофосфамид оказывает цитостатическое действие и угнетает развитие злокачественной ткани. При введении в организм быстро метаболизирует с образованием активного и устойчивого метаболита – триэтилениминофосфаміиа (ТЭРА). Применяют для лечения хронического лейкоза, лимфогрануломатоза, рака яичников, молочной железы, мочевого пузыря, ретинобластомы и др. Применяют для лечения хронического лейкоза, лимфогрануломатоза, рака яичников, молочной железы, мочевого пузыря, ретинобластомы и др.

Обычно вводят 3 раза в неделю под систематическим гематологическим контролем. Может угнетать кроветворную функцию костного мозга, вызывать лейкопению и тромбоцитопению. При этом назначают стимуляторы лейкопоэза, переливают стимулирующие количества крови либо лейкоцитарной и тромбоцитарной массы. Выпускают в герметически закрытых флаконах по 10мг и 20 мг препарата в виде порошка или таблеток. Срок пригодности - от 6 мес до 1 года. Растворы готовят на стерильной воде для инъекций непосредственно перед внутривенном или внутримышечном введении. Можно также вводить внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшно. Растворы готовят на стерильной воде для инъекций непосредственно перед внутривенном или внутримышечном введении. Можно также вводить внутриартериально, внутриплеврально или внутрибрюшно.

БензотэфBenzotephum Benzotef Benzotef Химическое название: N-бензоил-N,N''- ди(этилен)-триамид фосфорной кислоты, или N,N-диэтиленимид N- бензоиламидофосфорной кислоты Химическое название: N-бензоил-N,N''- ди(этилен)-триамид фосфорной кислоты, или N,N-диэтиленимид N- бензоиламидофосфорной кислоты

Получение Синтезуют бензотэф с дихлорангидрида бензоиламидофосфорной кислоты по схеме: Синтезуют бензотэф с дихлорангидрида бензоиламидофосфорной кислоты по схеме: Свойства Описание. Белый кристаллический порошок без запаха. Растворимость. Растворим в воде, спирте, хлороформе. Водные растворы легко гидролизируют.

Идентификация (проводят аналогично тиофосфамиду) Идентификация (проводят аналогично тиофосфамиду) 1. Выявление Фосфора после минерализации препарата конц. HNO 3 или смесью конц. H 2 SO 4 и HNO 3. Образуются фосфат-анионы PO 4 3–., которые идентифицируют реакцией с молибдатом аммония (NH 4 ) 2 MoО 4 ; образуется желтый осадок аммоний фосфата-молибдата: H 3 PO (NH 4 ) 2 MoО HNO 3 (NH 4 ) 3 PO 4 12MoО 3 2H 2 O + 21NH 4 NO H 2 O 2. Идентификация бензоиламидофосфорной кислоты после минерализации препарата Бензотэф кипятят со смесью концентрированных H 2 SO 4 и HNO 3.. Происходит разрушение молекулы бензотэфа с образованием бензоиламидофосфорной кислоты, которую идентифицируют с концентрированным раствором аммиака NH3; возникает оранжево-красное окрашивание.

3. Идентификация имидных групп а) Молекулу бензотэфа разрушают, нагревая с р-ром калий дихромата K 2 Cr 2 O 7 в пробирке, отверстие которой накрывают фильтровальной бумагой, смоченной р-ром натрий нитропруссида (Na 2 [Fe(CN) 5 NO]) и пиперидином. Фильтровальная бумага окрашивается в синий цвет. а) Молекулу бензотэфа разрушают, нагревая с р-ром калий дихромата K 2 Cr 2 O 7 в пробирке, отверстие которой накрывают фильтровальной бумагой, смоченной р-ром натрий нитропруссида (Na 2 [Fe(CN) 5 NO]) и пиперидином. Фильтровальная бумага окрашивается в синий цвет. б) Нагревают бензотэф с р-ром NaOH; выделяется аммиак NH 3, который идентифицируют по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги. в) При взаимодействии с реактивом Драгендорфа образуется ярко-коричневый осадок.

Количественное определение Ацидиметрия, по заместителю(см. тиофосфамид). Еm = М. м/2 Хранение. Список ядовитых и наркотических веществ. В плотно укупор. контейнерах, в защ. от света месте, при температуре не выше +5 С. Применение. Противоопухолевое средство Бензотэф по противоопухолевой активности и механизму действия близок к тиофосфамиду. Применяют при раке яичников, в частности при асцитах, метастазах в брюшной полости, лимфатических узлах и сальнике, при раке молочной железы с метастазами в легкие и плевральную полость, а также при других карциноматозных плевритах и асцитах.

Выпускают в запаянных ампулах или герметически закрытых флаконах по 25 мг препарата у виде порошка. Растворы в дозе 24 мг в 20 мл стерильного изотонич. р-ра NaCl готовят в асептических условиях непосредственно перед в/в введением. Обычно вводят 3 раза в неделю под систематическим гематологическим контролем. Лучше переносится больными, чем тиофосфамид, однако также может вызывать лейкопению и тромбоцтопению. При этом назначают стимуляторы лейкопоэза, переливают стимулирующие количества крови или лейкоцитарной и тромбоцитарной массы.

Фторбензотэф Phthorbenzotephum Fluorbenzotef Ftorbenzotef Химическое название: N,N-диэтиленимид N-(п- флюоробензоил)-амидофосфорной кислоты.

Получение Синтезирован фторбензотэф в Киевском институте фармакологии и токсикологии под руководством проф. Л. Проценко. Свойства Описание. Белый мелкокристаллический порошок без запаха. При нагревании препарат разрушается. Растворимость. Медленно растворим в воде (1:15), в изотонич. р-ре NaCl, спирте. Водные и водно- спиртовые р-ры быстро гидролизирует. Поэтому р-ры готовят в асептических условиях непосредственно перед употреблением.

Идентификация 1. Выявление Фосфора после минерализации препарата (см. тиофосфамид и бензотэф) 2. Идентификация имидных групп (см. тиофосфамид и бензотэф) Количественное определение Ацидиметрия, по заместителю (см. тиофосфамид). Хранение Список ядовитых и наркотических веществ. В плотно укупор. контейнерах, при темп. не выше +10 С.

Применение. Противоопухолевое средство По строению и механизму действия близок к бензотэфу. Применяют при гипернефроидном раке почек с метастазами, при плоскоклеточном раке гортани, ротовой полости. Выпуск. В герметически закрытых флаконах по 40 мг препарата в виде порошка. Перед применением содержимое флакона раствор. в 1 мл 96 % спирта и прибавляют 19 мл стерильн. изотонич. р-ра NaCl. Вводят в/в через день, непосредственно в опухоль, а также можно использовать элекрофорез. Как и для других препаратов этой группы, возможны побочные явления.

Лекарственные средства – производные фурана В медицинской практике применяют производные 5-нитрофурана среди которых имеется группа синтетических производных 5-нитрофурфурола, имеющие заместители в положении 2. Это общая формула 5-нитропроизводных фуранового ряда, проявляющих бактерицидное действие. К ним принадлежат: нитрофурал (фурацилин), нитрофурантоин (фурадонин), фуразолидон.

активны относительно граммположительных и граммотрицательных бактерий, а также некоторых больших вирусов, трихомонад, лямблий. В ряде случаев они задерживают рост микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам и антибиотикам. Нитрофураны похожи по химическому строению, физическими и химическими свойствами и фармакологическому действию. Они активны относительно граммположительных и граммотрицательных бактерий, а также некоторых больших вирусов, трихомонад, лямблий. В ряде случаев они задерживают рост микроорганизмов, устойчивых к сульфаниламидам и антибиотикам. Изучение нитрофуранов и их синтез начался в СССР в 1947 г., когда акад. С. Гиллер и его сотрудник Гудриниеце (г. Рига, АН Латв. ССР) синтезировали фурацилин на основе исследований с переработки фурфурола – отхода деревообрабатывающей промышленности, производства бумаги, с коробочек хлопчатника, соломы, отходов подсолнуха и др.

Нитрофурал* ГФУ Nitrofuralum Фурацилин (N) Furacilinum Химическое название: 5-нитро-2-фуральдегида семикарбазон или семикарбазон 5- нитрофурфурола.

Получение Синтез из фурфурола 1. Нитрование фурфурола (фуран-2-карбальдегид) Производные фурана – ацидофобные вещества (неустойчивы в кислой среде), поэтому для нитрования фурана используют не чистую HNO 3, а ацетилнитрат CH 3 COONO 2 * или смесь HNO 3 и пиридина С 5 Н 5 N. Сперва защищают альдегидную группу от окисления с помощью реакции ацилирования ацетангидридом (СН 3 СО) 2 О с образованием ацетатного эстера гидратной формы фурфурола (фурфуролдиацетата) с последующим нитрованием продукта и гидролизом 5- нитрофурфуролдиацетата разбавленной H 2 SO 4 до 5- нитрофурфурола:

Фурфурол 5-нитрофурфуролдиацетат 5-нитрофурфурол 2. Конденсация 5-нитрофурфуролу с семикарбазида гидрохлоридом При взаимодействии альдегидов RCHO (или кетонов RCOR 1 ) с семикарбазидом H 2 N–NH–CO–NH 2 образуются семикарбазоны по схеме:

Полэтому при конденсации 5-нитрофурфурола с семикарбазида гидрохлоридом образуется семикарбазон 5-нитрофурфурола (нитрофурал): Свойства Описание. ГФУ. Кристаллический порошок желтого или коричневато-желтого цвета. Температура плавления 230–236 С (с разложением). Растворимость. ГФУ. Очень мало растворим в воде Р, мало растворим в 96 % спирте Р, практически нерастворим в эфире Р. Растворим в ДМФА (ГФ СССР Х).

Идентификация Первая идентификация: В. Вторая идентификация: А, С, D. А. УФ-спектроскопия. Испытание проводят в защищенном от яркого света месте. В. ИК-спектроскопия. ИК-спектр поглощения субстанции, полученный в дисках, должен соответствовать спектру ФСО нитрофурала. С. Тонкослойная хроматография на силикагеле На хроматограмме испытуемого раствора должно проявиться основное пятно на уровне основного пятна на хроматограмме раствора сравнения, соответствующее ему по размеру и окрашиванию.

D. Взаимодействие раствора субстанции в ДМФА со спиртовым раствором щелочи D. Взаимодействие раствора субстанции в ДМФА со спиртовым раствором щелочи Несколько кристаллов субстанции растворяют в 1 мл диметилформамида Р (протофильный растворитель) и прибавляют 0,1 мл р-ра КОН спиртового Р; появляется фиолетово-красное окрашивание. Несколько кристаллов субстанции растворяют в 1 мл диметилформамида Р (протофильный растворитель) и прибавляют 0,1 мл р-ра КОН спиртового Р; появляется фиолетово-красное окрашивание.

Нефармакопейные реакции 1. ГФ Х. Взаимодействие с водным р-ром щелочи Несколько кристаллов субстанции вносят в коническую колбу емкостью 50 мл, растворяют в смеси 5 мл воды Р и 5 мл р-ра NaOH 10 %; появляется оранжево-красное окрашивание: соль ацинитроформы Окрашенные продукты при взаимодействии со щелочами дают и другие нитрофураны, т. е. эта реакция является групповой.

При нагревании полученного раствора выделяется аммиак NH 3, который выявляют по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги, внесенной к пару кипящей жидкости (к отверстию колбы): При нагревании полученного раствора выделяется аммиак NH 3, который выявляют по запаху или по посинению влажной красной лакмусовой бумаги, внесенной к пару кипящей жидкости (к отверстию колбы): 2.Определение температуры плавления. Температура плавления от 230 С до 236 С (с разложением).

Испытания на чистоту 1. Измерение рН. От 5,0 до 7,0. 2. Сопутствующие примеси полупродуктов синтеза определяют методом жидкостной хроматографии. На хроматограмме испыт. р-ра площадь какого-либо пика, кроме основного, не должна превышать площадь основного пика на хроматограмме р-ра сравнения. 3. Семикарбазид (недопустимая специфическая примесь). Его выявляют при помощи реактива Фелинга (щелочн. р-р CuSO 4 ), который восстанавливается при наличии примеси с образованием красного осадка купрум(І) оксида Cu 2 O по схеме: H 2 N–NH–CO–NH 2 + 2CuSO 4 + 2NaOH Cu 2 O + N 2 + NH 3 + Na 2 CO 3 Для этого испытуемую субстанцию взбалтывают с водой и полученную суспензию фильтруют. При прибавлении к фильтрату реактива Фелинга в течение 1 часа не должен выпадать красный осадок (Cu 2 O), а раствор должен иметь темно-зеленое окрашивание.

Количественное определение Испытания проводят в защищ. от яркого света месте. 1.ГФУ. УФ-спектрофотометрия Измеряют оптическую плотность р-ра субстанции в диметилформамиде Р (ДМФА) и ФСЗ нитрофурала в максимуме при длине волны 375 нм. 2. ГФ Х. Йодометрия, обратное титрование Точную навеску субстанции вносят в мерную колбу емкостью 500 мл, прибавляют 4 г натрий хлорида Р (для повышения растворимости нитрофурала), 300 мл воды Р и растворяют при нагревании до 70–80 С на водяном нагревателе. Охлажденный раствор доводят водой до метки и перемешивают. В коническую колбу емкостью 50 мл вносят 5 мл 0,005 М раствора йода, прибавляют 0,1 мл р-ру NaOH 10 % и 5 мл испытуемого раствора.

Через 1–2 мин к полученному р-ру прибавляют 2 мл разб. H 2 SO 4 и выделившийся йод титруют с микробюретки 0,01 М р-ром Na 2 S 2 O 3, в присутствии индикатора 1 мл р-ра крахмала Р. Параллельно проводят контрольный опыт. Через 1–2 мин к полученному р-ру прибавляют 2 мл разб. H 2 SO 4 и выделившийся йод титруют с микробюретки 0,01 М р-ром Na 2 S 2 O 3, в присутствии индикатора 1 мл р-ра крахмала Р. Параллельно проводят контрольный опыт. I 2 + 2NaOH NаI + NаIO + H 2 O; NаIO + NаI + H 2 SO 4 I 2 + Na 2 SO 4 + H 2 O I 2 + 2Na 2 S 2 O 3 2NaI + Na 2 S 4 O 6 Е m = М. м./4

3. Фотоколориметрия Сущность метода состоит в измерении оптической плотности окрашенного в оранжево-красный цвет щелочного раствора нитрофурала. 4. УФ-спектрофотометрия Снимают УФ-спектр поглощения раствора нитрофурала в 50 % растворе сульфатной кислоты. Хранение. Список сильнодействующих веществ. В плотно укупор. контейнере, в склянках с темного стекла, в прохладн., защищ. от света месте. Таблетки хранят в защищ. от света месте. Порошок и р-ры нитрофурала при хранении буреют, однако активность препарата при этом не уменьшается. B. р. д. внутрь – 0,1 г B. с. д. внутрь – 0,5 г

Применение. Антибактериальное средство. Для фурацилина характерно влияние на грамотрицательные и грамположительные бактерии (стафилококки, стрептококки, дизентерийная палочка, кишечная палочка, сальмонелла паратифа, возбудитель газовой гангрены и др.). Для фурацилина характерно влияние на грамотрицательные и грамположительные бактерии (стафилококки, стрептококки, дизентерийная палочка, кишечная палочка, сальмонелла паратифа, возбудитель газовой гангрены и др.). Назначают наружно для лечения и предупреждения гнойно- воспалительных процессов (гнойные раны, пролежни, ожоги, язвы, фурункулы и др.) в виде 0,02 % водных растворов (1:5000, растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида или кипящей (горячей) воде), 0,066 % спиртовых растворов (1:1500, на 70 % спирте), 0,2 % мази (1:500) и внутрь (по 0,1 г) для лечения бактериальной дизентерии. Назначают наружно для лечения и предупреждения гнойно- воспалительных процессов (гнойные раны, пролежни, ожоги, язвы, фурункулы и др.) в виде 0,02 % водных растворов (1:5000, растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида или кипящей (горячей) воде), 0,066 % спиртовых растворов (1:1500, на 70 % спирте), 0,2 % мази (1:500) и внутрь (по 0,1 г) для лечения бактериальной дизентерии. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,1 г (Tabulettae Furacilini 0,1) для приема внутрь или по 0,02 г (Tabulettae Furacilini 0,02 ad usum externum, таблетка содержит еще 0,8 г NaCl, который определяют аргенометрически) для приготовления раствора для наружного применения; 0,2 % мазь. Формы выпуска: порошок, таблетки по 0,1 г (Tabulettae Furacilini 0,1) для приема внутрь или по 0,02 г (Tabulettae Furacilini 0,02 ad usum externum, таблетка содержит еще 0,8 г NaCl, который определяют аргенометрически) для приготовления раствора для наружного применения; 0,2 % мазь.

Нитрофурантоин* Нитрофурантоин* Фурадонин Фурадонин Furadoninum Furadoninum Химическое название: N-(5-нитро-2-фурфурилиден)-1- аминогидантоина* гидрат.

Получение Синтез фурадонина с 5-нитрофурфурола Фурадонин синтезировали С. Гиллер и Р. Калнберг в 1953 г. (г. Рига, Латвия) взаимодействием 5-нитрофурфурола с 1- аминогидантоином при наличии небольшого количества щелочи. Гидантоин (гликолилмочевина) получают конденсацией аминоуксусной кислоты (глицина) H 2 N–CH 2 COOH с мочевиной H 2 N–CO–NH 2 путем дезаминирования и дегидратации: Гидантоин (гликолилмочевина) получают конденсацией аминоуксусной кислоты (глицина) H 2 N–CH 2 COOH с мочевиной H 2 N–CO–NH 2 путем дезаминирования и дегидратации:

Свойства Описание. Желтый или оранжево-желтый мелкокристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Температура плавления 258–263 С (с разложением). Описание. Желтый или оранжево-желтый мелкокристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Температура плавления 258–263 С (с разложением). Растворимость. Очень мало растворим в воде (1:8000) и 95 % спирте (1:2000), мало растворим в ацетоне. Растворимость. Очень мало растворим в воде (1:8000) и 95 % спирте (1:2000), мало растворим в ацетоне.Идентификация 1. ГФ Х. Взаимодействие с водным раствором щелочи; появляется темно-красное окрашивание:

2. ГФ Х. Взаимодействие раствора субстанции в ДМФА со спиртовым раствором щелочи Несколько кристаллов субстанции раствор. в 3 мл предварительно перегнанного диметилформамида (имеет плотность не более 0,945); появляется желтое окрашивание, которое после прибавления 2 капель 1 М р-ра КОН в 50 % спирте переходит в коричнево-желтое. Количественное определение 1. ГФ Х. Фотоколориметрия Метод основан на измерении оптической плотности окрашенного в темно-красный цвет щелочного р-ра фурадонину на ФЕК при фиолетовом светофильтре с длиной волны 360 нм. Во время проведения опытов температура раствора должна быть 20 1 ºС. Место приготовления р-ров не должно быть ярко освещено.

2. Алкалиметрия, неводное титрование Навеску субстанции раствор. в протофильном растворителе (ДМФА, пиридин, бутиламин) и титруют станд. р-ром натрий метилата CH 3 ONa (Na- метоксид, Li-метоксид – Международная Фармакопея) в смеси ДМФА и диоксану с использованием индикатора тимолового синего. Еm = М. м 3. УФ-спектрофотометрия Измеряют оптическую плотность испытуемого р-ра фурадонина в органическом растворителе и раствора сравнения с использованием ФСЗ фурадонина в максимуме при длине волны 306 нм.

Хранение Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в склянках с темного стекла, в прохладном, защищенном от света и влаги месте. Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в склянках с темного стекла, в прохладном, защищенном от света и влаги месте. B. р. д. внутрь – 0,3 г B. с. д. внутрь – 0,6 г B. с. д. внутрь – 0,6 г Применение. Антибактериальное средство. Действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии (стафилококки, стрептококки, дизентерийная палочка, кишечная палочка, возбудители брюшного тифа и др.). Препарат эффективен для лечения инфекционных заболеваний мочевых путей (пиелит, пиелонефрит, цистит, уретрит) для предупреждения инфекций при урологических обследованиях и операциях. Действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии (стафилококки, стрептококки, дизентерийная палочка, кишечная палочка, возбудители брюшного тифа и др.). Препарат эффективен для лечения инфекционных заболеваний мочевых путей (пиелит, пиелонефрит, цистит, уретрит) для предупреждения инфекций при урологических обследованиях и операциях.

Назначают внутрь взрослым по 0,1–0,15 г 3–4 раза в день, запивая большим количеством жидкости. Не следует назначать фурадонин (и другие нитрофураны) одновременно с кислотой налидиксовой (неграмон), так как при этом уменьшается антибактериальный эффект. Назначают внутрь взрослым по 0,1–0,15 г 3–4 раза в день, запивая большим количеством жидкости. Не следует назначать фурадонин (и другие нитрофураны) одновременно с кислотой налидиксовой (неграмон), так как при этом уменьшается антибактериальный эффект. Формы выпуска: таблетки по 0,05 г; таблетки фурадонина по 0,03 г, растворимые в кишечнике (для детей, Tabulettae Furadonini 0,03 enterosolubiles pro infantibus) и 0,1 г Формы выпуска: таблетки по 0,05 г; таблетки фурадонина по 0,03 г, растворимые в кишечнике (для детей, Tabulettae Furadonini 0,03 enterosolubiles pro infantibus) и 0,1 г (Tabulettae Furadonini 0,1 enterosolubiles). (Tabulettae Furadonini 0,1 enterosolubiles).

Фуразолидон* Furazolidonum Фуразолидон* Furazolidonum Furazolidone* Furazolidone* Химическое название: N-(5-нитро-2- фурфурилиден)-3-аминооксазолидон-2.

Получение Синтез фуразолидона с 5-нитрофурфурола Синтез фуразолидона с 5-нитрофурфурола Фуразолидон синтезирован С. Гиллером и сотрудниками в 1953 р. (г. Рига, Латвия) путем конденсации 5-нитрофурфурола с 3- аминооксазолидоном-2 по схеме: Фуразолидон синтезирован С. Гиллером и сотрудниками в 1953 р. (г. Рига, Латвия) путем конденсации 5-нитрофурфурола с 3- аминооксазолидоном-2 по схеме: Свойства Описание. Желтый или зеленовато-желтый порошок без запаха, слабогорького вкуса. Температура плавления 253–258 ºС (с разложением). Растворимость. Практически нерастворим в воде (1:25000) и эфире, очень мало растворим в 95 % спирте, нерастворим в эфире.

Идентификация 1. 1.ГФ Х. Взаимодействие с водным раствором щелочи. Несколько кристаллов субстанции смешивают с 20 мл воды Р и 5 мл р-ра NaOH 30 % и нагревают; появляется бурое окрашивание: 2. ГФ Х. Взаимодействие р-ра субстанции в ДМФА со спиртовым р-ром щелочи Несколько кристаллов субстанции раствор. в 3 мл предварительно перегнанного ДМФА (имеет плотность не более 0,945); появляется желтое окрашивание, которое после прибавления 2 капель 1 М р-ра КОН в 50 % спирте переходит у фиолетовое окрашивание, а на стенках пробирки – синее. 1 мл фиолетового раствора разводят водой до 10 мл; появляется желтое окрашивание. После прибавления нескольких капель 1 М раствора КОН в 50 % спирте цвет раствора не изменяется.

Количественное определение 1. ГФ Х. Фотоколориметрия Метод основан на измерении поглощения света у видимой области спектра (оптической плотности) окрашенного у фиолетовый цвет продукта взаимодействия р-ра фуразолидона в ДМФА со спиртовым р-ром КОН на ФЕК при фиолетовом светофильтре при длине волны 360 нм. Метод основан на измерении поглощения света у видимой области спектра (оптической плотности) окрашенного у фиолетовый цвет продукта взаимодействия р-ра фуразолидона в ДМФА со спиртовым р-ром КОН на ФЕК при фиолетовом светофильтре при длине волны 360 нм. Во время проведения опытов температура раствора должна быть 20 1 ºС. Место приготовления растворов не должно быть ярко освещено. Во время проведения опытов температура раствора должна быть 20 1 ºС. Место приготовления растворов не должно быть ярко освещено. 2. УФ-спектрофотометрия Измеряют оптическую плотность испытуемого раствора фуразолидона в органическом растворителе (напр., ДМФА) и раствора сравнения с использованием ФСЗ фурадонина в максимуме при длине волны 306 нм. Содержание фуразолидона вычисляют, исходя из значений оптической плотности и концентрации растворов.

Испытания на чистоту 1. Посторонние вещества. 0,2 г препарата смешивают с 1 мл воды и 0,5 мл разбавленной сульфатной кислоты. Смесь нагревают до кипения и осторожно проверяют запах выделяющихся паров; не должно появляться ни запаха бензальдегида, ни запаха ацетатной кислоты. 2. Общие примеси хлоридов, сульфатов, тяжелых металлов, Арсена – в пределах эталонов. 3. Сульфатная зола. Не более 0,1 %. Оределение проводят с 0,5 г субстанции. Хранение Список сильнодействующих веществ. В плотно укупоренном контейнере, в защищ. от света месте. B. р. д. внутрь – 0,2 г B. с. д. внутрь – 0,8 г

Применение. Антибактериальное и антипротозойное средство Действует на грамположительные и грамотрицательные бактерии, обладает противотрихомонадной активностью и эффективен при лямблиозе. Из возбудителей кишечных инфекций наиболее чувствительны к фуразолидону возбудители дизентерии, брюшного тифа и паратифов. По сравнению с нитрофуралом и фурадонином, фуразолидон менее токсичен и более активен относительно грамотрица- тельных бактерий. Относительно слабо действует на возбудителей гнойной и анаэробной инфекции. Положительным является то, что к фуразолидону устойчивость микроорганизмов развивается медленно, а также он эффективен относительно ряда бактерий, которые резистентны к антибиотикам и сульфаниламидам. Назначают внутрь взрослым по 0,1–0,15 г 4 раза в сутки (после еды) в течение 5–10 дней, запивая большим количеством жидкости. Раствор фуразолидона (1:25000) применяют для лечения ожогов и инфицированных ран местно в виде орошений и повязок. При трихомонадных кольпитах используют препарат внутрь по 0,1 г 3–4 рази на день; введение препарата во влагалище (1:400, 1:500 с молочным сахаром), а в прямую кишку – свечи по 0,004– 0,005 г препарата. Формы выпуска: таблетки по 0,05 г.

Производные бензофурана и бензопирана

Производные 4-оксикумарина

Идентификация

Количественное определение 1.Алкалиметрия, прямое титрование. Ем = М.м. 2.Алкалиметрия, неводное титрование. Ем = 1/2М.м. 3. Ацетилирование.

Хранение, применение Неодикумарин и фепромарон хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Неодикумарин и фепромарон хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света и влаги. Применяют в качестве антикоагулянтов непрямого действия (антивитаминов группы К). Назначают неодикумарин по 0,2 г в первый день, по 0,15 г 3 раза во второй день, затем по 0,2-0,1 г в сутки. Фепромарон оказывает более длительное действие. Назначают его вначале по 0,03-0,05 г, затем поддерживающие дозы 0,01-0,05 г. Передозировки могут вызвать кровотечение. Применяют в качестве антикоагулянтов непрямого действия (антивитаминов группы К). Назначают неодикумарин по 0,2 г в первый день, по 0,15 г 3 раза во второй день, затем по 0,2-0,1 г в сутки. Фепромарон оказывает более длительное действие. Назначают его вначале по 0,03-0,05 г, затем поддерживающие дозы 0,01-0,05 г. Передозировки могут вызвать кровотечение.

Спасибо за внимание!