д.м.н., профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии РУДН (зав. - В.Е.Радзинский), Москва ПУСТОТИНА Ольга Анатольевна Есть ли альтернатива β -миметикам ? Науково-практична конференція «БЕЗПЕЧНЕ МАТЕРИНСТВО: НА ШЛЯХУ РЕФОРМ ТА ІНОВАЦІЙ» Київ, вересня 2012 р

Преждевременные роды Преждевременными называют роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 37 нед (259 дней), начиная с первого дня последней нормальной менструации при регулярном менструальном цикле, при этом масса тела плода составляет от 500 до 2500 г. Рост показателя рождаемости в РФ в 2012 г. Недоношенный ребенок - ЭТО 70% случаев ранней неонатальной смертности и 50% случаев неонатальной заболеваемости Slattery M.M., Morrison J.J. Preterm delivery. //Lancet : 1489–97.

П РЕЖДЕВРЕМЕННЫЕ РОДЫ Причины – неясные Диагностика – затруднена Методы – дискутабельны Результаты – непредсказуемы Цена – огромная prof. G.C.Di Renzo The 13th World Congress COGI, Berlin, 2010.

β – миметики Гинипрал (гексопреналин), ритодрин, тербуталин, партусистен (фенотерол), сальгим и др. Побочные эффекты Самые эффективные для лечения угрозы преждевре- менных родов Мать Тахикардия АД Тремор Головная боль Тошнота Озноб Отек легких Гипергликемия Плод Тахикардия Аритмия Сердечная недост Гиперинсулинемия Гипогликемия Гипербилирубинем АД ВЖК Новорожденный: риск аутизма, поведенческие нарушения ? ? ? ?

β – миметики ЕАРМ (2008г., Стамбул), COGI (2010г., Берлин) «…рекомендовано сократить использование β- миметиков у беременных из-за выраженности побочных осложнений, а таблетированные формы вообще не использовать в связи с низкой эффективностью…» Guidelines for management of spontaneous preterm labour. EAPM, J Mat Fet Neon Med, 2010 Показание к назначению: начавшиеся преждевременные роды β – миметики тормозят сократительную деятельность матки, что позволяет провести профилактику РДС у новорожденного и перевести беременную в высокоспециализированный перинатальный центр для родоразрешения

Блокаторы кальциевых каналов Нифедипин По эффективности не уступает β-миметикам Прост в применении (per os или сублингвально) Минимальные побочные действия на мать и плод Во многих клиниках - токолитик первой линии Схемы введения (нельзя сочетать с магнием!) 10 – 20 мг каждые 6 часов per os, сублингвально 10 мг сублингвально каждые 20 минут 3 дозы, затем 10 мг каждые 6 часов per os Начальная доза – 30 мг, затем 20 мг каждые 8 часов до прекращения схваток De Heur R, et all, 2008; Guidelines for management of spontaneous preterm labour. EAPM, J Mat Fet Neon Med, 2010

По эффективности не уступает β-миметикам Побочное действие на мать: язва желудка, диспепсия, гастродуоденальные кровотечения, головная боль, тромбоцитопения, тошнота, рвота, аллергические реакции Побочное действие на плод: закрытие d.arterious Ингибиторы синтеза простагландинов Индометацин (НПВС) Схемы введения: 1 сут 50 мг 4 раза ректально, 2 – 3 сут 50 мг 3 раза, 4 – 6 сут 50 мг 2 раза, 7 – 8 сут 50 мг на ночь По 50 мг ректально 2 р/сут 10 дней 100 мг ректально, повторить через час и далее по 50 мг каждые 4 – 6 час в течение 48 час Только с 13 по 30 нед, ректально Курсовая доза 1000мг Guidelines for management of spontaneous preterm labour. EAPM, J Mat Fet Neon Med, 2010; Berghella, et all. AJOG 2006, 195:809-13

Сульфат магния эффективность ниже, чем у β-миметиков Плюсы: снижение частоты церебральных нарушений и внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденного Плюсы: дополнительный противосудорожный, седативный, гипотензивный эффект, улучшение микроциркуляции во всех органах и в плаценте Минусы: передозировка: отек легких, снижение рефлексов, угнетение дыхания, остановка сердца (при нарушенной функции почек) Строгий контроль вводимой дозы! Контроль диуреза (не менее 30 мл/час), числа дыханий (15/мин), сухожильных рефлексов Rouse (NEJM, 2008; AJOG, 2009); Doyle LW, et all (Cochrane Database of Systematic Reviews,2009) Guidelines for management of spontaneous preterm labour. EAPM, J Mat Fet Neon Med, 2010

Антагонисты рецепторов окситоцина Атосибан (Тractocile) По эффективности уступает β-миметикам Хорошо переносится, не выявлено побочного действия на плод Способ введения в/в С 2012 года зарегистрирован в России Высокая стоимость De Heur R, et all, 2008; Di Renzo et all, SGI, 2005; Rath, 2009; Wax, Graham, Di Renzo, Guidelines for management of spontaneous preterm labour. EAPM, J Mat Fet Neon Med, 2010

Прогестерон Оксипрогестерона капроат (ОПК) Микронизированный прогестерон (Утрожестан) Дидрогестерон (Дюфастон) Дискуссионный вопрос, есть активные сторонники и активные противники.

220 беременных и их новорожденных детей Дизайн исследования Время проведения: гг. Учреждение: ФГУ НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Клиническая оценка течения и исхода беременности Определение сывороточной концентрации прогестерона методом ИФА в нед беременности Морфологическое исследование последа О.А.Пустотина. Дисс….докт.мед.наук г.

Критерии отбора Основная группа (n=200) Б еременные с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом 65% - Эндокринные нарушения (ВДКН, СПКЯ, гипотиреоз, гиперпролактинемия) 64% - Инфекционно-воспалительные заболевания половых органов 55% - Привычное невынашивание, бесплодие I, II 37% - после стимуляции овуляции / ВРТ 27% - рубец на матке после кесарева сечения/ консервативной миомэктомии 17% - пороки развития матки 11% - множественная миома матки Контрольная группа (n=20) Здоровые беременные с неосложненным течением беременности родившие здоровых детей

Основная группа 138 Гистологические признаки плацентарной недостаточности (патологическое созревание ворсинчатого дерева, множественные очаги кровоизлияний, инфарктов, нарушение васкуляризации ворсин, склероз сосудов ворсин) 20 – задержка роста плода 125 Угроза прерывания беременности 95 Сочетанная патология 32 Течение беременности без осложнений

нмоль/л Сывороточная концентрация прогестерона 458 – 2232 мкмоль/л (95% ДИ) Группа контроля Основная группа n=20 100% значений >1100 нмоль/л n=168 60% значений

Процент низких показателей сывороточной концентрации прогестерона (< 1100 нмоль/л) Группа контроля n=20 Плацен тарная нед-ть n=138 Угроза прерыва ния n=125 Задержка роста плода n=20 ОАГА Без осложнений n= О.А.Пустотина. Рос Вест Акуш-гин, 2, 2006, %

нмоль/л Р Р р

ВЫВОД I: Несмотря на колебания сывороточного уровня прогестерона, при осложненном течении беременности (плацентарной недостаточности, угрозе прерывания) его концентрация достоверно снижена

II этап исследования Угроза прерывания в I триместре n = % Гистологические признаки плацентарной недостаточ- ности 46% Гестоз различной степени тяжести 62% Угроза прерывания во второй половине беременности О.А. Пустотина. Рос.вест.акуш-гин, 2, 2006, О.А. Пустотина Вестник РУДН, 6, 2009,

Угроза прерывания в I триместре n = 75 Группа 2 n=45 Комплексная сохраняющая терапия + Миконизиро- ванный прогестерон мг до нед Группа 3 n=15 Комплексная сохраняющая терапия + Миконизиро- ванный прогестерон мг до нед Группа 1 n=15 Комплексная сохраняющая терапия Без препаратов прогестерона

Течение беременности после угрозы прерывания в I триместре - группа 1 - группа 2 - группа 3 % 87 Гестоз Угроза прерывания II-III тр. Инфузии β- миметиков ПН Задержка роста плода р

ВЫВОД II: Угроза прерывания в I триместре значительно ухудшает течение беременности и прогноз для новорожденного. Включение препаратов прогестерона в состав комплексной терапии угрозы прерывания у женщин с отягощенным соматическим и акушерско- гинекологическим анамнезом позволяет в 2,6 раза снизить частоту угрозы прерывания на поздних сроках и в 11 раз – использование β -миметиков

Progesterone Deficiency and Premature Labour A.I. Csapo, O. Pohanka, H.L. Kainola British Medical Journal, 1974, 1, контроль Преждевре- менные роды

III этап исследования Основная группа 40 беременных, поступивших на стационарное лечение, с угрозой преждевременных родов в 28 – 33 недели Контрольная группа 18 беременных без угрозы прерывания в 28 – 33 недели

нмоль/л Контрольная группа (n=18) Угроза преждевременных pодов (n=40) Сывороточная концентрация прогестерона в 28 – 33 нед беременности: 327 – 1209 нмоль/л (95% ДИ) %

Лечение угрозы преждевременных родов Группа Б n=15 В/в инфузия β-миметиков + Микронизированный прогестерон 400 мг вагинально далее по мг/сут до нед Группа А n=25 В/в инфузия β-миметиков 5 мкг гинипрала в 400 мл 0,9% р-ра хлорида натрия далее по 1 табл (0,5мкг) 4-6 р/сут до нед

Эффективность терапии угрозы преждевременных родов - группа А (n=25) - группа Б (n=15) % 75 «+» эффект в 1 сутки на 2 сут через 2-3нед Повторые инъекции β -миметиков ПН р

ВЫВОД III: Применение микронизированного прогестерона для лечения угрозы преждевременных родов в сочетании с внутривенным введением β -миметиков приводит к более быстрому и длительному достижению токолитического эффекта и в 5,7 раза снижает необходимость их повторных инфузий, уменьшая опасность развития сердечно-сосудистых и других осложнений у матери и плода, а также сокращает срок госпитализации. Назначение поддерживающих доз прогестерона ( мг/сут) способствует дальнейшему благоприятному течению беременности без терапии β -миметиками.

Прогестерон Оксипрогестерона капроат (ОПК) Микронизированный прогестерон (Утрожестан) Дидрогестерон (Дюфастон) Что доказано? МОНОТЕРАПИЯ (1 препарат прогестерона) Оксипрогестерона капроат (ОПК) в/м + Микронизированный прогестерон вагинально + Дидрогестерон перорально

Прогестерон Что доказано? Вагинальное применение прогестерона у женщин с бессимптомным укорочением шейки матки по данным ультразвукового исследования во втором триместре беременности приводит к снижению частоты преждевременных родов и неонатальной заболеваемости (А-1а) Назначение прогестерона до 12 нед в группе риска - снижает риск повторных преждевременных родов на 35% (А-1а) Вагинальное применение прогестерона совместно с β- миметиками у женщин с угрозой преждевременных родов значительно повышает эффективность терапии (А-1в) Cochrane Database of Systematic Reviews 2010 Chanrachakul et all. Am J Obstet Gynecol. 2005; 192, Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, et al.. Am J Obstet Gynecol 2012;206:124.e1-19. Level I.