ВЫБОР МОДЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ Бунова С. С.

Медицина, основанная на доказательствах

Вопросы 1. Зачем нужна медицина, основанная на доказательствах, для практики здравоохранения ? 2. Как формируются клинические рекомендации ? 3. Принципы медицины, основанной на доказательствах, для пациента или врача ?

Е.К. Баранская, 2005

КАК В МЕДИЦИНЕ ПРИНИМАЮТСЯ РЕШЕНИЯ ? Недавно был подобный случай… Так написано в учебнике… В больнице все так делают… Я слышал что… Так требуют… Когда появляется вопрос, специалист ИЩЕТ ОТВЕТ в научных исследованиях и КРИТИЧЕСКИ ОЦЕНИВАЕТ ИНФОРМАЦИЮ М.В. Авксентьева, 2007

Е vidence-based medicine - это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного Sackett, D. et al. Evidence based medicine: what it is and what it isn't. BMJ 1996: 312(7023) p

ОПРЕДЕЛЕНИЕ УБЕДИТЕЛЬНОСТИ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ ( ДЛЯ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ ) A = Вмешательство настоятельно рекомендуется (E= Вмешательство настоятельно не рекомендуется) Высококачественный систематический обзор, мета-анализ Большие РКИ с низкой вероятностью ошибок и однозначными результатами B= Вмешательство рекомендуется D= Вмешательство не рекомендуется Небольшие РКИ с неоднозначными результатами и средней или высокой вероятностью ошибок Большие проспективные сравнительные, но нерандомизированные исследования Качественные ретроспективные исследования на больших выборках больных с тщательно подобранными группами сравнения C= Вмешательство возможно, но не гарантированы результаты Ретроспективные сравнительные исследования; Исследования на ограниченном числе больных или на отдельных больных без контрольной группы Неформализованный опыт экспертов

Практика доказательной медицины : пять шагов Шаг 1: клинический случай : формулировка проблемы Шаг 2: сбор данных по проблеме Шаг 3: критичная оценка имеющихся данных Шаг 4: интеграция доказательств и данных конкретного клинического случая Шаг 5: принятие решения П.А. Воробьев, 2007

Практика врача Пациент И., 37 лет, инженер Жалобы на отсутствие стула до 4-5 дней, изменение характера стула ( твердый, в виде комочков ). Патологических примесей к калу не отмечает. Аппетит сохранен, вес стабильный An. morbi Симптомы беспокоят в течение 4 мес., связывает со сменой работы ( командировки, нерегулярное питание, нервные переживания ). Наследственность в отношении колоректального рака не отягощена

Практика врача Пациент И., 37 лет, инженер St. praesens Состояние удовлетворительное. Питание достаточное. Кожные покровы чистые, обычной влажности. Тоны сердца 74 в минуту. АД 125/70 мм рт ст. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот при пальпации мягкий. Отделы толстой кишки чувствительны, спастичны. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется.

Практика доказательной медицины : пять шагов Шаг 1: клинический случай : формулировка проблемы Шаг 2: сбор данных по проблеме Шаг 3: критичная оценка имеющихся данных Шаг 4: интеграция доказательств и данных конкретного клинического случая Шаг 5: принятие решения

Цель терапии Основным критерием эффективности лечения больного с запором является стул нормальной консистенции и частота дефекации 1 раз в 1-2 дня без затруднения.

Практика доказательной медицины : пять шагов Шаг 1: клинический случай : формулировка проблемы Шаг 2: сбор данных по проблеме Шаг 3: критичная оценка имеющихся данных Шаг 4: интеграция доказательств и данных конкретного клинического случая Шаг 5: принятие решения

Немедикаментозные методы терапии Модификация диеты - Уменьшить прием триггерных продуктов ( кофе, алкоголь, сорбитол, цитрусовые, сладкие сиропы ); - Увеличить потребление пищевых волокон ; Увеличить объем физической нагрузки Релаксационные методики ROME III Gastroenterology 2006:130:

Слабительные, содержащие пищевые волокна Органические полимеры, удерживающие воду в кишечном содержимом. Исследования, оценивающие эффективность с коротким периодом наблюдения, недостаточным объемом выборки. Препараты способствуют менее твердому стулу ( уровень рекомендаций В ) Evidence-based management of chronic constipation By: MARK G. GRAHAM, MD, Gregory Mokrynski, MD Originally published: May 1, 2007

Осмотические слабительные Содержат плохо абсорбируемые ионы или молекулы, повышающие осмотический градиент : лактулоза, полиэтиленгликоль. Лактулоза и полиэтиленгликоль увеличивают частоту стула и улучшают консистенцию кала у пациентов с хроническим запором ( уровень рекомендации A). Evidence-based management of chronic constipation By: MARK G. GRAHAM, MD, Gregory Mokrynski, MD Originally published: May 1, 2007

5-HT 4 - агонисты Тегасерод (Zelnorm) – агонист 5-HT 4 пресинаптичексих рецепторов со стимуляцией перистальтической активности Te гасерод улучшает консистенцию кала и способствует появлению позывов к дефекации ( уровень рекомендаций А ) у пациентов с хроническим запором Однако согласно проведенным в 2007 году по инициативе FDA 29 рандомизированным, контролируемым исследованиям с коротким периодом наблюдения (1-3 месяца ) тегасерод повышает риск кардиоваскулярных событий ( в т. ч. стенокардии ) Evidence-based management of chronic constipation By: MARK G. GRAHAM, MD, Gregory Mokrynski, MD Originally published: May 1, 2007

Активаторы хлоридных каналов Любипростон (Amitiza) – активатор 2 типа хлоридных каналов, усиливает кишечную секрецию без изменения концентрации электролитов в сыворотке. Ускоряет пассаж кишечного содержимого. Эффект превышает плацебо. К концу 2006 года было завершено 11 исследований, однако только 3 имели соответствующий цели исследования дизайн. Данных о серьезных побочных эффектах нет. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты – тошнота, рвота, головная боль, диарея За недостаточностью доказательных данных, уровень рекомендаций не определен. Evidence-based management of chronic constipation By: MARK G. GRAHAM, MD, Gregory Mokrynski, MD Originally published: May 1, 2007

Стимулирующие слабительные Стимулирующие слабительные относятся к наиболее эффективным ( уровень рекомендаций В ) Безопасность различных представителей этой группы неодинакова Побочные эффекты при применении в течении короткого времени - абдоминальный дискомфорт, аллергические реакции. При длительном приеме – дилатация толстой кишки. Evidence-based management of chronic constipation By: MARK G. GRAHAM, MD, Gregory Mokrynski, MD Originally published: May 1, 2007

Слабительные … А что еще ? Необходимым условием для нормализации частоты стула является нормализация тонуса толстой кишки. Терапевтические возможности к настоящему времени ограничены спазмолитиками

Итак, медикаментозная терапия синдрома запора несколько групп препаратов с разным механизмом действия с разным уровнем безопасности с разным уровнем доказанности данных КАК ВЫБРАТЬ ПРЕПАРАТ ДЛЯ КОНКРЕТНОГО БОЛЬНОГО ?

Практика доказательной медицины : пять шагов Шаг 1: клинический случай : формулировка проблемы Шаг 2: сбор данных по проблеме Шаг 3: критичная оценка имеющихся данных Шаг 4: интеграция доказательств и данных конкретного клинического случая Шаг 5: принятие решения

Временный ( эпизодический ) запор Рекомендации по питанию, образу жизни Назначение слабительных препаратов, стимулирующих моторику (бисакодил (дульколакс), пикосульфат натрия (гутталакс)

Хронический запор Функциональный запорВторичный запор (как симптом органического заболевания) Рекомендации по питанию, образу жизниЛечение основного заболевания При отсутствии эффекта – лактулоза мл/сутки с оценкой эффекта на 2 сутки на период 8 нед. с последующей отменой При отсутствии эффекта - назначение на фоне терапии лактулозой интермиттирующих курсов слабительных препаратов, стимулирующих моторику (бисакодил (дульколакс), пикосульфат натрия (гутталакс) на период 3-7 дней. В рефрактерных случаях возможно одновременное назначение 3 препаратов Сопутствующая терапия : спазмолитики, антидепрессанты

Практика доказательной медицины : пять шагов Шаг 1: клинический случай : формулировка проблемы Шаг 2: сбор данных по проблеме Шаг 3: критичная оценка имеющихся данных Шаг 4: интеграция доказательств и данных конкретного клинического случая Шаг 5: принятие решения

Практика врача Пациент И., 37 лет Соответствие клинических симптомов Римским критериям функционального запора Временный запор Отсутствие симптомов « красных флагов » Результаты обследования Общий и б / х анализы крови – отклонения от нормы не выявлено УЗИ абдоминальное, ирригоскопия – структурных изменений не выявлено Копрограмма – признаков воспаления не выявлено

Практика врача Пациент И., 37 лет Рекомендации – нормализация режима труда и отдыха, увеличение в рационе пищевых волокон Курация в амбулаторных условиях Консультация психотерапевта Дульколакс 10 мг на ночь « ситуационно » Бускопан 10 мг 3 раза в день 2 недели

Дизайн исследования Оптимальный путь к ответу на исследовательский вопрос, правильность и полнота получаемых данных, корректность выводов и, самое главное, безопасность для субъектов исследования. Все это обеспечивает адекватный дизайн ( схема, шаблон ) исследования.

ДИЗАЙН ТИПИЧНОГО ОТЕЧЕСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ наблюдение вмешательство ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ИСХОДЫ ОТРИЦАТЕЛЬНЫЕ ИСХОДЫ

Виды исследований Наблюдение и эксперимент. В наблюдении исследователь лишь описывает процесс, в эксперименте - активно вмешивается в события. Исследования методом поперечного среза ( одномоментные ) и продленные исследования. В исследованиях поперечного среза каждого участника исследуют один раз, а в продленных исследованиях участников обследуют более одного раза, т. е. наблюдают на протяжении определенного периода времени.

Поперечными, или одномоментными называют исследования, в которых обследование каждого пациента выполняется однократно. В результате можно описать картину болезни, уточнить симптоматику, связать отдельные симптомы с основным диагнозом и тяжестью болезни, т. е. решить множество важных вопросов. Эти исследования применяются очень широко. В простейшем случае это описание заболевания, но не в его развитии, а в совокупности вариантов, тяжести течения. В более сложном случае это исследование связи некоторых признаков с вариантом течения заболевания ( аналитическое ).

Продольными (longitudinal, лонгитудинальными ) называют исследования с выделением группы людей, за которыми в течение некоторого времени наблюдают и повторно ( хотя бы один раз ) оценивают их состояние. Длительность наблюдения не обязательно должна быть большой. Для наблюдения естественного развития острого респираторного заболевания достаточно 10 дней. В известном продольном исследовании, доказавшем тератогенные последствия краснухи, достаточным было наблюдение в течение 9 месяцев. Продольные исследования могут быть проспективными и ретроспективными

Если группа больных специально формируется и целенаправленно отслеживается, то исследование называют проспективным. В ходе наблюдения фиксируются изменения, обычно возникновение новых заболеваний, их развитие и осложнения ( исследования естественного развития заболеваний ). Эти заболевания соотносятся с предшествовавшими им исходными особенностями изучаемых людей. Такие работы называют исследованиями причинных факторов. Примером могут служить популяционные исследования, выясняющие, как заболеваемость ишемической болезнью сердца зависит от концентрации холестерина в крови и артериального давления. Проспективные исследования самые продуктивные и доказательные. Они не исключают всех возможных ошибок, но ближе всего подводят к пониманию причинно - следственных отношений. Главная особенность таких работ полная определенность наблюдаемой группы, выявляемых состояний, методов обследования и прочих деталей до начала исследования. Это позволяет контролировать возможные систематические ошибки ( предвзятость ) при анализе результатов. Проспективные исследования относятся к самым дорогостоящим.

Проспективные исследования могут сочетаться с преднамеренным вмешательством в естественный ход событий. Таковы многие испытания средств лечения и профилактики. Варианты их проведения параллельное исследование двух групп, последовательное применение испытуемого лечения и контрольного, либо перекрестное исследование.

Продольное исследование может быть ретроспективным. Это означает, что изучаемая группа больных выделяется в конечный момент в период выявления и лечения. Одновременно определяется контрольная группа. Ретроспективно, в прошлом, можно отметить у больных какой - то общий фактор, например, курение, использование краски для волос или ультрафиолетовых ламп для загара. Если в контрольной группе этот фактор в прошлом встречался реже, то можно предположить, что заболевание связано с ним. Такая организация соответствует исследованию типа " случай - контроль ».

Виды продленных исследований Ретроспективные и проспективные исследования. В ретроспективных исследованиях оценивают прошедшие события. В проспективных ( продленных ) исследованиях вначале составляется план исследования и порядок сбора и обработки данных. Правильное осуществление этого варианта дизайна позволяет проводить корректные исследования с получением результатов, заслуживающих доверия.

Виды исследований Несравнительные и сравнительные исследования. При несравнительном исследовании используют методы описательной статистики, при сравнительном - сравнивают две и более групп. Несравнительные исследования, как правило, относятся к пилотным или поисковым, а более крупные, серьезные, подтверждающие исследования, за редким исключением, проводятся как сравнительные продленные.

Виды исследований Контролируемые исследования Контролируемое в широком смысле означает проведение исследования в соответствии с протоколом и под контролем монитора, этического комитета и официальных инстанций, в узком смысле такое исследование предполагает наличие контрольной группы пациентов.

Виды исследований Слепые исследования. а ) открытые исследования ( и врач, и пациент знают, какая проводится терапия ); б ) простые слепые ( информацией о препарате располагает только исследователь ); в ) двойные слепые ( ни врач, ни пациент не знают назначенной терапии ); г ) тройные слепые ( ни пациент, ни те, кто организуют исследования не знают назначенной терапии конкретному больному ).

Для проведения слепого клинического испытания необходим творческий подход. Например, если стандартный лекарственный препарат вводится посредством ингаляций, а новый посредством инъекций, то стандартное лечение можно дополнить инъекциями плацебо, а новое лечение ингаляциями плацебо. Тогда больной и персонал не смогут различать два способа лечения. Важная деталь организации клинического испытания прекратить лечение, назначенное больному до включения в испытание, и определить сроки, когда это нужно сделать. Высококачественное сообщение должно содержать информацию о том, как часто больные в группе лечения и в контрольной группе использовали дополнительное, не назначенное в ходе испытания лечение. Это бывает почти всегда и должно учитываться при анализе результатов.

Виды исследований Когортные исследования. Когорта - группа лиц, изначально объединенных каким - либо общим признаком и наблюдаемая в течение определенного периода времени. Когортные исследования, как правило, являются продленными проспективными. В редких случаях формируют так называемую ретроспективную когорту, когда выборку формируют ретроспективно, а в настоящем повторно обследуют.

Виды исследований Исследования случай - контроль. Отличительная особенность этой методики состоит в том, что к моменту начала исследования все изучаемые исходы уже наступили. Это ретроспективные исследования и потому они обладают меньшей степенью доказательности.

важнейшее условие, обеспечивающее надежность контролируемого исследования это однородность групп больных по всем признакам, которые влияют на исход заболевания. Учитывая наличие множества взаимосвязанных факторов, определяющих прогноз, а также " скрытых " ( неизвестных в настоящее время ) или неизмеряемых прогностических факторов, достичь сопоставимости групп наблюдения в наиболее полном объеме можно только при использовании метода случайного распределения пациентов на группы. Этот метод называется рандомизацией (random случайный ). Такое распределение не может быть достигнуто беспорядочным отбором без предварительного научно обоснованного плана, который должен обеспечить каждому больному, включенному в исследование, равную вероятность получения альтернативного лечения.

Истинная рандомизация предполагает обязательное соблюдение двух условий : во - первых, непредсказуемый характер распределения больных на группы ( исследователь не может предугадать, в какую группу попадет следующий больной ), во - вторых, исследователь, проводящий набор больных, не должен знать, в какие группы попадают пациенты ( слепой отбор ). Методы рандомизации ( ЭТО ЛЕГКО !): методом конвертов, таблицы, статистические программы

Необходимо помнить, что несопоставимость групп наблюдения может возникнуть и после рандомизации, если не все больные будут в дальнейшем участвовать в исследовании, например из - за ошибок диагностики, побочных эффектов лечения, серьезных проявлений других заболеваний, отказа продолжать лечение или перехода в другую лечебную группу. Один из способов минимизации возможных ошибок проведение анализа в группах, исходя из допущения, что все больные получили лечение, предписанное при рандомизации. Такой консервативный подход уменьшает вероятность ложноположительного результата, т. е. выявления эффекта лечения, когда он на самом деле отсутствует. Кроме того, считается, что если более 80% из включенных больных наблюдались до конца исследования, его результаты могут быть достаточно надежными.

Рандомизированное клиническое испытание Популяция Выборка Вмешательство Отсутствие вмешательства Улучшение есть Улучшения нет Улучшение есть Улучшения нет Основная группа Группа сравнения

Исследование « случай - контроль » популяция «Контроль» - заболевание отсутствует «Случай» - заболевание есть Фактор риска или воздействие Есть Нет Есть Нет А н а м н е з

Рекомендации по выбору дизайна ВопросДизайн исследования ПричинаКогортное исследование Исследование случай-контроль ДиагностикаОдномоментное исследование РаспространенностьОдномоментное исследование РискКогортное исследование Исследование случай-контроль ПрогнозКогортное исследование ЛечениеРандомизированное проспективное контролируемое исследование

Выбор дизайна каждого исследования должен быть обоснованным, т. е. исследователь должен сам представлять и иметь возможность объяснить другим, почему для данного испытания был выбран именно этот, а не какой - нибудь другой дизайн