Анатомические и функциональные основы патологии сердечно- сосудистой системы Т.Д. Власов кафедра патофизиологии СПбГМУ имени акад. И.П.Павлова 13 сентября, 2012 Санкт-Петербург

Биофизическая модель регуляции артериального давления (АД) СВ - сердечный выброс ОЦК - объем циркулирующей крови ОПСС - общее периферическое сопротивление АД = f (СВ, ОПСС, ОЦК)

Легкие Клетки тела Правые отделы сердца – неоксигенированная кровь О2 ~ 40 мм Hg CО2 ~ 46 мм Hg Левые отделы сердца – оксигенированная кровь О2 ~ 100 мм Hg CО2 ~ 40 мм Hg Артерии большого круга Р систолическое – 120 мм Hg Р диастолическое – 80 мм Hg Среднее – 100 мм Hg Легочные артерии Р систолическое – 25 мм Hg Р диастолическое – 8 мм Hg Среднее – 16 мм Hg Вены большого круга 0 – 10 мм Hg Легочные вены 2 – 5 мм Hg

Влияние диаметра сосудов на показатели кровотока Диаметр сосуда Суммарная площадь поперечного сечения сосудов Среднее давление в сосуде Скорость кровотока

Распределение крови в покое и при тяжелой физической нагрузке покой нагрузка покой нагрузка Сердечный выброс 25 Л / мин Сердечный выброс 5 Л / мин 5 Л / мин 0,75 Л / мин 20 Л / мин

просвет клапан эндотелий соединит. ткань (эластические и коллаген. нити) коллагеновые нити мышечный слой адвентиция АртерияВена

Figure Прекапиллярные сфинктеры Терминальная артериола Посткапиллярная венула Сосудистый шунт Сфинктеры открыты Сфинктеры закрыты Капилляры

Виды регуляции тонуса сосудов Нейрогенная Локальная: миогенная регуляция + местно образующиеся метаболиты Гормональная Интима Медия Адвентиция

Механизмы вазоконстрикции 1.Нейрогенный: тонуса симпатической НС 2. Локальный: Растяжение сосуда Миогенная реакция Р О2О2 Эндотелин-1 Тромбоксан А 2, PGF 2α 3. Гормональный: - АДГ (V 1 ) - Адреналин (α 1 ) - Ангиотензин II

Механизмы вазодилатации 1.Нейрогенный: тонуса симпатической НС тонуса парасимпатической НС 2. Локальный: Аденозин, Н +, К + Р О2О2 PGE 2 PGI 2 Брадикинин, каллидин Р CО2CО2 Оксид азота (NO) 3. Гормональный: - Гистамин (Н 1 ) - Ацетилхолин (М) - Адреналин (β 2 ) (миокард, мышца)

Последовательность включения и эффективность различных механизмов регуляции АД Р Барорецепторы Секунды Минуты Часы Дни Хеморецепторы Почки - жидкая среда Ренин- ангиотензин

клеток общий вес около 1 кг общая площадь около 900 м 2 (Cines D.B. et al., 1998) Эндотелиальные клетки

ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИОЦИТОВ участие в регуляции тонуса сосудов участие в гемостазе барьерная функция регуляция выхода лейкоцитов в ткани ангиогенез

Различные типы строения эндотелия А – эндотелий сплошного типа B – эндотелий фенестрированного типа C – эндотелий синусоидального типа Микровезикулы Канал Просвет капилляра Эндотелий Просвет капилляра Коллаген Базальная мембрана Перикапиллярное пространство Панкреатическая клетка Фенестрированная диафрагма Эндотелий Щели Микроворсинки Пространство Диссе Гепатоциты А

Дисфункция эндотелия: неадекватное (уменьшение или увеличение) образование эндотелиальных факторов или неадекватный ответ эндотелия на внешнее воздействие

Причины дисфункции эндотелия Гемодинамические факторы (пристеночное напряжение сдвига); Дислипидемия (гиперхолестеринемия); Гиперцитокинемия; Гипергомоцистеинемия; Асимметричный диметиларгинин (ADMA); Гипергликемия; Свободнорадикальное повреждение эндотелия; Генетические дефекты; Возрастные изменения; Эндогенные и экзогенные интоксикации.

РОЛЬ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ В РАЗВИТИИ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ Cai, Harrison. Circ. Res. 2000; 84:840

Постоянно образующиеся NO, PGI 2 Образующиеся и депонируемые vWf, P-селектин Образующиеся при стимуляции ICAM-1, VCAM-1 Внутриклеточные/ мембранные белки ТМ, ТF Стимуляция и активацияповреждениедисфункция Дисфункция

Основные компоненты гликокаликса эндотелия (по S. Reitsma et al. 2007) Гликокаликс эндотелия Эндотелий Гликопротеины Протеогликаны Гиалуроновая к-та Растворимые протеогликаны Белковое ядро Цепи ГАГ Эритроцит Эндотелий Состав гликокаликса Протеогликаны -Гепаран -гепаран сульфат Глюкозаминогликаны -гиалуронан -хондроитин сульфат

Функции гликокаликса Атромбогенная Антиоксидантная Препятствие адгезии лейкоцитов Механорецепторная (напряжение сдвига) Антипролиферативная Регуляторная (связывание с цитокинами, ростовыми факторами и т.д.)

Молекулы, взаимодействующие с гликокаликсом эндотелия Антитромбин III Гепарин-кофактор II (активируется дерматан сульфатом) Липопротеиновая липаза Внеклеточная СОД (ecSOD) Ингибитор внешнего пути (TFPI) ЛПНП VEGF, TGF Цитокины (ИЛ-2, 3, 4, 5, 7, 8, 12) Активация Угнетение

Причины повреждения структуры гликокаликса Изменение напряжения сдвига (Shear stress) (Gouverneur M, et al. 2006) Уменьшение содержания белков крови (поддержание отрицательного заряда гликокаликса) (Baldwin AL, Thurston G., 2001) Окисленные ЛПНП (Vink H, et al. 2000) Аденозин, ФНО, ПНУП и другие БАВ (Henry CBS, Duling BR. 2000; Platts SH, Duling BR. 2004) СРК, Ишемия-реперфузия (Rubio-Gayosso I, et al. 2006) Гипергликемия (Nieuwdorp M, et al. 2006)

Схема сердечно-сосудистого континуума в норме и при патологии Versari D. еt al., Diab. Care. 2009; 32 (sup 2): S Сердце Крупные артерии ПочкаМикроальбуминурия/ Нарушение функции РемоделированиеБляшка Ремоделирование/Гипертрофия Инфарт миокарда/ Сердечная недостаточность Облитерирующий атеросклероз ТИА, Инсульт Аневризма аорты Выраженная протеинурия Конечная стадия почечной недостаточности ФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ Норма Факторы риска Субклинические поврежденияКлинические нарушения

ВазомоторнаяВазомоторная ГемостатическаяГемостатическая АдгезионнаяАдгезионная АнгиогеннаяАнгиогенная ФОРМЫ ДИСФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ

Основные механизмы регуляции cосудистого тонуса Вазоконстрикторы Симпатическая нервная система Эндотелин-1 Ангиотензин II Тромбоксан А 2 Вазопрессин Адреналин (α 1 ) Вазодилататоры Парасимпатическая нервная система Оксид азота Простациклин Эндотелиальный гиперполяризующий фактор (EDHF) Натрийуретический пептид Брадикинин Адреналин (β 2 ) Аденозин

РЕГУЛЯЦИЯ ТОНУСА СОСУДОВ а. в норме б. при дисфункции эндотелия

РЕАКЦИЯ ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК НА ИЗМЕНЕНИЕ НАПРЯЖЕНИЯ СДВИГА < 1 минуты Активация 1 минута - 1 час Активация Высвобождение NO, PC РАССЛАБЛЕНИЕ Перестройка цитоскелета часов Экспрессия генов раннего ответа > 6 часов Реорганизация клеток РЕМОДЕЛИРО- ВАНИЕ Синтез NOS, БТШ

Возможные механизмы дефицита NO Количественное уменьшение NO –прямая деградация (АФК, окисленные ЛПНП) –инактивация (гликозилированные белки) Несостоятельность NO синтазы –нарушение экспрессии или транскрипции гена (окисленные ЛПНП, гиперальдостеронизм) –ингибирование (ADMA, АФК, окисленные ЛПНП, уремические токсины) Снижение доступности запасов L-аргинина (окисленные ЛПНП)

Изменения гидравлического сопротивления при констрикции нормальной и гипертрофированной артериолы Нормальная артериола r = 1 r = 0,5 Гипертрофированная артериола (радиус просвета меньше в 2 раза) Вазоконстрикция ( просвета на 10%) Сопротивление (условные единицы) 1,0 1,5 r = 0,9 Вазоконстрикция ( просвета на 10% от нормального диаметра) r = 0,4 Сопротивление (условные единицы) 16,3 39,2

ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ МОЛЕКУЛЫ АДГЕЗИИ P-селектин Е-селектин Межклеточные молекулы адгезии (ICAM-1, 2, 3), Сосудисто-клеточные молекулы адгезии (VCAM-1, 2) Тромбин, гистамин, ФАТ … ЛПС, ИЛ-1, ФНО-, ИФ-, окисленные ЛПНП … Роллинг лейкоцитов Плотная адгезия лейкоцитов

Гемостатическая функция эндотелия

ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА АДГЕЗИЮ И АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ Фактор Виллебранда (vWF) Тромбоксан А2 (TXA2) Фактор активации тромбоцитов (PAF) АДФ Простациклин (PGI2) Простагландин Е2 (PGE2) Оксид азота (NO) Моноокись углерода (СО) Экто-АДФаза

ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТРОМБИНОГЕНЕЗ И СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ Тканевой фактор (TF) Ингибитор ТФ (TFPI) Тромбомодулин Протеин-C, рецептор к Пр C Протеогликаны Аннексин V

Выделение Активация Деградация ЭНДОТЕЛИАЛЬНЫЕ ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФИБРИНОЛИЗ Ингибиторы активаторов плазминогена (PAI-1, PAI-2) Тканевой активатор плазминогена (t-PA) Урокиназный активатор плазминогена (u-PA)

Этапы ангиогенеза VEGF FGF

Ангиогенные факторы эндотелия Факторы ростаОсновная функция Суперсемейство VEGF/ PDGF миграции и пролиферации ЭК апоптоза ЭК проницаемости ЭК активации плазминогена Ангиопоэтин-1 Ангиопоэтин-2 миграции и пролиферации ЭК стабилизации сосуда

Физиология ЭКП Образуются в костном мозге Циркулируют в крови Число и функция (пролиферация, миграция, хоуминг) зависят от возраста, факторов риска ССЗ, заболеваний Высвобождение стимулируется при повреждении органа или сосуда Участвуют в восстановлении сосуда (коллатерали) Уоличество при физических упражнениях и приеме лекарственных препаратов (Статины, ингибиторы АПФ) Независимый предиктор эндотелиальной дисфункции и прогноза у больных с ИБС Hill JM et al. N Engl J Med. 2003;348:

МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИЯ, ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ КОТОРЫХ В КРОВИ ЯВЛЯЕТСЯ ПРИЗНАКОМ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ.

МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИЯ, ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ КОТОРЫХ В КРОВИ ЯВЛЯЕТСЯ ПРИЗНАКОМ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИ.

МАРКЕРЫ ЭНДОТЕЛИЯ, ИЗМЕНЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ КОТОРЫХ В КРОВИ ЯВЛЯЕТСЯ ПРИЗНАКОМ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

ПОКАЗАТЕЛИ, КОРРЕЛИРУЩИЕ С ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИЕЙ Гиперхолестеринемия (ЛПНП, ЛПОНП) Гомоцистеин Асимметричный диметиларгинин (ADMA) Липопротеин (а) Ксантиноксидаза 8-эпи-PGF 2α Цитокины (ИЛ-1, -ФНО, ИЛ-8 и др.) C-реактивный белок