Лекция 5. Гипертоническая болезнь Обмен Са и его нарушения

Гипотезы, объясняющие возникновение и развитие гипертонической болезни Гипертоническая болезнь является полигенным заболеванием Гены, которые участвуют в патогенезе гипертонической болезни, как минимум, несколько десятков Лишь небольшая часть этих генов в конкретном случае отвечает за повышение давления, причем их комбинация может быть разной у разных больных Вклад каждого генетического локуса может быть небольшим Имеет место феномен взаимодействия генов (наблюдается как аддитивность, так и взаимное ослабление или усиление эффекта) Эффект генов может модифицироваться факторами среды (повышенное потребление соли, хронический стресс)

Исследование генов кандидатов Ренин-ангиотензин-альдостероновая система Эндокринные (АКТГ в и местные системы регуляции давления (э Эндокринные (АКТГ, вазопрессин, предсердный натрийуретический гормон и местные системы регуляции давления (эйкозаноиды, эндотелин, брадикинин). Симпато-адреналиновая система

Мутации в ангиотензин-превращающем ферменте (АПФ) Обнаружен полиморфизм гена АПФ (делеция/вставка в районе 16 интрона длиной 257 нп). В некоторых популяциях у носителей DD-аллеля риск повышения давления составляет около 10%. Наличие определенных вставок или делеций в гене, кодирующем АПФ, не влияло на артериальное давление при нормальном потреблении соли, но коррелировало с развитием АГ при повышенном потреблении соли (японская популяция).

Мутации в ангиотензиногене Ангиотензиноген - белок из класса глобулинов, состоит из 453 аминокислот. Уровень ангиотензиногена повышается под действием кортикостероидов, эстрогена, тироидного гормона и ангиотензина II. глобулиноваминокислот кортикостероидовэстрогенатироидного гормонаглобулиноваминокислот кортикостероидовэстрогенатироидного гормона Мутация Меt235Thr в ангиотензиногене, сопровождающаяся изменением в структуре промотора гена, приводит к увеличению количества ангиотензиногена на 20% и к повышению артериального давления. Связь АГ с величиной экспрессии ангиотензиногена подтверждена в исследованиях, проведенных на разных популяциях.

Мутации в рецепторе ангиотензина и аддуцине Выявлено несколько десятков одиночных нуклеотидных замен в гене рецептора АТ1, для части из которых обнаружена связь мутации с повышением давления. Аддуцин –белок цитоскелета, состоящий из трех субъединиц ( γ). Мутации обнаружены во всех трех субъединицах, с повышенным уровнем артериального давления коррелирует замена Gly460Trp в -субъединице аддуцина. У мышей линии МHS около 50% изменчивости давления обусловлено полиморфизмом этого гена. Аддуцин регулирует активность Na,K-АТФазы, участвующей в переносе Na через базолатеральную мембрану эпителия почек. Мутация аддуцина снижает интернализацию и эндоцитоз Na,K-АТФазы, что увеличивает реабсорбцию Na.

Дефект гена, кодирующего альдостерон Ген, кодирующий синтез кортизола Ген, кодирующий синтез альдостерона АКТГ

Мутации натрийуретического фактора предсердия По-видимому, в возникновении гипертензии у мышей с отсутствием гена, кодирующего проANP (мыши (-/-)) ответственен высокий уровень катехоламинов в плазме крови. У этих мышей в надпочечниках существенно возрастает активность тирозингидроксилазы, фермента, являющегося скорость-лимитирующим в цепи ферментативного синтеза катехоламинов. Мутация по рецептору ANP у мышей приводит к повышенному давлению и хронической сердечной недостаточности. У этих мышей к повышению давления приводит увеличение уровня ANG II и альдостерона.

-Андренэргические рецепторы -Андренэргические рецепторы При молекулярном клонировании гена и кДНК бета-адренергических рецепторов ( аминокислот, аминокислот) млекопитающих выявились неожиданные особенности. В этом гене нет интронов, вместе с генами гистонов и интерферона он составляет единственную группу генов млекопитающих, лишенных этих структур.

Мутации в -адренорецепторах ( -AR) У людей с гипертонической болезнью частоты мутаций Arg16Gly и Gln27Glu в 2-AR выше, чем у здоровых. Однако это обеспечивает увеличение давления лишь на 2% и не во всех популяциях. На скандинавской популяции показано, что мутации гена 1-AR Gly389Arg и Ser49Gly ассоциирует с достоверным увеличением уровнем диастолического давления.

Мутации, вызывающие изменение периферического сопротивления Периферическое сопротивление отражает суммарный баланс между вазоконстрикторными и вазодиляторными механизмами. Для гипертонической болезни человека и животных моделях гипертензии описаны дефекты в вазодиляторных механизмах и усиление вазоконстрикторных механизмов. Центральными в этих механизмах были изменения в сигнальных путях, включаемых рецепторами, сопряженными с G-белками

Роль дефектов в сигнализации через G- белки в возникновении АГ Наилучшим образом изменения в путях передачи сигнала при гипертензии, по-видимому, объясняются изменениями, происходящими на пути, расположенном после рецептора, то есть, на уровне G-белков. Для путей, связанных с Gs и аденилатциклазой (вазодилятация), повреждение сопряжения G-белка с рецептором обеспечивает снижение функции G-белка, а также увеличение экспрессии/ активности киназ, связанных с G-белком, которые препятствуют прохождению сигнала через G-белки. Для механизмов, связанных процессом вазоконстрикции (осуществляемых через Gi- или Gq- белки), изменения происходят при влиянии на различные рецепторы, что также согласуется с расположением эффекта ниже рецепторов Для систем, связанных с Gi, описано усиление функции Gi при гипертензии

Механизм передачи сигнала через G- белки и роль RGS Gβγ гетеродимер служит для сопряжения Gα с рецептором и для ингибирования спонтанного освобождения GDP (действует на Gα как ингибитор диссоциации гуаниловых нуклеотидов GDI). После связывания лиганда 7TM рецепторы стимулируют вход сигнала, действуя на Gα как фактор обмена гуаниловых нуклеотидов (GEF), облегчая освобождение GDP и связывание GTP, а также освобожение Gβγ димера. Gα со связанным GTP и комплекс Gβγ действуют как модуляторы ферментов и ионных каналов. Регулятор передачи сигнала через G- белки (RGS) обеспечивает терминацию сигнала, действуя как белок, активирующий GTPaзу (GAPs) Gα, увеличивая скорость гидролиза GTP.

Мутации в сигнальных каскадах G-белки. В геноме человека идентифицировано более 20 генов, кодирующих различные субъединицы G, 5 генов - G и 12 генов –Gγ. Мутация гена -субъединицы Т393С ассоциирована с повышенным АД, причем оно увеличивается у людей курящих и злоупотребляющих алкоголем. Мутация в гене -субъединицы С825Т свидетельствует об ассоциации этого аллеля с АГ. У европейцев преобладает ЕС-аллель, африканцев – Т у азиатов частота аллелей одинакова.

Структура и функции белков семейства RGS Белки RGS регулируют GTPазную активность G-белков. Известно 17 RGS человека. Первыми у человека были обнаружены в В и Т- лимфоцитах RGS1 и RGS2. Белки RGS регулируют GTPазную активность G-белков. Известно 17 RGS человека. Первыми у человека были обнаружены в В и Т- лимфоцитах RGS1 и RGS2. Все RGS белки содержат RGS-бокс (120 аминокислот), обеспечивающий взаимодействие с Gα. Для RZ- или A-подсемейства, например, RGS17, характерно наличие N- концевой полицистеиновой области (Cys), которая может быть обратимо пальмитилирована. R4- или B-подсемейство ( RGS2 и RGS21) такого домена не содержат. RGS 6 и 7содержат Gγ-подобный или GGL домен. RGS-бокс обнаружен у членов семейства киназ, сопряженных с G- белками (GRK-подсемейство) и у белокв АКАР RGS2 экспрессируется в мозге, особенно в больших количествах в базальных ганглиях, где он, взаимодействуя с альфа-актинином, влияет на функцию NMDA рецепторов. Мыши, гомозиготные и гетерозиготные по одному из аллелей, кодирующих дефектный RGS2, имеют повышенное давление, дефекты в сосудах сетчатки, обусловленные сокращением сосудов сетчатки, и продленным действием веществ, влияющих на вазоконстрикторную функцию in vivo.

Структура белков семейства RGS

Изменения в системе передачи сигнала через G-белки, ассоциированные с гипертензией Схематическое представление каскада G-белок-эффекторы в сочетании с регуляторными белками, включая G-белок рецепторную киназу (GRK) и белок, регулирующий передачу сигнала через G-белки (RGS). Стрелки показывают примеры генетических вариантов, которые описаны как ассоциированные с АГ.

Белки-регуляторы, ассоциированные с G-белками RGS2 является членом семейства белковых регуляторов, ассоциированных с G-белками, которые облегчают проявление GTPазной активности, включая, таким образом, G-белки. Их эффект, в частности, обеспечивается действием на белки семейства Gq (хотя некоторые эффекты RGS2 обусловлены ослабление сигнала через Gs- белки). У мышей с нокаутом RGS2 наблюдается повышенное артериальное давление. Таким образом, изменения в функции RGS2, по видимому, являются критичными для регуляции суммарного эффекта активации вазодиляторных и вазоконстрикторных сигнальных путей. Очевидно, этот ген может быть тем геном, который вовлечен в развитие гипертензии.

Дефекты в системах передачи сигнала через G-белки ß3 субъединица G-белков (GNB3, который связан с активацией через Gi), Субъединица Gs (GNAS1) Киназа рецепторного G-белка GRK4, которая преимущественно действует через белок Gs и является важным регулятором путей, проходящих через G-белки при гипертензии Дополнительным кандидатом, дефект которого может вызвать повышение давления, является регулятор 2 передачи сигнала через G-белки (RGS2).

Фосфолипазы А2 Фосфолипазы A2 включают несколько неродственных семейств белков с общей ферментативной активностью. Два наиболее существенных семейства представляют собой секретируемые и цитоплазматические фосфолипазы A2. Кроме того, есть семейства, включающие Ca2+ независимые фосфолипазы А2 (iPLA2) и липопротеид- ассоциированные PLA2s (lp-PLA2). Цитоплазматические PLA2 также могут быть Ca- зависимыми, но они отличаются от секретируемых по массе и трехмерной структуре PLA2 (они содержат более 700 остатков). Цитоплазматические PLA2 имеют C2-домен и большой каталитический домен. Эти фосфолипазы вовлечены в сигнальные пути, например в сигнализацию при воспалении. Они производят арахидоновую кислоту, являющуюся сигнальной молекулой и предшественником эйкозаноидов.

iPLA2 участвует в индуцированной Ang II регуляции транскрипции RGS2 в гладких мышцах сосудов Для мышей, дефицитных по гену Rgs2, характерна тяжелая гипертензия, генетические варианты RGS2 наблюдаются у гипертензивных пациентов. Регуляция уровня иРНК для RGS2 ангиотензином II (Ang II) в гладких мышцах сосудов является важным механизмом в регуляции кровяного давления. Существенную роль в регуляции уровня иРНК для RGS2 под действием Ang II играет фосфолипаза A2 (iPLA2 ), класс VIA. Ингибирование этого фермента тремя независимыми способами: фармакологическим (бромфеноллактоном), подавлением экспрессии iPLA2 антисенс- нуклеотидами и удалением гена (iPLA2 - ноль мыши) устраняет индуцированную Ang II регуляцию уровня иРНК для RGS2. Восстановление экспрессии iPLA2 в гладких мышцах сосудов у iPLA2 – ноль мышей восстанавливает способность Ang II регулировать экспрессию иРНК RGS2. Восстановление экспрессии рецептора Ang II не оказывает влияния на этот процесс. У мышей дикого типа, но не у iPLA2 –нуль мышей, Ang II значительно стимулирует активность iPLA2. Продукты реакции, осуществляемой iPLA2, арахидоновая кислота и лизофосфатидилхолин, обеспечивают регуляцию уровня иРНК RGS2 Точный механизм действия iPLA2 на экспрессию RGS2 неизвестен

Другие мутации, вызывающие повышение АД Сокращение гладких мышц сосудов обусловлено активацией миозина, что связано с увеличением уровня внутриклеточного Са. Но при гипертонической болезни происходит также пролиферация клеток и утолщение стенок сосудов, что дополнительно повышает давление. Используемый в настоящее время набор лекарств в основном направлен на расслабление мышц сосудов, но не влияет на пролиферацию клеток сосудов, вследствие чего утолщение стенок сосудов необратимо. Установлено наличие избытка активированной формы миозина у SHR. Активация миозина вызвана мутацией, затрагивающей ген киназы легких цепей миозина, что увеличивает количество иРНК, кодирующей эту киназу. Мутация (небольшая вставка (CT)22-28(AG)22 ) находится в промоторе гена. Вставка слегка меняет форму гена, и увеличивает ацетилирование гистона в области промотора, что делает регуляторный элемент более доступным для связывания фактора регуляции транскрипции. Фактор регуляции транскрипции, который легче связывается с мутированным геном, является частью сигнального пути, который активируется белком Ras. При блокаде сигнального пути за счет мутации Ras у SHR ингибируется пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и развитие гипертензии.

Эндотелин и его роль в регуляции АД Эндотелин-1 (EDN1), пептид, состоящий из 21 аминокислоты, является сильным вазоконстриктором. EDN1 синтезируется из белка-предшественника, содержащего 212- аминокислот, препроEDN1, через несколько стадий протеолиза. Эндотелин-превращающий фермент (ECE) представляет собой нейтральную Zn-зависимую эндопротеазу и расщепляет пептидную связь Trp73-Val74 в предшественнике EDN1 с получением зрелого EDN1

Мутации в эндотелин-превращающем ферменте Выявление мутаций в гене ECE1 у 1873 индивидуумов в Японии идентифицировали одну замену аминокислоты, ассоциированную с гипертензией у женщин. Систолическое давление у женщин, гомозиготных по дефектному гену, было на 6,44 мм рт столба выше, чем у женщин с нормальным генотипом. У одного из гипертензивных пациентов была идентифицирована миссенс-мутация в ECI1 (G36R), но не наблюдалось мутаций в EDN1. У тучных субъектов наличие замены Lys198Asn в EDN1 ассоциировано с гипертензией. Эти данные показывают, что вазоконстрикция через EDN-ECE может быть важной системой, вовлеченной в повышение давления, по крайней мере, в японской популяции.

Гипертензия и метаболический синдром Инозитол-полифосфатфосфатаза 1 (INPPL1, SHIP2) является негативным регулятором передачи сигнала от инсулина, мутации в этом ферменте ассоциированы с гипертензией, тучностью и диабетом 2 типа в семьях с наследуемым диабетом в Великобритании, у которых имеется метаболический синдром. В соответствии с данными, полученными при исследовании людей с моногенетическими расстройствами, приводящими к возникновению гипертонии, установлено, что у крыс генетические вариации в механизмах регулирующих транспорт хлорида натрия также могут вносить вклад в наследуемые изменения кровяного давления. Кроме того, природные изменения в этих генах по неизвестной причине вносят вклад в нарушение метаболизма жирных кислот и аккумуляцию жира, приводя к развитию метаболического синдрома.

Скрининг генома SHR Идентифицировано 376 генов, которые по-разному экспрессируются у SHR и WKY (контрольная линия) которые, в основном, связаны с 17 метаболическими/сигнальными путями. Некоторые из них относятся к регуляции деятельности сердечно- сосудистой системы, однако есть гены, не относящиеся к регуляции давления.

Скрининг генома человека В Англии проведено исследование на 1599 семьях. Обнаружено несколько локусов (на 2, 5, 6 и 9 хромосомах), которые могут иметь отношение к развитию гипертонической болезни. В других исследованиях показано наличие таких локусов на 1, 2, 8, 11, 12, 15, 16, 18 и 19 хромосомах.

Кальций и его роль в организме: общие характеристики Содержание кальция в организме взрослого человека составляет примерно 1 кг. Распределение кальция в организме человека: 99% кальция локализовано в костях, где вместе с фосфатом он образует кристаллы гидроксиапатита, составляющие неорганический структурный компонент скелета. костяхгидроксиапатитакостяхгидроксиапатита КостьКость - это динамическая ткань, претерпевающая перестройку в зависимости от нагрузки; в состоянии динамического равновесия процессы образования и резорбции костной ткани сбалансированы. Большая часть кальция кости не может свободно обмениваться с кальцием внеклеточной жидкости. кальцием внеклеточной жидкости Кость кальцием внеклеточной жидкости В дополнение к своей роли механической опоры кости служат огромным резервуаром кальция. Около 1% кальция скелета легко обменивается с кальцием раствора, еще 1% общего количества находится в надкостнице, и вместе эти два источника составляют мобильный запас кальция. мобильный запас кальция мобильный запас кальция

Регуляция уровня кальция в плазме крови Количество кальция во внеклеточной жидкости регулируют два гормона путем изменения транспорта кальция через мембрану, отделяющую внеклеточную жидкость от периостальной жидкости. Паратиреоидный гормон и кальцитриол (витамин D) увеличивают концентрацию кальция в плазме. Кальцитонин способен предотвращать эти эффект. транспорта кальция Паратиреоидный гормонкальцитриолКальцитонинтранспорта кальция Паратиреоидный гормонкальцитриолКальцитонин Мишени этих гормонов - костная ткань, почки и тонкий кишечник костная тканьпочкитонкий кишечниккостная тканьпочкитонкий кишечник

Дополнительные факторы, регулирующие уровень кальция в плазме В регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют и другие факторы: ПТГ- подобные пептиды, цитокины ( интерлейкин- 1, интерлейкин-2, интерлейкин-6; трансформирующие факторы роста: TGF альфа и TGF бета; факторы некроза опухолей TNF альфа и TNF бета), тромбоцитарный фактор роста PDGF, инсулиноподобные факторы роста ИФР-I (IGF-I), ИФР-II (IGF-II), а также ИФР- связывающие белки.

Паратиреоидный гормон Паратироидный гормон (ПТГ), синтезируется в паращитовидных железах в виде предшественника - препроПТГ, содержащего 115 аминокислот. В ходе процессинга препроПТГ превращается в проПТГ (90 аминокислот) и затем в зрелый секретируемый ПТГ. Зрелый ПТГ содержит 84 аминокислоты ( ПТГ1-84 ). В печени, почках, костях и самих паращитовидных железах ПТГ1-84 метаболизируется с образованием C-концевого, N- концевого и среднего фрагментов. Гормональной активностью обладает ПТГ1-84 и N-концевой фрагмент (содержащий, по крайней мере, первые 26 аминокислот). Именно эта часть молекулы ПТГ отвечает за связывание с рецепторами на клетках- мишенях. паращитовидных железахпрепроПТГ проПТГ ПТГ1-84печенипочках костях паращитовидных железахпрепроПТГ проПТГ ПТГ1-84печенипочках костях

Паратиреоидный гормон ПТГПТГ - одноцепочечный пептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков (мол.масса 9500) и не содержащий углеводов или каких- либо других ковалентно-связанных компонентов. ПТГ Вся биологическая активность принадлежит N-концевой трети молекулы: ПТГ (1-34) полностью активен. Область ответственна в первую очередь за связыванием с рецептором. ПТГ (1-34)25-34 связыванием с рецепторомПТГ (1-34)25-34 связыванием с рецептором N-концевые фрагменты 1-34 и даже 1-29 обладают значительной биологической активностью. Вместе с тем фрагмент 2-34 этой активностью не обладает. По-видимому, N-концевой аланин крайне важен для осуществления функции гормона.

Секреция и регуляция уровня ПТГ Скорость секреции ПТГ зависит прежде всего от концентрации Ca2+ в сыворотке крови. На клетках паращитовидных желез имеются рецепторы ионов кальция, сопряженные с G-белками. паращитовидных желез паращитовидных желез Даже незначительное снижение концентрации кальция быстро стимулирует секрецию ПТГ. На секрецию влияют также изменения концентрации магния в крови и изменения запасов магния в тканях: повышение концентрации Mg2+ подавляет секрецию ПТГ. Транскрипция гена ПТГ и синтез препроПТГ контролируются витамином D. кальциямагниякальциямагния Присутствие биологически активного ПТГ в сыворотке крови в случаях, когда уровень кальция достигает 10,5 мг% и более, служит признаком гиперпаратиреоза. гиперпаратиреоза В паращитовидных железах сравнительно мало накопительных гранул, и количество гормона в них может обеспечить максимальную секрецию лишь в течение 1,5 ч. Таким образом, процессы синтеза и секреции ПТГ должны идти непрерывно. накопительных гранул накопительных гранул

Гомеостаз фосфора и ПТГ Кристаллы гидроксиапатита в костях состоят из фосфата кальция. Когда ПТГ стимулирует растворение минерального матрикса кости, фосфат высвобождается вместе с кальцием. ПТГ повышает также выведение фосфата через почки. В итоге суммарный эффект ПТГ на кости и почки сводится к увеличению концентрации кальция и снижению концентрации фосфата во внеклеточной жидкости фосфата кальциякостипочкифосфата кальциякостипочки Тем самым предотвращается возможность перенасыщения плазмы крови кальцием и фосфатом и выпадения кристаллов фосфата кальция плазмы кровиплазмы крови

Гомеостаз кальция и ПТГ ПТГ восстанавливает нормальный уровень кальция во внеклеточной жидкости путем прямого воздействия на кости и почки и опосредованного (через стимуляцию синтеза кальцитриола) на слизистую кишечника. костипочки костипочки ПТГ : повышает скорость растворения кости (вымывание как органических, так и неорганических компонентов), что обеспечивает переход кальция во внеклеточную жидкость; растворения костирастворения кости снижает экскрецию кальция почками, способствуя повышению концентрации этого катиона во внеклеточной жидкости; экскрецию кальция почкамиэкскрецию кальция почками стимулируя образования кальцитриола увеличивает эффективность всасывания кальция в кишечнике. Быстрее всего проявляется действие ПТГ на почки, но самый большой эффект дает воздействие на кости. всасывания кальция в кишечникевсасывания кальция в кишечнике Таким образом, ПТГ предотвращает развитие гипокальциемии при недостаточности кальция в пище, но этот эффект осуществляется за счет вещества кости. недостаточности кальция в пищекостинедостаточности кальция в пищекости

Паратиреоидный гормон: патофизиология Недостаток ПТГ приводит к гипопаратиреозу. Биохимические признаки этого состояния - сниженный уровень кальция и повышенный уровень фосфата в сыворотке крови. гипопаратиреозусниженный уровень кальцияповышенный уровень фосфатагипопаратиреозусниженный уровень кальцияповышенный уровень фосфата Симптомы: высокая нейромышечная возбудимость, приводящая (при умеренной тяжести) к судорогам и тетанические сокращения мышц. Тяжелая острая гипокальциемия ведет к тетаническому параличу дыхательных мышц, ларингоспазму, сильным судорогам и смерти. Длительная гипокальциемия сопровождается изменениями в коже, развитием катаракты и кальцификацией базальных ганглиев мозга. гипокальциемия Причиной гипопаратиреоза обычно служит случайное удаление или повреждение паратиреоидных желез при операциях на шее (вторичный гипопаратиреоз), но иногда болезнь возникает вследствие аутоиммунной деструкции паратиреоидных желез (первичный гипопаратиреоз). аутоиммунной деструкции паратиреоидных железаутоиммунной деструкции паратиреоидных желез

Псевдогипопаратиреидоз При псевдогипопаратиреозе - наследственном заболевании - эндокринная железа продуцирует биологически активный ПТГ, но органы-мишени к нему резистентны, т.е. он не оказывает эффекта, в результате возникают те же биохимические сдвиги, что и при гипопаратиреозе. Они сопряжены обычно с такими нарушениями развития как малый рост, укороченные пястные и плюсневые кости, задержка умственного развития. Существует несколько типов псевдогипопаратиреоза; их связывают: 1) с частичным дефицитом регуляторного Gs-белка аденилатциклазного комплекса, 2) с нарушением какого-то этапа, не относящегося к механизму образования цAMФ псевдогипопаратиреозGs-белкапсевдогипопаратиреозGs-белка

Гиперпаратиреоз ГиперпаратиреозГиперпаратиреоз, избыточная продукция ПТГ, возникает обычно вследствие аденомы паратиреоидных желез, но может быть обусловлен гиперплазией или продукцией ПТГ злокачественной опухолью. Биохимические критерии гиперпаратиреоза - повышенные уровни кальция и ПТГ и сниженный уровень фосфата в крови. В запущенных случаях гиперпаратиреоза можно наблюдать выраженную резорбцию костей скелета и различные повреждения почек, включая камни в почках, частое инфицирование мочевых путей и (в отдельных случаях) снижение функции почек. аденомы паратиреоидных железгиперплазиейповышенные уровни кальция сниженный уровень фосфатакостейповреждения почеккамни в почках Гиперпаратиреозаденомы паратиреоидных железгиперплазиейповышенные уровни кальция сниженный уровень фосфатакостейповреждения почеккамни в почках Вторичный гиперпаратиреозВторичный гиперпаратиреоз, характеризующийся гиперплазией паратиреоидных желез и гиперсекрецией ПТГ, можно наблюдать у больных с почечной недостаточностью. Развитие гиперпаратиреоза у этих больных обусловлено снижением синтеза 1,25-(OH)2-D3 из 25-OH-D3 в патологически измененной паренхиме почек и, как следствие, нарушением всасывания кальция в кишечнике ; это нарушение в свою очередь вызывает вторичное высвобождение ПТГ как компенсаторную реакцию организма, направленную на поддержание нормальных уровней кальция во внеклеточной жидкости гиперсекрецией ПТГ1,25-(OH)2-D3нарушением всасывания кальция в кишечнике Вторичный гиперпаратиреозгиперсекрецией ПТГ1,25-(OH)2-D3нарушением всасывания кальция в кишечнике

Рецептор ПТГ ПТГПТГ связывается с мембранным рецептором с м. м В клетках почек и кости рецепторы идентичны; в клетках, не являющихся мишенями ПТГ, этот белок отсутствует. почеккости ПТГпочеккости Взаимодействие гормона с рецептором инициирует типичный каскад событий: активация аденилатциклазы - увеличение содержания кальция в клетке - фосфорилирование специфических внутриклеточных белков киназами - активация внутриклеточных ферментов или белков, определяющих биологическое действие гормона аденилатциклазыкальцияаденилатциклазыкальция Рецепторы ПТГРецепторы ПТГ присутствуют на остеобластах и остеоцитах, но отсутствуют на остеокластах. остеобластах остеоцитах Рецепторы ПТГостеобластах остеоцитах При повышении уровня ПТГ происходит активация остеокластов и усиливается резорбция костной ткани. Этот эффект ПТГ опосредуется остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают секретировать ИФР-I и цитокины (например, интерлейкин-1 и гранулоцитарно- макрофагальный колонийстимулирующий фактор (GM-CSF).Эти вещества активируют остеокласты. Возрастание концентрации кальция в сыворотке наблюдается уже через мин после усиления секреции ПТГ. активация остеокластоврезорбция костной тканиИФР-Iцитокиныинтерлейкин-1гранулоцитарно- макрофагальный колонийстимулирующий фактор (GM-CSF)кальцияактивация остеокластоврезорбция костной тканиИФР-Iцитокиныинтерлейкин-1гранулоцитарно- макрофагальный колонийстимулирующий фактор (GM-CSF)кальция

Действие ПТГ на костную ткань Внутриклеточным посредником ПТГ служит, видимо, ион кальция. Первое проявление эффекта ПТГ состоит в снижении концентрации кальция в перицеллюлярном пространстве и возрастании его внутри клетки. Опосредованное ПТГ увеличение внутриклеточного кальция стимулирует синтез РНК в клетках кости и высвобождение ферментов, участвующих в резорбции кости. кальцияОпосредованное ПТГ увеличение внутриклеточного кальция резорбции костикальцияОпосредованное ПТГ увеличение внутриклеточного кальция резорбции кости Эти процессы опосредованы присоединением кальция к кальмодулину. В отсутствие внеклеточного кальция ПТГ по-прежнему повышает концентрацию cAMP, но уже не стимулирует резорбцию кости. кальмодулинуcAMPкальмодулинуcAMP

Действие ПТГ на почки ПТГПТГ оказывает целый ряд эффектов на почки, а именно: он влияет на транспорт ионов и регулирует синтез кальцитриола. В нормальных условиях свыше 90% кальция содержащегося в клубочковом фильтрате, подвергается реабсорбции, но ПТГ увеличивает реабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцах до 98% и более и тем самым снижает экскрецию кальция с мочой почкитранспорт ионовкальцитриолареабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцахэкскрецию кальция с мочой ПТГпочкитранспорт ионовкальцитриолареабсорбцию кальция в дистальных извитых канальцахэкскрецию кальция с мочой Резорбция фосфата в норме составляет 75-90% в зависимости от диеты и некоторых других факторов; ПТГ тормозит ресорбцию фосфата независимо от ее базального уровня. ПТГ ингибирует также транспорт ионов натрия, калия и бикарбоната ПТГ тормозит ресорбцию фосфата натриякалиябикарбоната ПТГ тормозит ресорбцию фосфата натриякалиябикарбоната ПТГ стимулирует синтез 1,25(ОН)2D3 из 25(ОН)D3 в проксимальных извитых канальцах. 1,25(ОН)2D3 усиливает всасывание кальция в тонкой кишке. 1,25(ОН)2D325(ОН)D3всасывание кальция в тонкой кишке1,25(ОН)2D325(ОН)D3всасывание кальция в тонкой кишке

Тиреокальцитонин и кальцитонины Тиреокальцитонин гормон, вырабатываемый у млекопитающих и у человека С-клетками щитовидной железы. У низших животных, например, у рыб, аналогичный по функциям гормон производится не в щитовидной железе и называется просто кальцитонином. гормон По химической природе тиреокальцитонин является полипептидным гормоном (м.м. 3600). Молекулы всех кальцитонинов содержат по 32 аминокислотных остатка в одной полипептидной цепи и кольцо из 7 аминокислотных остатков на N–конце, последовательность которых не одинакова у разных видов. Препараты кальцитонина представлены синтетическим кальцитонином человека и кальцитонином лосося. Поскольку кальцитонин лосося обладает более высоким сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами млекопитающих), его эффект выражен в наибольшей степени по силе и по продолжительности действия. Препараты кальцитонина представлены синтетическим кальцитонином человека и кальцитонином лосося. Поскольку кальцитонин лосося обладает более высоким сродством к рецепторам (по сравнению с кальцитонинами млекопитающих), его эффект выражен в наибольшей степени по силе и по продолжительности действия.

Функции тиреокальцитонина Тиреокальцитонин принимает участие в регуляции обмена кальция и фосфора в организме, влияя на баланс активности остеокластов и остеобластов остеокластовостеобластовостеокластовостеобластов Тиреокальцитонин снижает уровень кальция и фосфата в плазме крови за счёт усиления поглощения кальция и фосфата остеобластами. Он стимулирует размножение и функциональную активность остеобластов. Одновременно тиреокальцитонин тормозит размножение и функциональную активность остеокластов и процессы резорбции кости. кальция фосфатакальция фосфата Кальцитонин обладает также анальгезирующим действием, особенно при болях костного происхождения. По-видимому, этот эффект обусловлен действием кальцитонина на центральную нервную систему.

Эффекты тиреокальцитонина Кальцитонин действует через мембранные рецепторы с 7 трансмембранными доменами (в костях, почках), изменяя уровень цАМФ, в результате чего тормозится резорбция костей (под действием остеокластов), стимулируется минерализация костей (под действием остеобластов). На уровне организма это, в частности, может проявляться снижением уровня кальция и фосфатов в сыворотке крови и уменьшением экскреции с мочой гидроксипролина. Одновременно кальцитонин снижает реабсорцию Са и фосфата в канальцах, что может привести к обратному эффекту: увеличению уровня Са и фосфата в моче. Краткосрочное применение кальцитонина приводит к снижению объема и кислотности желудочного сока, а также к снижению продукции панкреатического секрета и к снижению содержания в нем трипсина и амилазы. На этом действии основана его клиническая эффективность при остром панкреатите

Остеопороз Остеопороз - системное заболевание скелета, характеризующееся потерей общей костной массы, в связи с чем кости становятся хрупкими и ломаются даже при небольших нагрузках. В буквальном переводе с греческого слово «остеоропоз» означает «пористые кости». Около 86% костной массы формируется в лет. Возраст достижения пика костной массы в разных частях скелета варьирует от 17 до 25-ти лет. Затем кости начинают терять плотность. Снижение плотности костей у мужчин составляет 0,5, а у женщин 14% в год и постепенно приводит к остеопорозу. При этом заболевании соотношение органической и минеральной составляющих костного вещества не меняется, но повышенная активность остеокластов приводит к тому, что рассасывание кости идет интенсивнее, чем ее формирование. Остеопороз поражает весь скелет, но особенно кости бедра, предплечья и позвонки. При отсутствии своевременного лечения этого заболевания кости становятся очень хрупкими и ломаются даже при незначительном падении или ушибе. Остеопороз поражает также суставы, несущие тяжесть тела (особенно тазобедренный и коленный), а также и все прочие: обычно они становятся туго подвижными и болезненными. Остеопороз поражает весь скелет, но особенно кости бедра, предплечья и позвонки. При отсутствии своевременного лечения этого заболевания кости становятся очень хрупкими и ломаются даже при незначительном падении или ушибе. Остеопороз поражает также суставы, несущие тяжесть тела (особенно тазобедренный и коленный), а также и все прочие: обычно они становятся туго подвижными и болезненными.

Внешние проявления остеопороза

Симптомы остеопороза Уменьшение роста Искривление позвоночника (т.е. кифоз). В некоторых случаях кифоз развивается до такой степени, что подбородок упирается в грудь, что может даже затруднять дыхание. Необъяснимые боли в спине Хрупкость костей и образование трещин. При значительном утончении костной структуры (низкой костной массе) даже простой кашель или чихание могут вызвать образование трещины в ребре. По данным статистики, у людей старше 65 лет ежегодно образуется около трещин

Риск остеопороза и его распространенность Наибольшему риску заболевания остеопорозом подвержены женщины постклимактерического возраста. Это объясняется тем, что яичники прекращают вырабатывать эстрадиол. Эстрадиол - половой гормон, помогающий удерживать кальций и другие минералы в костной ткани, что обеспечивает прочность и здоровье костей, поэтому резкое снижение уровня эстрогена после климакса приводит к потере плотности костной ткани. После 65 лет риск заболевания остеопорозом повышается и у мужчин, так как мужcкие половые гормоны (тестостерон) также способствуют удержанию кальция в кости В России остеопорозом страдают около 10 млн. человек

Классификация Первичный остеопороз (80-95%). I. Постменопаузальный (тип I, женщины старше 55, мужчины старше 65). II. Сенильный или старческий (тип II, у мужчин и женщин старше 70). В происхождении этой формы остеопороза большая роль отводится снижению активности гидролазы почек, приводящая к снижению образования активной формы витамина D3 (кальцитриола) с последующим уменьшением всасывания кальция в кишечнике.). III. Ювенильный (10-14 лет, остеопороз неизвестной этиологии ) Вторичный остеопороз. I. Заболевания эндокринной системы. 1. Эндогенный гиперкортицизм (при болезни или синдроме Иценко- Кушинга). 2. Тиреотоксикоз. 3. Гипогонадизм. 4. Гиперпаратиреоз. 5. Инсулин-зависимый сахарный диабет. 6. Полигландулярная эндокринная недостаточность. 7. Длительное применение глюкокортикоидов.

Лечение остеопороза Увеличение ежедневной дозы кальция (1 – 2 г в день) Кальцийтриол (витамин D) Кальцитонин Эстрогены (для женщин старшего возраста) и тестостерон (для мужчин) Микроэлементы (Мg, Cu, Zn) Препараты, содержащие F