Фармакогенетические подходы к персонализации применения антитромботических средств Д.м.н., проф. Сычев Д.А. Москва, 19 апреля 2013

Фармакогенетика- это наука, изучающая роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма человека на лекарственные средства В 1957 году Арно Мотульский публикует статью о вкладе генетических факторов в развитии неблагоприятных лекарственных реакций. В 1959 году Фридрих Вогель ввел темин «фармакогенетика». В 1962 году Вернер Калоу опубликовал монографию «Фармакогенетика».

«ОТВЕТ» на антитромботические препараты: Непрямые антикоагулянты «Новые» антикоагулянты Антиагреганты (клопидогрел) Генетические особенности пациента Возраст Тяжесть течения основного заболевания Сопутствующие заболевания, особенно печени и почек Совместно применяемые ЛС и БАДы Особенности питания: пища богатая витамином К, клюква Вредные привычки: алкоголь 50%

В 1948 г. P. Link синтезировал варфарин НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ: варфарина, аценокумарол, фениндион

БЕЗОПАСЕНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ НЕПРЯМЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ Кровотечения до 30% в год, из них «большие» до 4% в год [Панченко Е.П., Кропачева Е.С., 2005] Кровотечения до 30% в год, из них «большие» до 4% в год [Панченко Е.П., Кропачева Е.С., 2005] По состоянию на 1 сентября 2010 года, в базе спонтанных сообщений о НПР Росздравнадзора имеется 108 сообщения о НПР при применении варфарина, из них 48 опасные для жизни кровотечения,3 смерти В США 60% больных, которым показан прием оральных антикоагулянтов принимают их, при этом экономические потери от «не назначения» до 20 миллиардов долларов в год. Al-Zubiedi S, Hughes D, Riley A, Jorgensen A, Pirmohamed M. Cost analysis of warfarin therapy. ESF-UB Conference in Biomedicine Pharmacogenetics and Pharmacogenomics: Adverse Drug Reactions. 2008; p

Терапия варфарином в поликлинических условиях Гаврисюк Е.В., Сычев Д.А., Игнатьев И.В., 2011

Объем продаж оральных антикоагулянтов в DDD (с любезного разрешения IMS Helth Россия и АРФП, 2011) Без учета ДЛО

ГЕНЫ-КАНДИДАТЫ Daly K., King B.., 2003 ФенилинCYP1А2? in silico Аценокумарол (Синкумар) VKORC1

Ассоциация между носительством изучаемых аллелей и генотипов (CYP2C*2 и CYP2C9*3, генотипа АА по полиморфному маркеру G-1639A гена VKORC1) и низкими подобранными дозами варфарина, развитием кровотечений, эпизодов чрезмерной гипокоагуляции: результаты отечественных исследований Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у больных с протезированными клапанами (Сироткина О.В., 2004) Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина, эпизодами чрезмерной гипокоагуляции, кровотечениями у пациентов с ФП (Сычев Д.А., Панченко Е.П., 2006) Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у больных с антифосфолипидным синдромом (Кондратьева Л.В., 2006) Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у детей с системной красной волчанкой (Меграбян М.Ф., 2006) Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у больных с тромбофлебитами (Лифшиц Г.И., Новикова Я., 2008) Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у больных с фибрилляцией предсердий (Сыркин А.Л. И соавт. 2008) Ассоциация с низкими поддерживающими дозами варфарина у больных с ТЭ осложнениями (Панченко Е.П., 2011)

Полиморфизм CYP2C9 и поддерживающая доза варфарина (мета-анализ) Таких пациентов более 30%!!!

Сравнение биотрансформации варфарина и аценокумарола КумаринCYPT 1/2, ч R-варфарин (неактивен) 1A2, 3A4, 2C8,2C1943 S-варфарин2C932 R-аценокумарол1A2, 3A4, 2C9, 2C198 S-аценокумарол2C92 Beinema M. et all, 2008

Результаты собственных ретроспективных в которых оценивалась ассоциация между носительством аллелей CYP2C*2 и CYP2C9*3, генотипа АА по полиморфному маркеру G-1639A гена VKORC1 и параметрами ФД и безопасности АЦЕНОКУМАРОЛА: 52 пациента с постоянной формой ФП Носительство аллельных вариантов CYP2С9*2, CYP2С9*3, генотипа АА по полиморфному маркеру G-1639A гена VKORC1 не ассоциируется развитием чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений при длительном применении аценокумарола. Носительство аллельных вариантов CYP2С9*2, CYP2С9*3, не ассоциируется с величиной подобранной дозы аценокумарола. У носителей генотипа АА по полиморфному маркеру G-1639A гена VKORC1 величина подобранной дозы аценокумарола ниже по сравнению с носителями генотипов GG и GA (р=0,006). Емельянов Н.В., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Панченко Е.П. 2009

Результаты собственных ретроспективных в которых оценивалась ассоциация между носительством аллелей CYP2C*2 и CYP2C9*3 поддерживающей дозой ФЕНИНДИОНА (ФЕНИЛИНА): 42 пациента с постоянной формой ФП Выдрина Н.Д., Третьяков А.Ю., Сычев Д.А., Казаков Р.Е., 2011 CYP2C9*1/*1 n=25 CYP2C9*1/*2 CYP2C9*2/*2 n=11 CYP2C9*1/*3 CYP2C9*2/*3 n=6 84.6± ± ±11.3 р=0.31 р=0.33 р=0.95

Результаты собственных ретроспективных в которых оценивалась ассоциация между носительством генотипов GG, GA и AA по полиморфному маркеру G-1639A гена VKORC1 и поддерживающей дозой препарата ФЕНИЛИН: 42 пациента с постоянной формой ФП Выдрина Н.Д., Третьяков А.Ю., Сычев Д.А., Казаков Р.Е., 2011 GG n=25 GA n=10 АА n=6 88.2± ± ±30.0 р=0.13 р= р=0.33

Начальная доза варфарина (мг/сутки) =exp ( х возраст (годы) х ППТ – х CYP2C9*2 – х CYP2C9*3 – x (амиодарон) х целевое МНО х (статин ) – х (раса) – х (женский пол)

Усовершенствованный алгоритм Gage (2011)

ФГ калькулятор для мобильных устройств

Модуль «Фармакогенетика» программы PharmSuite (Цветов В.М., Кетова Г.Г.)

Есть мнение, что при выявлении носительства аллеля CYP2C19*3 при сочетании с аллелем А гена VKORC1 необходимо выбрать «новые» оральные антикоагулянты. Mazur-Bialy AI, Zdebska K, Wypasek E, Undas A. Repeated bleeding complications during therapy with vitamin K antagonists in a patient with the VKORC1*2A and the CYP2C9*3/*3 alleles: genetic testing to support switching to new oral anticoagulants. Thromb Res Mar;131(3): Repeated bleeding complications during therapy with vitamin K antagonists in a patient with the VKORC1*2A and the CYP2C9*3/*3 alleles: genetic testing to support switching to new oral anticoagulants.

Диапазоны возможных колебаний поддерживающей дозы варфарина в зависимости от результатов ФГ тестирования (инструкция, утвержденная FDA) Завершено отечественное мультицентровое проспективное исследование ВАРФАГЕН!

Сопоставление рассчитанной и подобранной доз варфарина у пациентов в стационаре (МЦ БР) Подобранная доза, мг/сут Расчитанная доза, мг/сут Карасев А.В., Беляков И.С., Лоханина А.В., Сычев Д.А., 2012

Назначение варфарина по алгоритму Gage снижает риск госпитализации по всем причинам на 33%.....из-за кровотечений тромбозов на 42% в течение 6 месяцев!

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (1) НЕ БЫЛО АКТИВНОГО УЧАСТИЯ ВРАЧА- КЛИНИЧЕСКОГО ФАРМАКОЛОГА!!! Кукес И.В., Казаков Р.Е., Сычев Д.А., 2013 ФГ- ФГ+ ПЕРЕОЦЕНКА ФГ ВРАЧАМИ! ВЫПИСЫВАНИЕ В СООТВЕТСТВИИ С МЭС!

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ (2) ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ СНИЖАЕТ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ ПАЦИЕНТОВ ТОЛЬКО ПРИ УСЛОВИИ АДЕКВАТНОГО ДОЗИРОВАНИЯ ПОД КОНТРОЛЕМ МНО- ПРИ ДОСТИЖЕНИИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ЗНАЧЕНИЙ (2-3)!!! Сокращение сроков госпитализации на 7 дней! Кукес И.В., Казаков Р.Е., Сычев Д.А., 2013 ФГ- ФГ+

Доля пациентов стационаре, выписанных с различными значениями МНО (активное участие врача клинического фармаколога- мониторирование динамики МНО и изменения дозы по электронным историям болезни) % % % Карасев А.В., Беляков И.С., Лоханина А.В., Сычев Д.А., 2012 Р

Влияние фармакогенетических исследований на показатели эффективности подбора дозы варфарина с активным участием врача- клинического фармаколога Карасев А.В., Беляков И.С., Лоханина А.В., Сычев Д.А., 2012 Р

В условиях поликлиники необходим комплексный алгоритм (антикоагулянтный кабинет) Подбор индивидуальной дозы варфарина по алгоритму Gage et al. Обучение пациента навыкам самоконтроля при терапии антикоагулянтами Активный контроль уровня комплаенса и уровня знаний пациента Активный контроль явок пациента на этапе подбора дозы препарата (телефонные контакты) Экспресс-диагностика МНО - контроль уровня коагуляции портативным коагулометром 29

Частота осложнений и ТЭО на фоне терапии при применении ФГ тестирования (основная группа) и при традиционном дозировании (контрольная группа) Частота ТЭО на фоне приема варфарина Р=0,034 Частота «больших» кровотечений на фоне приема варфарина Гаврисюк Е.В., Сычев Д.А., Игнатьев И.В., 2012 В УСЛОВИЯХ АНТИКОУГУЛЯ- НТНОГО КАБИНЕТА!!!

Показатель Стандартное лечение, на 100 пациентов Генотипирование, на 100 пациентов Разница На 100 пациентовНа 1 пациента Общие затраты ,49 В том числе: ФГТ ,00 МНО ,12 Визиты к врачу ,80 Варфарин ,12 Малые кровотечения, всего ,50 В том числе: Гемофтальм ,14 Гемартроз ,93 Геморроидальное ,42 Большие кровотечения, всего ,96 В том числе: Кровотечения из ЖКТ ,73 Внутричерепные ,23 Ожидаемые затраты на ведение пациента, получающего варфарин, руб. (Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.а., 2011) 31

Для того, чтобы стоимость QALY при использовании фармакогенетического тестирования для дозирования варфарина был меньше долларов США, должны соблюдаться следующие условия: предотвращение более 32 % «больших» кровотечений, длительность выполнения фармакогенетического теста не более 24 часов, стоимость фармакогенетического теста менее 200 долларов США. Laufs ULaufs U, Nef H, Möllmann H, Custodis F, Böhm M. Clinical trial updates and hotline sessions presented at the Scientific Session 2007 of the American Heart Association. Clin Res Cardiol Jan;97(1):1-11.Nef HMöllmann HCustodis FBöhm M

«ФГ тестирование может быть оправдано у пациентов с высоким риском кровотечений…» Принят ВНОК в октябре 2012

При концентрации активного метаболита лозартана (Е-3174) в моче менее 2500 нг/мл чаще «выходят» на дозы варфарина менее 5 мг/сутки у пациентов после установки механических протезов сердца. Арсланбекова С.М., Сычев Д.А., Смирнов В.В., Голухова Е.З., 2011

Интернет-ресурс: Официальная инструкция Памятка для пациента Калькуляторы доз ЛС, с которыми взаимодействует варфарин Координаты «варфариновых» школ…

«НОВЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ»: ДАБИГАТРАН РИВАРОКСАБАН АПИКСАБАН

Кровотечения у носителей полиморфного маркера гена CES1 на дабигатране Кровотечения у носителей полиморфного маркера гена CES1 на варфарине

КЛОПИДОГРЕЛ…

КЛОПИДОГРЕЛ 2-оксаклопидогрел АКТИВНЫЙ МЕТАБОЛИТ Связывание с P2Y12 рецепторами на тромбоцитах ТРОМБОЦИТЫ ГЕПАТОЦИТ ЭПИТЕЛИОЦИТЫ КИШЕЧНИКА Не активные метаболиты 85% Механизм образования активного метаболита клопидогрела

Генетическая основа резистентности к клопидогрелу CYP2C19*2CYP2C19*3 СНИЖЕНИЕ АКТИВНОСТИ ФЕРМЕНТА CYP2C19 «МЕДЛЕННЫЕ» АЛЛЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ Уменьшение образования активного метаболита Снижение антиагрегатного действия клопидогрела ТРОМБОТИЧЕСКИЕ ОСЛОЖНЕНИЯ De Morais et al. (1994)

Тромб внутри стента у пациента с генотипом CYP2C19*2/*2 (по результатам оптической когерентной томографии) Таких пациентов более 30%!!!

Показания для фармакогенетическое тестирования по CYP2C19 для прогнозирования резистентности к клопидогрелу: официальная позиция профессиональных ассоциаций Фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 нецелесообразно для всех пациентов, получающих клопидогрел (AHA 2011: класс III, уровень доказательности С). Ситуации, при которых желательно проводить фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 (АНА 2011: класс IIb, уровень доказательности С. ESC 2011: класс IIb, уровень B) - вмешательства на незащищенном стволе ЛКА (AHA 2011), - бифуркационный стеноз ствола ЛКА (AHA 2011), - стеноз единственной проходимой коронарной артерии (AHA 2011), - повторные ЧКВ (AHA 2011), - тромбоз стента в анамнезе (CPIC 2011), - клинические факторы высокого риска (ОКС, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность) (CPIC 2011).

Тактика ведения пациентов при выявлении полиморфизмов генов CYP2C19 При выявлении носительства аллельных вариантов CYP2C19*2 или CYP2C19*3 могут быть выбраны альтернативные антиагреганты: тикагрелор (Брилинта) или прасугрел (Эффиент) (класс IIb, уровень доказательности С)

Изучаются другие альтернативные тактики у пациентов- носителей CYP2C19*2, CYP2C19*3 Увеличение дозы клопидогрела до мг /сутки (поддерживающая) Тиклопидин «Тройная» антиагрегантная терапия (АСК + клопидогрел + цилостазол) Добавление к клопидогрелу омега3-полиненасыщенных кислот (Омакор) в дозе 1000 мг/сутки Тиклопидин + Гинкго (ТИА, ИИ) Kim IS, Jeong YH, Park Y, Yoon SE, Kwon TJ, Park JR, Hwang SJ, Koh EH, Kwak CH, Hwang JY, Kim S. Br J Clin Pharmacol Oct 19. Gajos GGajos G, Zalewski J, Nessler J, Zmudka K, Undas A, Piwowarska W. Polyunsaturated omega-3 fatty acids improve responsiveness to clopidogrel after percutaneous coronary intervention in patients with cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism. Kardiol Pol. 2012;70(5): Zalewski JNessler JZmudka KUndas A Piwowarska W Kardiol Pol.

«Решение о направлении пациента на консультацию к врачу- клиническому фармакологу принимается лечащим врачом в следующих случаях:... Подозрение на наличие и / или выявление фармакогенетических особенностей пациента» Приказ Министра здравоохранения РФ 1022 от (обновл. 2012) «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «Клиническая фармакология»

Лаборатория ФГ Лечащий врач Пациент ВРАЧ- Клинический фармаколог

Выводы: Из трех непрямых антикоагулянтов, фармакогенетический подход к персонализации разработан только для варфарина ФГ тестирование по CYP2C9 и VKORC1 должно проводиться пациентам с высоким риском кровотечений, которым планируется назначение варфарина (т.е. до его назначения) или в течение первых двух дней от начала лечения Фармакогенетическое тестирование должно внедряться клиническую практику в составе комплексного алгоритма оптимизации применения варфарина, при активном участии врача- клинического фармаколога ФГ тестирование по CYP2C19 должно проводится пациентам с высоким риском развития тромбозов стентов, а при выявлении аллельных варинтов клопидогрел должен быть заменен на тикагрелор или прасугрел

Перспективы: Новые полиморфизмы- кандидаты: для варфарина (CYP4F2, GGCX, MDR1), клопидогрела (CYP2C19*17, P2Y12), ривароксабана (?), апиксабана (?) В условиях полипрагмазии у пациентов после установки механических протезов сердца для прогнозирования поддерживающей дозы варфарина применять оценку активности CYP2C9 (по концентрации метаболита лозартана Е3174 в моче) Генотипирование по CES1 может быть использована при решении вопроса о выборе между «новыми» и «старыми» антикоаугулянтами А может быть вообще без них можно обойтись хотя бы у некоторых категорий: у пациентов с ФП (эндоваскулярная окклюзия ушка левого предсердия), ИБС (стенты «нового поколения»)?

23 апреля 2013 года ИНДУСТРИЯ ЗДОРОВЬЯ симпозиум «Итоги работы Центра персонализированной медицины по внедрению методологии персонализированной медицины в практическое здравоохранение» Павильон 2, зал 5 (495)