Планирование клинических исследований (КИ) по результатам доклинических исследований (ДИ) Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук Лекция ММА им.И.М.Сеченова. Каф.фармакологии фарм.ф-та

Этапы успешного создания ЛС 1. Анализ рынка (выявление неудовлетворенной потребности) - проблемы OL, лекарства - «сироты». 2. Скрининг патентов и потенциальных решений проблемы (научно-промышленный «шпионаж») 3. Получение ЛВ в оптимальной ЛФ - это уже товар, п оэтому - регистрация, патентная защита (минимум - 5 лет). 4. Доклинические исследования 5. Клинические исследования. 7. Launch (ланч) - выход на рынок 8. Promotion (промоушн) - продвижение на рынок Самое «узкое» место

Прототипы оптимального ЛП 1. Эффективные (Патогенетические. А или В класс EBM. Поколение II и выше. Селективные/комбинации. Не БАД). 2. Безопасные ( Относительный риск - по PSUR + НЯ. Широкое «терапевтическое окно» - по возрасту и дозе. Возможность длительного амбулаторного приема). 3. Доступные - Имеются в аптеках (нет аптечной дефектуры); - Не > 100 (минимум) (максимум) руб./курс; - Удобство в применении (внутрь, наружно). 4. Известные (> 5 лет в России; регистрация нескольких форм; публикации в рецензируемых СМИ специалистов-практиков). 5. Стабильно качественные (не посерийный контроль МЗ) 6. Не подделываемые (нет в перечне ДЛО, в списке УДП; подделка невозможна технологически – мягкая капсула, и др., или нецелесообразна - оборот не > $ в год). 7. Открытость GMP-производства (история поставок). 8. Совместимость компонентов лечения (комплекс) © Романов Б.К., 2007

Перспективы рынка разработок НЛС - экспансия азиатских рынков 1. КИТАЙ - лидер аутсорсинга - проведение клинических испытания дешевле чем на Западе на 30% (уже 5% рынка). К 2020 году – КНР станет лидером фарминдустрии (рост рынка с 2004 до 2012 года в 25 раз - до $ 23 млрд.) 2. ИНДИЯ - 8% всех лекарств в мире, новый патентный режим с 2005 года, высокообразованный англоговорящий персонал, низкая стоимость разработок, 300 крупных компаний мелких фармзаводов - 30% на экспорт ($ 500 млн. - в США). 3. Сингапур - вложения в 2004 году - Pfizer ($ 350 млн. - субстанции для Neurontin и Lycra) + Novartis ($ 180 млн.). Лидеры последних лет - Pfizer (США), GlaxoSmithKline (прездент - француз, бизнес в США), Sanofi-Aventis (Франция).

Две главные задачи и проблемы исследования: 1. Нужно получить достоверные данные о лекарственном средстве. 2. Нельзя подвергать испытуемых людей излишнему риску сначала на животных.

План исследования должен содержать: 1.Постановку проблемы и путей ее решения 2.Формулировку цели и задач исследования 3.Методическую часть, в том числе - критерии оценки результатов !!! Важные «мелочи» Письменный план, должен быть заверен руководителем и одобрен заказчиком Документ должен иметь - место (где?), дату (когда?), подпись с расшифровкой и круглую печать учреждения.

Проблемы планирования – 1. Когда планировать ? Анализ и прогноз ПЕРЕД проведением ДИ - экономим деньги и время Анализ и прогноз ВО ВРЕМЯ и ПОСЛЕ проведения ДИ - экономим свою репутацию. 2. Как оценить имеющуюся информацию ? Анализ и прогноз - технологический / фармакохимический / фармакогностический / токсикологический / клинический / фармакологический / правовой / маркетинговый / аналитический / организационный 3. Что должно быть «на выходе» ? – Юридический и Медицинский ТОВАР Инструкция по медицинскому применению Разрешение на проведение КИ Договор о проведении КИ и отчеты (положительные)

Принятие решения о проведении КИ 1. Разработчик ЛС представляет в Минздрав документы: 1. Заявление 2. Положительное заключение Комитета по этике при МЗ 3. Отчет и заключение о доклинических исследованиях ЛС 4. Инструкцию по применению лекарственного средства. 2.Минздрав (проведя анализ представленных документов) принимает решение о возможности проведения клинических исследований и оформляет разрешение на проведение КИ: ГДЕ ПРОВОДИТЬ - на каких клинической базах – число, наименования и адреса учреждений здравоохранения КОГДА ПРОВОДИТЬ – период проведения КИ В КАКОМ ОБЪЕМЕ (количество пациентов, принимающих участие в КИ на каждой клинической базе

Договор о проведении клинических исследований лекарственного средства (составляется для каждой клинической базы) 1.Сроки, объем и место проведения КИ; 2.Общая стоимость программы КИ; 3.Форма представления результатов КИ в федеральный орган контроля качества лекарственных средств; 4.Условиях страхования здоровья пациентов, участвующих в КИ. Основание - Приказ Минздрава РФ О ПОРЯДКЕ ПРИНЯТИЯ РЕШЕНИЯ О ПРОВЕДЕНИИ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Зарегистрирован в Минюсте РФ 5 апреля 2000 г. N 2177

Фармакологический анализ – основа ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ 1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р. У. Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. М.: ОАО «Издательство «Медицина», с.: ил. 2. Федеральный Закон «О лекарственных средствах» (Ст. 36). 3. Приказ Минздрава России 267 от 19 июня 2003 г

Руководство – «БИБЛИЯ» исследователя: ГЛАВА I. Нормативные правовые акты, регламентирующие доклинические исследования безопасности и зффективности фармакологических веществ в Российской Федерации ГЛАВА II. Доклинические исследования безопасности лекарственных средств ГЛАВА III. Доклинические исследования зффективности лекарственных средств Часть 5. Доклинические исследования эффективности лекарственных средств разных фармакотерапевтическвх групп Часть 6. Методические указания по подготовке регистрационного досье

Методические указания: 1. Токсикология (8 разделов) 18 мес. (краткосрочные) лет (отсроченные) Общетоксическое действие (кролик, свинка, крыса, мышь) Аллергизирующее действие Иммунотоксическое действие Репродуктивная токсичность. Мутагенность Канцерогенность Раздражающее действие Общетоксическое действие противоопухолевых ЛВ Оценка безопасности в клинике по результатам доклинических исследований Фармакокинетика

Оценка безопасности Составители - Т.А.Гуськова, В.П.Фисенко Разделы методического указания- 1. ЭКСТРАПОЛЯЦИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ТОКСИЧНОСТИ 2. СООТНОШЕНИЕ МЕЖДУ МАССОЙ ТЕЛА И ПЛОЩАДЬЮ ПОВЕРХНОСТИ ТЕЛА ЧЕЛОВЕКА И ЖИВОТНЫХ 3. КОЭФФИЦИЕНТЫ ПЕРЕСЧЕТА ДОЗЫ С ЖИВОТНОГО НА ЧЕЛОВЕКА 4. РАСЧЕТНЫЙ БЕЗОПАСНЫЙ КУРС ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА (ДНИ) 5. ИНДЕКС БЕЗОПАСНОСТИ = РБК / КЛИНИЧЕСКИЙ КУРС 6. КЛАССИФИКАЦИЯ ОПАСНОСТИ ЛС I класс (высокоопасные) - Индекс Безопасности 5 Фармакокинетика обязательно на 2 видах животных, один из них - обязательно не грызун - (собака, кошка, обезьяна + крыса, мышь, свинка, кролик) Оцениваемые показатели - Клиренс, AUC и др.

Методические указания (34 метода моделирования): 1. Нейролептическая активность 2. Антидепрессанты 3. Транквилизаторы 4. Снотворные 5. Антипаркинсонические 6. Ноотропы 7. Нарушения мозгового кровообращения и мигрень 8. Морфино- и налоксоноподобное действие 9. Алкоголизм 10. Наркомания и токсикомания 11. Местная анестезия 12. Кардиотоническое действие 13. Противоишемическое действие 14. Гипотензивное действие 15. Гиполипидемические и антиатеросклеросклеротические 16. Гепатозащитное действие 17. Антиоксиданты и хелаторы

18. НПВС 19. Бронхиальная астма и бронхобструкция 20. Гемостаз 21. Иммунотропные 22. Противомикробные 23. Противовирусные 24. Интерфероны и индукторы интерферонов 25. Противотуберкулезные 26. Противогрибковые 27. Антипротозойные 28. Антигельминтные 29. Противоопухолевые 30. Лечение гормонзависимых опухолей 31. Антидоты, комплексоны, радиопротекторы 32. Радиопротекторы 33. Антидоты 34. Оценка природного сырья В каждом методе – КРИТЕРИИ ЕГО ОЦЕНКИ ! Далее - Статистика + Проект инструкции по применению в КИ

Пример - схема изучения фармакологической активности потенциальных НПВП 1.СКРИНИНГ Острая токсичность, Определение ЛД 50, Антиэкссудативный эффект (каррагениновый отек) и профилактическое введение в желудок 0,05 и 0,1 ЛД 50. Анальгетическое действие (корчи мышей на уксусную кислоту и профилактическое внутрижелудочное введение 0,1 ЛД 50. Ульцерогенное действие – 0,2 ЛД Углубленное изучение специфической противовоспалительной активности Определение ЭД 50. Оценка эффективности на моделях 3. Дополнительные исследования 4. Изучение механизмов действия Влияние на эффекты медиаторов in vitro, in vivo Выявление потенциальных центральных эффектов

Пример - методы фармакологического доклинического исследования НПВП 1.Противовоспалительное действие Острое экксудативное воспаление: Каррагениновый отек лапы у крыс Перитонит у крыс Ультрафиолетовая эритема Хроническое пролиферативное и иммунное воспаление: Фетровая гранулема у крыс Адьювантный артрит у крыс 2. Анальгетическое действие Воспалительная гиперальгезия: Механическое раздражение воспаленной лапы крысы Химическое болевое раздражение: Корчи, вызванные уксусной кислотой у мышей 3. Жаропонижающее действие Дрожжевая лихорадка у крыс 4. Ульцерогенное действие

Проект инструкции по применению препарата, предлагаемого для проведения клинических исследований – для составления текста используются данные доклинических исследований: 1.Общая характеристика 2.Фармакологические свойства 3.Показания к применению 4.Способ применения и дозы 5.Побочное действие 6.Противопоказания 7.Взаимодействие с другими ЛП 8.Передозировка 9.Особые указания 10. Форма выпуска 11. Условия хранения 12. Срок годности 13. Организация-разработчик

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА 1. Общая характеристика Название 1. Предлагаемое брендовое 2. Химическое рациональное 3. МНН (при его наличии ) Описание лекарственной формы В соответствии с данными проекта Фармакопейной статьи – 1. Внешний вид 2. Цвет (снаружи и на изломе) 3. Запах, Вкус, Растворимость - при необходимости Состав 1. Перечень и количество ВСЕХ компонентов 2. Источник получения (если не индивидуальное хим.соединение) 3. Все constituens (любые растворы и ингаляционые формы) Фармакологическая группа 1.Групповая принадлежность по АТХ 2.По химическому происхождению, механизму действия 3.Принадлежность к категориям - наркотические, психотропные, сильнодействующие, ядовитые.

2. Фармакологические свойства Фармакодинамика 1. Фармакодинамические свойства ВСЕХ активных компонентов, на которых основано проведение его КИ. 2. Механизм (первичная фармакологическая реакция) основного фармакологического (терапевтического) действия и возможных побочных эффектов. 3. Токсикологическая характеристика (включая тератогенность, мутагенность, канцерогенность и др.). 4. Зависимость особенностей действия (модальности) при различных формах и стадиях течения болезни, от возраста, пола, у беременных, кормящих, при нарушениях функций различных органов (ЖКТ, печени, почек, ССС и др.) Фармакокинетика 1. Всасывание (тип, характер, скорость, полнота). 2. Распределение (связывание, накопление, проникновение). 3. Метаболизм (место, скорость и степень метаболизма, активность метаболитов, AUC, С мах, Т мах, Т 1/2 ). 4. Выведение (пути, характер экскрета, скорость, кумуляция).

3. Показания к применению Перечень КОНКРЕТНЫХ заболеваний, синдромов и симптомов по МКБ-Х Возможность применения у детей (с указанием возраста), у людей пожилого возраста, беременных и кормящих. 4. Способ применения и дозы Для каждого пути введения – 1. Разовая доза (желательно из расчета на поверхность или массу тела) 2. Кратность использования 3. Продолжительность интервалов между повторными приемами (введениями) 4. Суточная доза 5. Продолжительность курса лечения 6. Возможность повторных курсов лечения и длительность перерывов между ними 7. Максимальная разовая доза 8. Максимальная суточная доза 9. Возрастные дозы (для детей) 10. Способы подготовки препарата к использованию

5. Побочное действие ВСЕ возможные нежелательные явления и осложнения, которые можно прогнозировать на основании токсикологических экспериментов Возможность индивидуальной непереносимости, повышенной чувствительности, изменение эффективности при многоразовом применении 6. Противопоказания 1.Абсолютные - перечень КОНКРЕТНЫХ заболеваний, синдромов и симптомов по МКБ-Х при которых применение нежелательно или противопоказано. 2.Относительные – случаи, когда показания ограничены 7. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами 1.Сведения о возможных отрицательных формах взаимодействия 2.Фармацевтические взаимодействия 3.Фармакологические – динамические и кинетические взаимодействия.

8. Передозировка Предполагаемые признаки острого и хронического отравления Методы оказания помощи Способы предупреждения отравлений 9. Особые указания 1.Наличие возможных фармакогенетических, профессиональных, хронофармакологических факторов 2.Возможность отрицательного влияния на выполенение потенциально опасных видов деятельности 10. Форма выпуска 1.Вид лекарственной формы (по имеющимся прототипам) 2.Дозировка (количество в одной единице формы, количество формы, число доз). 3.Упаковка (первичная, вторичная, третичная). Для препаратов, предназначенных для КИ – маркировка «для клинических испытаний»

11. Условия хранения Указание на принадлежность к категориям - наркотические, психотропные, сильнодействующие, ядовитые – со ссылкой на особые условия хранения. Условия окружающей среды для хранения в течение срока годности – по проекту НТД (ВФС, НД и др.) Очевидные признаки утраты качества (для растворов, кровезаменителей и др.) Указание «Хранить в местах, не доступных для детей» - отдельной строкой. 12. Срок годности 1.Указание на упаковке – «Дата изготовления - …» 2.Указание на упаковке - «Срок годности – до…» 3. Указание «Не должно применяться по истечении срока годности» - отдельной строкой. 13. Организация-разработчик (производитель) 1.Название организации 2.Точный адрес 3.Подпись ответственного составителя и руководителя 4.Печать организации

Дополнительная литература по теме лекции: А.Альберт. Избирательная токсичность. В 2-х томах. М.: Медицина, Г.Е.Батрак, А.Н.Кудрин. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным. М.: Медицина, с. Фармакология / Под ред. Р.Н.Аляутдина. - 2-е изд., испр. - М.: ГЭОТАР-МЕД, с. Полезные ссылки в Интернет: Регистрация лекарств - РЛС (Энциклопедия лекарственных средств) - MEDLine - ВОЗ -