Микрохим Коротко о компании

О НАС С 1991 г. компания осуществляет выпуск активных фармацевтических субстанций для украинских и зарубежных производителей. В числе наших клиентов ЗАО «Борщаговский ХФЗ», ООО «Монфарм», фармацевтическая компания «Здоровье» и др. В 2000 г. начато производство готовых форм на основе собственных субстанций и сегодня товарный портфель компании включает таблетированные препараты, спреи с высокоточным дозированием и инъекции.

СТРАТЕГИЯ КОМПАНИИ Реализация принципа – от субстанций до готовых лекарственных форм. Разработка и производство современных генериков, в т.ч. форм с модифицированным высвобождением действующего вещества.

ПЕРСОНАЛ Численность основного персонала 86 человек. 30 сотрудников компании задействовано в исследовательском секторе и лаборатории по контролю за качеством, в их числе доктор технических и кандидат химических наук. Ядро компании составляют выпускники вузов Москвы и Санкт Петербурга.

СПЕЦИАЛИЗАЦИЯ Малотоннажные высокоактивные субстанции и готовые лекарственные формы для лечения заболеваний сердечнососудистой и нервной систем. В активе компании 7 субстанций и 14 препаратов

ГЕОГРАФИЯ БИЗНЕСА Украина и страны ближнего зарубежья в т.ч.: Россия Беларусь Молдова Казахстан Узбекистан Грузия Болгария Тайвань

АНТИГИПОКСАНТЫ

Сосудистые поражения миокарда и головного мозга Динамика смертности в период с 80-х г.г. по 2005 г. ИБС Инсульты среди мужчин

В основе патогенеза ИБС и инсульта лежат нарушения кровотока и связанная с этим гипоксия тканей сердца и мозга Проблема современной патогенетической терапии сосудистых поражений миокарда и головного мозга, имеющих общие механизмы, являются важнейшей в клинической практике в связи с их широкой распространенностью, высоким уровнем инвалидизации и летальности

Важным направлением в лечении ИБС является использование препаратов, влияющих на метаболизм миокарда в условиях гипоксии и реперфузии и оказывающих цитопротективный эффект на клетки миокарда.

К перспективным средствам, обладающим указанными свойствами, могут быть отнесены антигипоксанты.

По определению В.М. Виноградова (1985), к антигипоксантам относятся вещества, которые способны уменьшить или ликвидировать последствия кислородного голодания.

Верблюду легче пройти через игольное ушко, если оно смазано маслом... Келог Олбран ГИПОКСИЯ Это несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования в результате снижения поступления кислорода

Механизм развития гипоксии Снижение поступления кислорода в митохондрии Подавление активности НАД – зависимых оксидаз Угнетение фосфорилирования и нарастающий дефицит АТФ Активация глигколиза Ацидоз и ингибирование гликолиза нарушение функции Na-К-АТФазного насоса, накопление Са++ Активация фосфолиполиза и ПОЛ, клеточная деструкция Захват Са++ митохондриями и дополнительный расход АТФ на поддержание заряда Нарастание энергодефицита

Окисление глюкозы менее производительный, но более экономичный путь выработки энергии При адекватном снабжении кислородом оптимальным путем производства АТФ является β-окисление СЖК Однако при этом потребность в кислороде на 12% выше, чем при аэробном гликолизе Транспорт СЖК через мембрану митохондрий требует дополнительных затрат энергии

Баланс выработки энергии клеткой в норме

При нарушении снабжения тканей кислородом баланс смещается в сторону гликолиза При окислении 1 молекулы глюкозы аэробным путем образуется 38 молекул АТФ При окислении по анаэробному механизму всего 2 Низкая продуктивность, а так же накопление молочной кислоты при анаэробном гликолизе делают его наименее предпочтительным Однако в условиях гипоксии этот путь оказывается единственно возможным

Баланс выработки энергии клеткой при гипоксии

Улучшить энергетический статус клетки можно: Повышая эффективность использования кислорода Поддержанием активности цикла Кребса, особенно сукцинатного звена Возмещением утраченных компонентов дыхательной цепи Формированием искусственных редокс-систем, шунтирующих дыхательную цепь Снижением кислородного запроса тканей Увеличением доли гликолиза без накопления лактата Перераспределение расхода АТФ в пользу жизненно необходимых процессов Введением извне высокоэнергетических соединений

Классификация антигипоксантов 1. ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ 1.1. Производные амидинотиомочевины 1.2. Ингибиторы окисления жирных кислот 2. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ И СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА 3. ЕСТЕСТВЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ 4. ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ 5. МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

ПРЕПАРАТЫ С ПОЛИВАЛЕНТНЫМ ДЕЙСТВИЕМ (мельдоний, амтизол, триметазидин, карнитин) при гипоксии стабилизируют митохондриальные мембраны, уменьшают угнетение дигидрогеназ цикла Кребса, предотвращают разобщение окисления и фосфорилирования, увеличивая тем самым продук- цию АТФ на единицу потребляемого дефицитного кислорода. Препараты данной группы снижают кислородный запрос тканей, благодаря ингибированию нефосфорилирующих видов окисления – микросомального и свободнорадикального. В результате кислород экономится для потребления в энергопродуцирующих окислительных реакциях в митохондриях. СУКЦИНАТСОДЕРЖАЩИЕ И СУКЦИНАТОБРАЗУЮЩИЕ СРЕДСТВА (этилметилгидроксипиридина сукцинат, оксибутират натрия) поддержи- вают при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это ФАД-зависи- мое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с НАД-зависимыми оксидазами, может определенное время поддерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене - сукцината (янтарной кислоты).

ЕСТЕСТВЕННЫЕ КОМПОНЕНТЫ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ЦЕПИ (цитохром С, убихинон) выполняют функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов. Препараты данной группы при гипоксии проникает в клетку и мито- хондрии, встраиваются в дыхательную цепь и способствует нормализа- ции энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования. ИСКУССТВЕННЫЕ РЕДОКС-СИСТЕМЫ (олифен). Создание антиги- поксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искус- ственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсиро- вать развивающийся при гипоксии дефицит естественного акцептора электронов – кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, "снимать" электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования.

МАКРОЭРГИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ (креатинфосфат). Антигипоксанты, созданные на основе естественного для организма МАКРОЭРГИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ - креатинфосфата. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препаратов данной группы стабилизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается пластичность мембран эритроцитов.

Препараты каждой из перечисленных групп обладают определенными преимуществами и недостатками, но наиболее широкое распространение получили препараты с поливалентным действием мельдоний (Тризипин) и триметазидин, а так же сукцинатсодержащее средство этилметилгидроксипиридина сукцинат (Армадин). Эти препараты отличаются высокой эффективностью действия, широким спектром фармакологических эффектов, малым количеством побочных эффектов, возможностью включения в стандартные схемы лечения большого количества заболеваний.

Цикл Кребса Направление терапевтических эффектов

ТРИЗИПИН Действующее вещество: 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат Форма выпуска: водный раствор для инъекций, 100 мг/мл амп. 5 мл 10

Биохимические основы действия Тризипина

Эффекты Тризипина метаболический кардио- нейро- цитопротектор угнетает транспортировку жирных кислот; способствует использованию глюкозы в качестве источника энергии; увеличивает выход АТФ из митохондрий; обеспечивает большую сопряженность окисления с фосфорилированием и увеличение синтеза АТФ; стабилизирует Са++-й обмен; способствует сохранению структурной целостности и функциональной активности клеток в условиях гипоксии. антигипоксант тормозит транспортировку жирных кислот из цитоплазмы клеток в митохондрии; увеличивает утилизацию глюкозы в цикле Кребса, стимулируя менее кислородзатратный вариант синтеза АТФ; позволяет уменьшить потребность клеток в кислороде, нормализовать энергетический метаболизм и функции клетки. антиоксидант угнетает перекисное окисление липидов; уменьшает накопление в клетках активных форм недоокисленных жирных кислот и продукцию свободных радикалов; повышает и активность ферментов антиоксидантной системы; уменьшает последствия реперфузионного синдрома. мембрано- протектор, мембрано- стабилизатор ослабляет повреждающее действие промежуточных продуктов бета- окисления СЖК на плазматические мембраны; стабилизирует структуру и функциональную активность митохондрий; нормализует текучесть клеточных мембран, предотвращает их разрушение после реперфузии.

Тризипин и триметазидин сходства и различия ТриметмазидинТризипин триметазидин тормозит в митохондриях бета- окисление всех жирных кислот, блокируя последнюю реакцию 4-стадийного процесса окисления жирных кислот (3-кетоацил-КоА- тиолазу), что не мешает накоплению активированных форм жирных кислот (ацилКоА и ацилкарнитина) в митохондриях и вредному влиянию этих метаболитов на транспотрные и другие функции мембран (Lopaschuk G.D., 2001) В то же время триметазидин уменьшает скорость окисления жирных кислот и положительно влияет на обмен веществ в ишемизированной клетке, так как включается альтернативная система производства энергии окисление глюкозы, которая на 12 % эффективнее использует кислород для синтеза АТФ, что определяет цитопротективное действие триметазидина на ишемизированные клетки. ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там (Сахарчук И.И. и др., 1992). обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника гамма- бутиробетаина (ГББ), а так как именно с помощью карнитина осуществляется транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий, то приток жирных кислот и, следовательно, их накопление в митохондриях уменьшается, что никак не сказывается на метаболизме короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что милдронат практически не способен оказывать токсическое действие на дыхание митохондрий, так как блокирует окисление не всех жирных кислот. В исследовании «EMIP-FR» (1996) было показано, что триметазидин, применяемый в качестве антиоксиданта, например для лечения инфаркта миокарда, в виде 48-часовой инфузии (кратковременно, в острой фазе) по эффективности сравним с плацебо.

АРМАДИН Действующее вещество: этилметилгидроксипиридина сукцинат Форма выпуска: водный раствор для инъекций, 50 мг/мл амп. 2 мл 10

Биохимические основы действия Армадина ускорение дикарбоновой части цикла Кребса (сукцинат – фумарат – малат), что сочетается со снижением концентрации лактата и в меньшей степени пирувата, которые накапливаются при гипоксии внутри клетки (3-окси-6-метил-2- этилпиридина сукцинат) усиление транспорта электронов в митохондриях, восстановление протонного градиента на их мембранах, чтосопровождается смещением кривой диссоциации оксигемоглобина вправо, т. е. увеличивается отдачакислорода тканям (3- окси-6-метил-2- этилпиридина сукцинат) стимуляция прямого окисления глюкозы по пентозофосфатному шунту, что повышает уровень пула восстановленных нуклеотидов - НАДФН (3- окси-6-метил-2- этилпиридина сукцинат) участие в ресинтезе эндогенной ГАМК через a- кетоглутаровую кислоту и янтарный полуальдегид (3-окси-6-метил-2- этилпиридина сукцинат)

Эффекты Армадина метаболический кардио- нейро- цитопротектор способствует сохранению структурной целостности и функциональной активности клеток антигипоксант стимулирует альтернативный, менее кислородоемкий вариант синтеза АТФ – гликолиз активирует сукцинатоксидазное звено цикла Кребса активирует электрон-транспортную и сопрягающую функцию цитохромного участка митохондрий в условиях подавления НАД- зависимого окисления способствует быстрому ресинтезу АТФ восстанавливает синтез эндогенного вазодилататора NO, восстанавливает кровоснабжение клеток антиоксидант ингибирует перекисное окисление липидов и продукцию свободных радикалов связывает перекисные радикалы липидов и способствует их элиминации активирует систему антиоксидантной защиты уменьшает последствия реперфузионного синдрома восстанавливает активность передоксальзависимых ферментов ингибирует продукцию нейротропного яда - аммиака мембранопротектор, мембраностабилизатор ускоряет встраивание фосфолипидов в клеточную мембрану уменьшает вязкость клеточных мембран, повышает их текучесть оказывает модулирующее влияние на мембраносвязанные ферменты, ионные каналы и рецепторные комплексы

Армадин Тризипин реализуя различные механизмы действия, препараты повышают жизнестойкость клетки в условиях гипоксии

Особенности механизма действия Армадина и Тризипина АрмадинТризипин Антигипоксантнтые эффекты препарата связаны с увеличением доставки и потребления клетками сукцината, который обеспечивает функционирование цикла Кребса в условиях гипоксии и 3-оксипиридина (эмоксипина), оказыающего антиоксидантное действие. Совместное действие активных компонентов препарата приводит : к активации митохондриальной дыхательной цепи и быстрому ресинтезу АТФ; стабилизации структуры и функциональной активноси митохондрий, клеточных мембран. улучшению синаптической проводимости и снижении вероятности возникновения аритмий; к сязыванию свободных радикалов и предотвращению перекисного окислениея липопротеидов низкой плотности, что препятствует атеросклеротическому поражению сосудов. Клинически эффекты Армадина проявляются: в уменьшении выраженности ишемии и ангинального синдрома, уменьшению степени поражения клеточных структур в результате гипоксии после реперфузии; инактивирует транспорт длинноцепочечных СЖК в митохондрии за счет чего тормозиться процесс β- окисления. Блокируя окисление свободных ЖК мельдоний, как и триметазидин, стимулирует окисление глюкозы, препятствует повреждению клеточных мембран и улучшает транспорт АТФ. Опосредованно влияет на продуцирование эндотелием сосудов NO, склонность тромбоцитов к агрегации, что улучшает гемодинамику и реологию крови. При профилактическом приеме мельдоний тренирует часть ферментной системы ответственной за гликолиз – эффект прекондиционирования, что повышает устойчивость клетки к гипоксии.

Широкий спектр фармакологических эффектов

Фармакологические эффекты АрмадинТризипин антигипоксантный антиоксидантный цитопротекторный антиангинальный мембранопротекторный ангиопротекторный гипохолестеринемический антиатеросклеротический анксиолитический ноотропный противосудорожный детоксикационный антигипоксантный антиоксидантный цитопротекторный антиангинальный мембранопротекторный ангиопротекторный антиатеросклеротический

Безопасность и эффективность

Фармакокинетические показатели препаратов ПоказательАрмадинТризипин Биодоступность, %высокая Быстрота достижения максимальной концентрации, ч. 0,5-0,6 (вводиться капельно) сразу после в/в введения (вво- диться болюсно) Max концентрация в плазме, нг/мл Терапевтический диапазон, мкг/кг LD50 (при приеме внутрь, крысы), мг/кг Период полувыведения, ч 4,7-5,03-6 Общее количество метаболитов 52 Количество активных метаболитов 10 Пути выведения с мочой

Опыт клинического применения АРМАДИН

нарушение мозгового кровообращения Луцкий М.А., Назаренко Е.А., Разинкин К.А. –2008 Хронические цереброваскулярные расстройства Ишемический инсульт Частота положительной динамики (%) со стороны отдельных симптомов заболевания И.Н. Смирнова, Т.Н. Фёдорова, М.М. Танашян

Гипертоническая болезнь В.Ю. Полумисков, А.П. Голиков, В.П. Михин-2004

Острый инфаркт миокарда Выживаемость в основной (группа 1) и контрольной (группа 2) группах в отдаленном периоде, %. Колединский А.Г., Башилов В.Л., Истрин Д.В

Толерантность к физической нагрузке Толерантность к физической нагрузке на 10 сутки после ИМ, Вт Колединский А.Г., Башилов В.Л., Истрин Д.В

Рекомендуемые схемы применения препарата Армадин в зависимости от нозологической формы

Опыт клинического применения ТРИЗИПИН

Хроническая сердечная недостаточность В.П. ГЕЙЧЕНКО, А.В. КУРЯТА, О.В. МУЖЧИЛЬ 2007.

Комплексное лечение ХСН. Влияние препарата на уровень АД 31,18% 61,29% 26,92% 15,57% Базисная терапия + мельдоний Базисная терапия Количество больных с достижением целевого уровня АД Количество больных со снижением функционального класса стенокардии В.П. ГЕЙЧЕНКО, А.В. КУРЯТА, О.В. МУЖЧИЛЬ 2007.

Влияние на показатель «Качество жизни» Mezzich et al.

Алкогольный абстинентный синдром Частота рецидивов в основной и контрольной группах Минко А. И., Бараненко А. В

Рекомендуемые схемы применения препарата Тризипин в зависимости от нозологической формы

Рыночное окружение

Армадин. Прямые конкуренты На украинском рынке у препарата 2 прямых конкурента: МексидолМексикор Лекарственная форма: раствор для инъекций Форма выпуска: 50 мг/мл по 2 мл в ампулах 10 Производитель: НПФ «Фармасофт», Российская федерация Продажи в Украине в 2008 году: 160 тыс. уп. на 3,14 млн. USD Прогноз продаж на 2009 год: 210 тыс. уп. на 3,77 млн. USD Оптовая цена (2009 г.), грн: 167,45 Лекарственная форма: раствор для инъекций Форма выпуска: 50 мг/мл по 2 мл в ампулах 10 Производитель: ООО «Экофарминвест», Российская федерация Продажи в Украине в 2008 году: 39 тыс. уп. на 0,86 млн. USD Прогноз продаж на 2009 год: 86 тыс. уп. на 2,63 млн. USD Оптовая цена (2009 г.), грн: 173,12

Армадин. Конкурентные преимущества Основным преимуществом Армадина в сравнении с прямыми конкурентами (Мексидолом и Мексикором) является расширенный список показаний к применению. Несомненным преимуществом в сравнении с обоими прямыми конкурентами является более низкая стоимость Армадина.

Тризипин. Прямые конкуренты На украинском рынке у препарата 2 прямых конкурента: МилдронатМетамакс Лекарственная форма: раствор для инъекций Форма выпуска: 100мг/мл по 5 мл в ампулах 10 Производитель: АО «Гриндекс», Латвия Продажи в 2008 году: 1 млн. уп. на 12,45 млн. USD Прогноз продаж на 2009 год: 0,95 тыс. уп. на 18,85 млн. USD Оптовая цена (2009 г.), грн: 116,54 Лекарственная форма: раствор для инъекций Форма выпуска: 50 мг/мл по 2 мл в ампулах 10 Производитель: ФФ «Дарница», Украина Продажи в 2008 году: 25 тыс. уп. на 0,19 млн. USD Прогноз продаж на 2009 год: 80 тыс. уп. на 0,64 млн. USD Оптовая цена (2009 г.), грн: 66,78

Тризипин. Конкурентные преимущества Главным конкурентным преимуществом Тризипина перед основным конкурентом – препаратом Милдронат раствор для инъекций – является более низкая стоимость.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (Армадин) и Триметилгидразиния пропионат (Тризипин) внесены в перечень отечественных и зарубежных препаратов, разрешенных к закупке учреждениями здравоохранения за бюджетные средства Перелік лікарських засобів вітчизняного та іноземного виробництва, які можуть закуповувати заклади й установи охорони здоров'я, що повністю або частково фінансуються з державного та місцевих бюджетів N З/П Міжнародна непатентована або загальноприйнята назва діючої речовини (речовин) лікарського засобу Фармакотерапевтична група, до якої входить діюча речовина (речовини) лікарського засобу (код АТХ) 222 Етилметилгідроксипіридину сукцинат (оксиметилпіридину сукцинат) C01E B 430 Мілдронат (триметилгідразинію пропіонат) C01E B17, С05С Х

Спасибо за внимание!