Общие черты и общие принципы лечения болезней накопления Болезнь Фабри – первый опыт лечения А.А.Соколов Санкт-Петербург

Болезни накопления (тезаурисмозы) взрослых в МКБ-10 Класс IV – Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ –Болезнь Гоше (Е 75.2) –Болезнь Фабри (Е 75.2) –Гиперлипидемии (Е 78.0 – Е 78.4) –Порфирии (Е 80.0, Е 80.1, Е 80.2) –Гепатолентикулярная дегенерация (Е 83.0) –Гемохроматоз (Е 83.1) Класс VI – Болезни нервной системы –Болезнь Рефсума (G 60.1) Класс XIII – Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани –Подагра (М 10.0 – М 10.9)

Некоторые из известных болезней накопления (тезаурисмозов) ЗаболеваниеНакапливающееся вещество Семейные гиперлипидемии Холестерин и его эфиры Болезнь ФабриТригексозилцерамид Болезнь ГошеГлюкозилцерамид Болезнь ПомпеГликоген Болезнь Нимана-ПикаСфингомиелин ПорфирииПорфирины ПодаграМочевая кислота Болезнь РефсумаФитановая кислота ГалактоземияГалактоза ФенилкетонурияФенилаланин и продукты его обмена АлкаптонурияГомогентизиновая кислота и ее полимеры ГемохроматозЖелезо Гепатоцеребральная дистрофия Медь

Общие черты болезней накопления 1.Причина – врожденная или приобретенная ошибка метаболизма 2.Основа патогенеза - накопление в тканях избыточного количества компонентов внутренней среды и метаболитов 3.Преимущественное токсическое повреждение органов и тканей, которые участвуют в удалении из организма причинного вещества, а также в которых оно в норме участвует в обмене веществ 4.Неспецифическое асептическое хроническое воспаление в поврежденных органах, приводящее к постепенному замещению функциональной ткани на рубцовую 5.Наличие органоспецифической иммунопатологической реакции, усиливающей повреждение 6.Полиморфизм клинической картины

Периоды и фазы развития болезней накопления ПериодОсобенности Доклинический (начальный) период ФСД перерабатывает избыток причинного метаболита, нарастают лабораторные и инструментальные признаки повреждения органов ФСД Период клинических проявлений Клинические признаки повреждения органов ФСД и органов накопления Фаза обострения Воспалительная реакция в органах накопления и/или выведения Фаза ремиссии Недостаточность функции поврежденных органов

Общие принципы лечения болезней накопления 1.Ранняя своевременная диагностика 2.Быстрая нормализация содержания причинного вещества в организме 3.Базисная терапия, направленная на длительное поддержание отрицательного баланса причинного вещества 4.Коррекция воспалительной реакции и вторичных метаболических нарушений 5.Заместительная терапия недостаточной функции органов (при необходимости)

Одна из типовых схем распределения накапливающегося вещества в организме на примере атерогенных гиперлипидемий ~30 г скорость скорость обновления обновления 1 г/сут. 1 г/сут. ~50 г ~60 г скоростьобновлениягоды печень, паренхиматозные органы, кишечная стенка, плазма крови (2-4 г ~5%) нервная ткань, соединительная ткань Быстро обмениваемый пул Медленно обмениваемый пул Очень медленно обмениваемый пул При патологии содержание ХС в организме увеличивается в десятки раз

Динамика ксантом при эффективном программном лечении семейной ГХС

Частичное восстановление просвета сосуда при эффективном программном лечении семейной ГХС

До начала лечения Через 3 года Уменьшение тофусов при эффективном программном лечении подагры

Изменение концентрации меди в ликворе в процессе успешной терапии неврологической формы ГЦД (Stuerenburg H.J. et al., 2000) 1,4 мкмоль/л 0,4 мкмоль/л Больной самостоятельно прекратил терапию норма

Болезнь Фабри

Наследственная (X-сцепленная) лизосомальная болезнь накопления Жизнеугрожающее, прогрессирующее заболевание Дефицит фермента -галактозидазы Накопление глоботриаозилсерамида (GL-3) в эндотелии и гладкомышечных клетках сосудов и других тканей (в ганглионарных клетках, во многих типах клеток сердца, почек, глаз и т.д.) Полисистемная манифестация Конечная стадия обусловленна сосудистыми осложнениями (инсульт, инфаркт миокарда, почечная недостаточность) Панэтническое, распространенность составляет приблизительно 1:40,000 мужчин

Патогенез болезни Фабри Нормальный метаболизм Субстрат Нарушение активности фермента Накопление субстрата блокированной реакции

Полисистемная манифестация Прогрессивное накопление GL-3 вызывает последовательное вовлечение множества систем органов Неврологическая Дерматологическая Глазная Гастроинтестинальная Почечная Сердечная Цереброваскулярная

Основные проявления и симптомы Ранние ишемические инсульты Гипертрофия левого желудочка Ангиокератомы Акропарастезии Прогрессирующая почечная недостаточность Гипогидроз Акропарастезии

0 Поражение почек Болезни ЦНС Заболевания сердца Возраст 40+ Дебют заболевания Прогрессирование болезни Фабри Диагностика (обычно) Диагностируется несложно Не диагностируется Диагностируется сложно

Клинические симптомы Во детстве и юности: Ангиокератомы кожи (red lesions) Болевые кризы (эпизодические или постоянные боли в конечностях) Гипогидроз или ангидроз Дистрофия роговицы и помутнение хрусталика Сниженная толерантность к жаре и холоду В поздней стадии: Почечная дисфункция (протеинурия, гипертензия, уремия и т.д.) Неврологические осложнения Цереброваскулярные заболевания (ранний инсульт) Кардиальная дисфункция Смерть обычно наступает от почечной недостаточности, сердечных или цереброваскулярных заболеваний

Накопление GL-3 Накопление GL-3 в эндотелии /

From R.J. Desnick, PhD, MD Электроно-плотные лизосомы содержащие неразрушенные гликосфинголипиды Сосудистый эндотелий

Диагностика 1.Дефицит активности -галактозидазы плазма лейкоциты слеза 2.Повышенный уровень GL-3 в плазме или моче 3.Выявление генетической мутации Статистика в США до постановки диагноза пациенты посещают до 9 специалистов до постановки диагноза пациенты в течение 15 лет имеют симптомы заболевания заболевания часто ошибочно диагностируется

Клиническая демонстрация больного М. с болезнью Фабри 20 лет (1987 г. рождения), Считает себя больным с августа 1993 г. (6 лет): (лихорадка до 39 градусов в течение 2 нед., катаральные явления, Hb-111г/л, СОЭ-55 мм/ч.) сент г. – жалобы на боли в животе, лихорадку, гиперэстезии, при осмотре: геморрагическая сыпь на разгибательных поверхностях конечностей от петехий до полиморфных элементов, лабораторно: лейкоцитоз, нейтрофилез, повышение СОЭ – диагноз болезнь Шенляйн-Геноха (кожно- абдоминальная форма) – терапия ГКС (преднизолон 1 мг/кг)

Дифференциальный диагноз Острая хирургическая патология Опухоль забрюшинного пространства Субсепсис Вислера-Фанкони, Постинфекционный аллергический васкулит

Клиническая демонстрация больного М. с болезнью Фабри март-апрель 1994 г. (находился в ОРИТ) Симптомы: лихорадка, геморрагичес-кая сыпь, абдоминальный синдром, гепатомегалия, колит, крепитирующие хирпы в легких, лимфаденит, лимфангиит Дифференциальный диагноз: лимфома, саркоидоз, туберкулез Гистологически: при биопсии шейных лимоузлов и небных миндалин выявлена саркоидная реакция (саркоидоз Бека) Основной диагноз: саркоидоз Бека, системный ангиит с гиперчувствительностью и вовлечением кожи, суставов, печени, почек. кишечника

Клиническая демонстрация больного М. с болезнью Фабри до марта 1996 г. неполная клинико-лабораторная ремиссия: сохраняется лимфопролиферативный синдром, увеличение печени, селезенки, гипергаммаглобулинемия, повышение уровня IgG, СРБ, сиаловых кислот. с 1997 г. – парастезии в пальцах конечностей, усиливающиеся весной и осенью, периодические головные боли Терапия с 1994 по 1997 г. – постоянный прием ГКС (преднизолон), 3 курса туберкулостатиков

Эндокринологические проявления 1990 г. (3 года) – двусторонний крипторхизм (брюшная форма) – терапия хорионическим гонадотропином (профази-5 курсов) без эффекта, 1992 г. (5 лет) – ревизия брюшной полости и пахового канала справа – гонад не обнаружено, диагноз – гипергонадотропный гипогонадизм, 2005 г. (13 лет) – ревизия брюшной полости и пахового канала слева – слепозаканчивающиеся семявыводящие протоки, гонад не обнаружено – назначена заместительная терапия препаратами тестостерона (омнадрен)

Офтальмологические проявления 1990 г. (3 года) – гиперметропический астигматизм, амблиопия слабой степени, 1996 г. (9 лет) – появилось частое мигание, 1996, 1997, 1999 гг. – серозный увеит обоих глаз, данных за туберкулез глаз нет

Нефрологические проявления 1994 г. (7 лет) – при УЗИ почек: увеличение размеров, волнистость контуров, слабаф визуализация паренхимы, при ренографии: расширение секреторных сегментов и замедление эвакуации контраста диагноз: интерстициальный нефрит

Фенотипическая лабораторная диагностика у больного М г. – Лаборатория наследственных болезней обмена веществ РАМН (Москва) –альфа-Д-галактозидаза лейкоцитов 1,0 нМ/мг/ч (норма 9,2 – 39,0), –бета-Д-галактозидаза лейкоцитов 56,6 нМ/мг/ч (норма 98,3 – 232,0) г. – Институте детского здоровья (Варшава) –альфа-Д-галактозидаза сыворотки 0,01 нМ/мл/ч (норма 9,0 ± 2,4), –альфа-Д-галактозидаза лейкоцитов 0,2 нМ/мг/ч (норма 10 ± 2,5), –бета-Д-галактозидаза лейкоцитов 27,0 нМ/мг/ч (норма 165,0 ± 33,5)

Анализ генетической мутации у больного М. апр г. – Лаборатория наследственных болезней обмена веществ РАМН (Москва) выявлена мутация Cys63Arg в гомозиготном состоянии

Лечение больного М. С января 2007 г. больной получает заместительную ферментную терапию препаратом Фабразим (Genzyme) в дозе 1 мг/кг веса (45 мг -1 раз в 2 нед.) Динамика состояния к июню 2007 г.: уменьшение болевого синдрома в конечностях и выраженности акропарастезий, уменьшение выраженности гастроинтестинальных симптомов, абдоминальных болей, преращение приема анальгетиков, снижение частоты субфибрилитета с 6-7 раза в нед. до 2-3 раза в нед. через 6 мес. терапии до 2-3 раза в мес. через 12 мес. терапии

Состояние эндотелия почечных каппиляров Baseline: Score = 3Week 20: Score = /

Почки: состояние каппиляров До лечения / После лечения