Д.мед.н., профессор Головач И.Ю. Клиническая больница «Феофания», Киев

ОСТЕОАРТРОЗ ХРЯЩ Репаративной способности Восприимчивость к травмам МЫШЦЫ Силы сокращений Миалгии, саркопения СВЯЗКИ недостаточности и слабости КОСТЬ Костный оборот и потери костной ткани

Синовиаль ная мембрана Хрящ/ мениски Субхонд- ральная кость Мышцы Силы сокращений Миалгии, атрофии Нейромышечного контроля Связочный аппарат Слабость Ретракция капсулы Жировая ткань Сухожилия Воспаление (бурситы, тендовагиниты, тендиниты)

Синовиальная мембрана Хрящ/ мениски Субхонд- ральная кость ВОСПАЛЕНИЕ Лейкоцитарная инвазия Гиперплазия Гиперваскуляризация ДЕГРАДАЦИЯ МАТРИКСА Разволокнение, появление трещин Клеточная агрегация Апоптоз Минерализация Неоваскуляризация АНОРМАЛЬНОЕ КОСТНОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ Склероз Остеопения Микропереломы Истощение

Суставной хрящ Кальцифицированный хрящ Субхондральная кость Повышение костного ремоделирования Субхондральный склероз Утолщение субхондральной пластины Модификация трабекулярной архитектоники Костное истощение Повышение костного ремоделирования Субхондральный склероз Утолщение субхондральной пластины Модификация трабекулярной архитектоники Костное истощение Пролиферация хондроцитов Повышение синтеза матрикса Продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1) Продукция ферментов, разрушающих хрящ (ММР, ADAMTs), VEGF, MMP-13 Истончение хряща Пролиферация хондроцитов Повышение синтеза матрикса Продукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1) Продукция ферментов, разрушающих хрящ (ММР, ADAMTs), VEGF, MMP-13 Истончение хряща Lories RJ, Luyten FP. The bone-cartilage unit in osteoarthritis // Nat Rev Rheumatol (1):43-9.

Поражение костного мозга Синовит Повреждения менисков Костное истощение Другое?

Сarine ACLL (Wyeth research)

NIAMS, NIA, AF, OARSI (2005)

ОСТЕОАРТРИТ ОА- зависимые факторы Ожирение Повреждение суставов ОА- зависимые факторы Ожирение Повреждение суставов ОА- зависимые факторы Ожирение Повреждение суставов ОА- зависимые факторы Ожирение Повреждение суставов ЭСТРОГЕН-ЗАВИСИМЫЙ Повреждение хондроцитов и экстрацеллюлярного матрикса Высокий костный обмен в субхондральной кости Уменьшение костной массы Уменьшение мышечной массы, силы и функциональных возможностей Повышение нестабильности суставов Повышенная жировая масса ассоциируется с высоким уровнем адипокиновЭСТРОГЕН-ЗАВИСИМЫЙ Повреждение хондроцитов и экстрацеллюлярного матрикса Высокий костный обмен в субхондральной кости Уменьшение костной массы Уменьшение мышечной массы, силы и функциональных возможностей Повышение нестабильности суставов Повышенная жировая масса ассоциируется с высоким уровнем адипокинов ВОЗРАСТ-ЗАВИСИМЫЙ Повреждение хондроцитов и экстрацеллюлярного матрикса Уменьшение толщины и плотности субхондральной кости Саркопения и снижение и репаративной способности Жесткость сухожилий Повышение нестабильности суставовВОЗРАСТ-ЗАВИСИМЫЙ Повреждение хондроцитов и экстрацеллюлярного матрикса Уменьшение толщины и плотности субхондральной кости Саркопения и снижение и репаративной способности Жесткость сухожилий Повышение нестабильности суставов ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫЙ Наличие генов предрасположенности к ОА, низкой костной массы и формы скелета Наследственно детерминированный объем хряща и прогрессия ОА Мутации генов вызывают повреждения в хондроцитах ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫЙ Наличие генов предрасположенности к ОА, низкой костной массы и формы скелета Наследственно детерминированный объем хряща и прогрессия ОА Мутации генов вызывают повреждения в хондроцитах

РаспадСинтез Провоспалительные цитокины: ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-11, ІЛ-17, ІЛ-18, ФНП. Матриксные металлопротеи- назы (коллагеназы, стромелизин, желатиназы). Аггреканазы. Простагландины. Оксид азота Противовоспалительные цитокины: ІЛ-4, ІЛ-10, ІЛ-13. Тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ. Факторы роста (трансформирующий фактор роста, морфогенетический костный белок, др.). Синтез коллагена. Синтез протеогликанов ПРОТЕОГЛИКАНОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Осью протеогликана является гиалуроновая кислота, к которой нековалентно присоединены цепи гликозаминогликанов, который состоят из хондроитин сульфата-4 и кератан сульфата

НЕМОДИФИЦИРУЕМЫЕ ФАКТОРЫМОДИФИЦИРУЕМЫЕ ФАКТОРЫ Возраст старше 45 лет Наследственность Врожденные особенности Женский пол Постменопауза Предшествующая травма области сустава, хирургические вмешательства на суставах Сопутствующая патология (сахарный диабет, подагра, микрокристаллические артропатии) Избыточная масса тела Низкая физическая активнность Неадекватные нагрузки на сустав, способствующие травмам Частый подъем по лестнице и частое ношение тяжелых грузов во время работы (тазобедренный сустав) Регулярные профессиональные занятия спортом Продолжительное нахождение на корточках или на коленях или проходжение более 3-4 км во время работы (коленные суставы)

Боль носит неоднородный характер и имеет разнообразные механизмы возникновения

Синовит Остеохондральный неоангиогенез Воспаление околосуставных мягких тканей Травма мягких тканей остеофитами Повышение внутрисуставного и внутрикостного давления Патология связочного аппарата Трофические нарушения Сдавление и микропереломы субхондральной кости Мышечный спазм

123

19,0% ПогибшиеВыжившие Выраженное нарушение двигательной активности Выраженное нарушение двигательной активности

Верхняя и нижняя энтезопатия латеральной коллатеральной связки Энтезопатия сухожилия подколенной мышцы Верхняя и нижняя энтезопатия медиальной коллатеральной связки Бурсит «гусиной лапки» Препателлярный бурсит

Семенів І.П., Головач І.Ю., Чіпко Т.М. Частота діагностики нейропатичного компонента больового синдрому у пацієнтів з остеоартрозом колінних суглобів // Укр. ревматол. журнал. – (1). - С

Радиографиче- ский ОА Симтома- тический ОА Pereira et al., 2011

Если раньше цели лечения остеоартрита концентрировались на: Поддержании или повышении подвижности суставов Уменьшении боли в суставах Снижении функциональных ограничений Повышении качества жизни

СИМПТОМ-МОДИФИКАЦИЯ Улучшение качества жизни пациентов СТРУКТУРНАЯ МОДИФИКАЦИЯ Отсрочить прогрессирование болезни и структурное разрушение сустава БОЛЕЗНЬ-МОДИФИКАЦИЯ Избежать функциональной недостаточности сустава, развитие инвалидности и отсрочить проведение ТЭП

Европейская противоревматическая лига (EULAR) Jordan K.M. et al., 2003 (коленный сустав), в дальнейшем тазобедренный сустав (2005) и кисти рук (2009) Американский Колледж ревматологов (ACR) Hochberg M.C. et al., ACR 2012 (кисти рук, тазобедренный и коленный суставы) Международное общество по изучению остеоартрита (OARSI) Zang W. et al., 2007, 2008, 2010 (тазобедренный и коленный суставы) Европейское общество клинических и экономических аспектов остеоартрита и остеопороза (ESCEO) Bruyere et al., 2008 (SYSADOA оценка) Национальный институт здоровья и клинического мастерства Великобритании (NICE), NCC-CC, 2008 (остеоартрит у взрослых)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Локальна терапия Системная терапия Мази, гели на основе НСПВП Мази, гели на основе НСПВП ГКС внутрисуставно и периартикулярно ГКС внутрисуставно и периартикулярно Гиалуронова кислота Гиалуронова кислота Парацетамол Аналгетики Опиаты НСПВП Глюкозамин Хондроитин сульфат Хондроитин сульфат SYSADOA SMOADs DMOADs EULAR, 2003

Clegg T.E., et al. (2013): Visco-supplementation with hyaluronic acid in the treatment for cartilage lesions: a review of current evidence and future directions // Eur J Orthop Surg Traumatol. - 23(2):

Насонова В.А. с соавт., 2001

Ношение обуви с мягкой подошвой (гелевые протекторы, супинаторы). Выполнять работу сидя, если она продолжается более 10 мин. Если работу необходимо выполнять стоя, то каждый час делать пятиминутные перерывы. Избегать положения с согнутыми коленями и приседания на колени. Для поднятия предметов или грузиков с пола использовать специальные устройства с длинными ручками. Избегать занятий спортом, что в будущем приводят к повреждениям хряща (теннис, футбол, бег, прыжки). Преимущество предоставлять плаванию и ходьбе. При подъеме по лестнице пользоваться лифтом или эскалатором. Больные с ОА коленных или тазобедренных суставов должны избегать: низких стульев, кроватей, кресел, туалетов. Душ желательно принимать сидя. Запрещается становиться на колени и сидеть, перебросив нога на ногу.

Глюкозамин сульфат Хондроитин сульфат ПиасклединДиацереин Гиалуроновая кислота 1А EULAR, 2003

Ингибиторы металлопротеиназ, ингибиторы интерлейкина 1, ингибиторы катепсина К, ингибиторы аггреканазы, антагонисты брадикинина, блокаторы ФНО, др. Средне- и низкомолекулярные соединения с определенной молекулярной массой (глюкозамин, хондроитин сульфат) Крупномолекулярные экстракты (румалон, артепарон, мукартрин, др.)

Агенты, влияющие на симптомы болезни (боль, функциональная недостаточность), с отсутствием влияния на структурные изменения Базируется на их механизме действия; препараты, влияющие на прогрессию патологических изменений при остеоартрите. Кроме того, они могут иметь или не иметь дополнительное влияние на симптомы болезни Europian Medicines Agency. CPMP/EWP/784/97. Rev.1. Guideline on clinical investigation of medical products used in the treatment of osteoarthritis. January 2010

В 2011 году клинические исследования продемонстрировали, что средствами, которые влияют на структурном уровне на торможение прогрессирования дегенерации хряща есть: Уменьшение массы тела Физические упражнения Хондроитин сульфат Osteoarthritis Cartilage Aug 8. Osteoarthritis year 2012 in review: clinical. Hochberg MC.

Воспаление Повреждение тканей, стресс Оксидативный стресс Апоптоз Воспаление Деградация хряща ХС Хондроцит Цитоплазма Ядро Henrotin Y., Mathy M., Sanchez Ch., Lambert С. Chondroitin Sulfate in the Treatment of Osteoarthritis: From in Vitro Studies to Clinical Recommendations // Ther Adv Musculoskelet Dis. – – 2(6): 335–348.

J. Mateosa, L.Louridoa, P.Fernández-Puente. Differential protein profiling of synovial fluid from rheumatoid arthritis and osteoarthritis patients using LC–MALDI TOF/TOF // J. Proteomics. – – Vol. 75 (10):

Клеточный экстракт + ИЛ-1β GANAB SEPT2 GSTP1 ENOA EF1G TCPG UGDH PGK1 ATPA G3P ALDOA PROX1 HSPB1 COBA1 HSPB1 DPYL2 TAGL2 PGAM1 PDLA1 PDLA3 HSp7C GELS ANXA1 ANXA2 TPIS AK1C2 KPYN1 ANXA5 GDIR GRP78 ACTB SODM ENOA Модулирует 21 протеин: 7 повышает 14 снижает Выработка энергии и метаболические пути Сигнальная трансдукция, синтез белков и свертывание Модулирует 18 протеинов: 14 повышает 4 снижает Сalamia V. et al., Arthritis Res Ther., 2010

Человеческий нормальный хондроцит Антивоспалительный эффект Комплемент (CFAB, C1S, CO3, C1P) ФНО - индуцированный белок (TSG6) Антикатаболический эффект ММР-1, ММР-3 Сalamia V. et al., Arthritis Res Ther., 2010 Антингиогенный эффект Тромбоспондин-1 (TSP-1)

Интернализация TLR, CD44 ХРЯЩ Противовоспалительный iNOS, COX-2, mPGES-1, PGE2; NF-κB, p38, Erk1/2 Антикатаболический MMP-1, -3, -9,-13; ADAMTS- 4, -5; синтез протеогликанов Антиапоптический каспаза-3 и -7 Антиоксидантный GSH and COD; ловушка свободных радикалов; DNA оксидативных белков СИНОВИАЛЬНАЯ МЕМБРАНА Противовоспалительный ФНО, ИЛ-1β, ИЛ-6 Антикатаболический ADAMTS-4, ADAMTS-5; HAS, TIMP-1 Антиангиогенный TSP-1, VEGl Антиоксидантный Фагоцитарную активность и внутриклеточный оксидативный разрый нейтрофилов КОСТЬ Антирезорбтивный OPG/RANKL Противовоспалительный ИЛ-1β, PGE2 Антикатаболический MMP-1, -3, -9,-13

ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТ Снижение активности лизосомальных ферментов Торможение супероксидных радикалов Снижение экспрессии провоспалительных цитокинов Воздействие на NF- В Ингибирование экспрессии ЦОГ-2 Подавление синтеза оксида азота хондроцитами и синовиоцитами Снижение активности лизосомальных ферментов Торможение супероксидных радикалов Снижение экспрессии провоспалительных цитокинов Воздействие на NF- В Ингибирование экспрессии ЦОГ-2 Подавление синтеза оксида азота хондроцитами и синовиоцитами Стимуляция активности хондроцитов Подавление образования супероксидных радикалов Стимулирование синтеза гиалуроновой кислоты Подавление деградации хондроцитов Стимуляция активности хондроцитов Подавление образования супероксидных радикалов Стимулирование синтеза гиалуроновой кислоты Подавление деградации хондроцитов Обезболивающее действие Противовоспали- тельное действие Анаболическое действие

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕ- ЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНАБОЛИЧЕСКОЕ, АНТИОКСИДАНТНОЕ, АНТИРЕЗОРБТИВНОЕ, АНТИАПОПТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Уменьшение боли 1 Уменьшение потребности в НСПВП 1 Увеличение подвижности суставов 2 -50% -55%+33% 1. Charlot J, Rev. Rhum. Mal. Osteoartic. 1992, 59 (7-8). 2. Mazières B. et al The Journal of Rheumatology 2001 : 28 : Алексеева Л.И. и соавт. // Терапевтический архив, 2003, 9, Wildi L. et al. Ann. Rheum. Dis., 2011, 70: 982– Osteoarthritis and cartilage 18(2010) Длительный эффект последействия – до 5,2 месяца 3 Выраженное замедление: потери хряща – через 6 месяцев терапии повреждения кости – через 12 месяцев терапии 4

Исследование предупреждения прогрессирования ОА (STOPP) международное рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое исследование 622 пациента с гонартрозом I-II- III стадии по Келгрену 2 года терапии хондроитин сульфатом Kahan A. et al. Long-term effects of chondroitins 4 and 6 sulfate on knee osteoarthritis: the study on osteoarthritis progression prevention, a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthitis & Rheumatism. – Vol.60 (2). – p Уменьшение высоты суставной щели, мм Уменьшение высоты суставной щели, мм

не влияет на метаболизм глюкозы и поэтому при сахарном диабете либо при измененной толерантности к глюкозе хондроитин сульфат (структум) более безопасен, чем глюкозамин не метаболизируется системой Р450 в печени и поэтому не имеет лекарственного взаимодействия с другими препаратами, прежде всего антибиотиками, НПВП, аналгетиками, антигипертензивными препаратами; не содержит натрия и не требует его контроля у пациентов с сердечно-сосудистой патологией (в отличие от глюкозамина) может назначаться пациентам с заболеваниями ЖКТ, ССС в отличие от комбинированных хондропротеторов с НПВП и в отличие от группы НПВП Чичасова Н.В. Хондроитин сульфат (Структум) в лечении остеоартроза: патогенетическое действие и клиническая эффективность. – РМЖ, (3)

СНИЖЕНИЕ ПОТРЕБНОСТИ В НПВП У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ХОНДРОИТИН СУЛЬФАТОМ (СТРУКТУМОМ) Потребность в НПВП в пересчете на мг диклофенака * * Насонова В.А., Алексеева Л.И., Архангельская Г.С. и др. «Итоги многоцентрового клинического исследования препарата Структум в России» Тер. архив, 2001,11, стр. 84–87 Через 6 месяцев – при гонартрозе в 5,7 раза (p

Heinz Schneider, Emmanuel Maheu, Michel Cucherat, Open Rheumatol J. 2012; 6: 183–189.

оценить эффективность брендового препарата Структум® в дозе 1 г/день в течение 3-6 месяцев у пациентов с гонартрозом на основании мета-анализа Поиск РКИ, в которых сравнивали Структум® с плацебо, в базе данных MEDLINE, Cochrane, EMBASE. Найдено 262 публикации, отобрано 8, взято в мета- анализ – 3.

588 пациентов с гонартрозом II –III стадии по Kellgren-Lawrence n = 291 Структум 1 г/ день 3-6 мес. n = 291 Структум 1 г/ день 3-6 мес. n = 297 Плацебо 1 г/ день 3-6 мес. n = 297 Плацебо 1 г/ день 3-6 мес. Heinz Schneider, Emmanuel Maheu, Michel Cucherat, Open Rheumatol J. 2012; 6: 183–189.

ОЦЕНКА КАЧЕСТВА КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРОВОДИТСЯ С ПОМОЩЬЮ ОКСФОРДСКОЙ ШКАЛЫ ИЛИ ИЗВЕСТНОЙ КАК ШКАЛА Jadad: Шкала учитывает ответы (да, нет) на следующие главные 5 вопросов: 1. Было ли исследование рандомизированным (1 или 0) 2. Был ли описан способ рандомизации (таблица случайных чисел, компьютерная рандомизация, подбрасывание монеты) (1 или 0) 3. Было ли исследование двойное слепое (1 или 0) 4. Был ли описан способ ослепления и был ли он адекватным, были ли обе стороны (пациенты и исследователи) ослеплены (1 или 0) 5. Было ли описано выбывание участников из исследования и если да, то было ли описано число выбываний в каждой группе и указаны причины выбывания

ИССЛЕДОВАНИЯ Mazières B, Combe B, Phan Van A, Tondut J, Grynfeltt M. Chondroitin sulfate in osteoarthritis of the knee: a prospective, double blind, placebo controlled multicenter clinical study. J Rheumatol 2001; 28: Mazières B, Hucher M, Zaïm M, Garnero P. Effect of chondroitin sulphate in symptomatic knee osteoarthritis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Ann Rheum Dis 2007; 66: Knüsel O, Theiler R, Uebelhart D. Clinical study report: Double-blind, placebo controlled, multicentre trial assessing the efficacy and safety of chondroitin sulfate, 1 gram per day for 6 months, in patients with painful femorotibial osteoarthritis. Internal document from the Institut de Recherche Pierre Fabre, Centre de Développement Pierre Fabre, Rue Jean Rostand, F Labège Cedex, September 2000.

УМЕНЬШЕНИЕ БОЛИ ПРИ ДВИЖЕНИИ ПРОТИВ ИСХОДНОГО УРОВНЯ ПО ВАШ p < 0,001 гетерогенность I 2 =0% Heinz Schneider, Emmanuel Maheu, Michel Cucherat, Open Rheumatol J. 2012; 6: 183– ,9 мм-45%

БОЛЬ ПРИ ДВИЖЕНИИ Heinz Schneider, Emmanuel Maheu, Michel Cucherat, Open Rheumatol J. 2012; 6: 183–189.

АЛЬГОФУНКЦИОНАЛЬНЫЙ ИНДЕКС ЛЕКЕНА Heinz Schneider, Emmanuel Maheu, Michel Cucherat, Open Rheumatol J. 2012; 6: 183–189.

Гонартроз (рекомендация А) Коксартроз (рекомендация А) Артроз суставов кистей Лечебное воздействие на все суставы Ann. Rheum Dis 2003; 62: Ann. Rheum Dis 2005;64: Ann Rheum Dis, 2007 Mar:66(3); Zhang W., Nuki G., Moskowitz R.W. et al. // Osteoarthritis Cartilage. – – Vol.18(4). – P

ХС-6ХС-4 N.Volpi, J. of Pharmacy and Pharmacology, 2009, 61: Акулий: < 0,70 Птичий: 3-4 Бычий: 1,5-2

Доказанность действия препарата (результаты контролированных рандомизированных исследований) Приоритет в выборе действующего вещества на основе биохимических закономерностей в организме Качество фармацевтического производства (стандартизация, стабилизация, регулированная скорость выделения действующего вещества) Современность лекарственных форм и кратность приема Хороша переносимость препарата Эффективность препарата через 3-6 мес. приема.

Инициальный ОА Ранний ОА Поздний ОА Прогрессия Самообразование Модификация способа жизни ЛФК Раннее выявление провоцирующих факторов и их коррекция Контроль массы тела, адекватная физическая активность, упражнения Противоболевая терапия: парацетамол, НСПВП Местная терапия Физиотерапия Мозаичная артропластика Противоболевая терапия: парацетамол, НСПВП, опиоиды ТЭП Противоболевая терапия Местная терапия Физиотерапия В/с инъекции (ГКС, гиалуроновая к-та) Артроскопия Дебридмент Корригирующие остеотомии Мозаичная артропластика

ПРИЧИНАПАТОЛОГИЯПРОГРЕССИЯФЕНОТИП Хрящ Кость Синовия Связки/ мышцы Хрящ Кость Синовия Связки/ мышцы Хрящ Кость Синовия Связки/ мышцы Хрящ Кость Синовия Связки/ мышцы ОСТЕО- АРТРИТ Метаболические факторы Механические факторы Метаболические факторы Механические факторы Наследственная предрасположенность Приобретенная предрасположенность Спонтанная способность к восстановлению КОМОРБИДНОСТЬ Rheum. Clin. Immunol., 2008 Патология Доминирование симптомов

Повреждения хряща Изменения кости Синовит Вовлечение связок / мышц Тяжесть течения ОА Время течения остеоартрита Бисфосфонаты Препараты кальция DMOADs Хондропротекторы НСПВП реr os, в/с ГК в/с Упражнения Витамин D Миорелаксанты