Миеломная болезнь (болезнь Рустицкого-Калера)

Миеломная болезнь – Прогрессирующее, неопластическое заболевание с развитием плазмоклеточных опухолей костного мозга и гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина (Ig G, IgA, IgD, IgE) или белка Бенс-Джонса (свободных моноклональных легких цепей); часто сочетающееся с множественными очагами остеолиза, гиперкальциемией, анемией, поражением почек и повышенной восприимчивостью к бактериальным инфекциям.

1.проявляется обычно у людей пожилого возраста 2.случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки 3.частота миеломной болезни составляет 3 на населения в год 4.мужчины болеют несколько чаще 5.Продолжительность жизни зависит от злокачественности течения заболевания и в среднем составляет около 8 лет Эпидемиология миеломы:

1.Этиология миеломной болезни неизвестна. 2.Отмечена повышенная частота заболевания среди японцев, переживших ядерную бомбардировку во время второй мировой войны, через 20 лет латентного периода. 3.Имеются также свидетельства о генетической предрасположенности к этому виду гемобластоза. 4.Прямые доказательства вовлечения онкогенов при миеломе человека отсутствуют

Основные дефиниции Парапротеинемия – состояние нарушенного белкового состава сыворотки крови за счет появления белков аномальной структуры (парапротеинов), представляющих собой иммуноглобулины или фрагменты их молекул. Моноклональный парапротеин – аномальный белок, синтезируемый одним, чаще измененным, клоном иммуноглобулинсинтезирующих клеток, сходный по структуре и биохимических свойствам с нормальными Ig, но отличающийся высокой гомогенностью.

Парапротеинемические гемобластозы: группа опухолевых заболеваний крови В-лимфоидной природы при которых имеет место повышенная продукция моноклональных парапротеинов и связанный с этим синдром повышенной вязкости крови и нефропатия. Данную группу заболеваний составляют: 1. миеломная болезнь 2. макроглобулинемия Вандельстрема 3. Болезнь тяжелых цепей особенностью данных гемобластозов является сохранение способности В-лимфоцитов к дифференцировке до стадии иммуноглобулинсекретирующих клеток.

Миелома характеризуется неопластической пролиферацией плазматических клеток (плазмобластов) с продукцией моноклоновых иммуноглобулинов (парапротеинов) или их фрагментов. В зависимости от класса и типа синтезируемых и секретируемых парапротеинов выделяют следующие иммунохимические варианты: G-, A-, D-, E-миелому, миелому Бенс-Джонса (болезнь легких цепей) и др. Клинические и морфологические проявления вариантов сходны.

Классификация миеломы по морфологии ККМ В зависимости от характера миеломных инфильтратов в красном костном мозге различают следующие формы заболевания: узловую; диффузную; диффузно-узловую. Классификация миеломы по распространенности Миелома может протекать в солитарной форме, в виде одиночного узла, но чаще она бывает множественной.

Клиническая картина. Заболевание может длительно протекать бессимптомно, сопровождаясь лишь увеличением СОЭ. Выделяют следующие симптомы заболевания: 1.поражение костей 2.нарушение иммунитета 3.изменение в почках 4.Анемия 5.повышение вязкости крови

Поражение костей Разрушение кости при миеломе обусловлено пролиферацией опухолевого клона и активацией остеокластов под влиянием остеокластактивирующего фактора, выделяемого миеломными клетками. Лизис костей приводит к мобилизации кальция из костей и гиперкальциемии с развитием осложнений (тошнота, рвота, сонливость, сопорозное состояние, кома). Опухолевые пролифераты могут пальпироваться, особенно в области черепа, ключиц и грудины. Оседание позвонков обусловливает появление признаков компрессии спинного мозга.

Поражение костей Опухолевые инфильтраты (экстрамедуллярные очаги) чаще всего появляются в - плоских костях (ребра, кости черепа) - позвоночнике, реже – в трубчатых костях (плечевая, бедренная кость). Разрастающаяся опухолевая ткань ведет к деструкции костной ткани и развитию патологических переломов. При диффузном разрастании опухолевой кроветворной ткани наблюдается остеолизис и остеопороз – образование гладкостенных, как бы штампованных дефектов.

Поражение костей Клиническая картина. Боли в костях являются наиболее частым признаком миеломы и отмечаются почти у 70% больных. 1.Боли чаще всего локализуются в позвоночнике и ребрах 2.возникают главным образом при движении (в отличие от болей при метастазах опухолей в кости, которые усиливаются по ночам) 3.Непрекращающиеся локализованные боли обычно указывают на формирование патологических переломов

МРТ позвоночника Рентгенограмма черепа Поражение костей

Поражение почек При миеломной болезни в связи с секрецией опухолевыми клетками парапротеина часто развивается AL-амилоидоз. Наибольшее значение среди парапротеинемических изменений имеет парапротеинемический нефроз, или миеломная нефропатия. В основе парапротеинемического нефроза лежит избыточное накопление в канальцах и в строме мозгового, а затем и коркового вещества парапротеина Бенс-Джонса, ведущее к нефросклерозу. Такие почки получили названиемиеломные сморщенные почки. Развивающаяся уремия является в 30% случаев причиной смерти больных миеломой.

Поражение почек

Нарушение функции канальцев проявляется в виде: 1.нарушение реабсорбции электролитов, глюкозы, аминокислот и т.д. 2.диспротеинурия Поражение почек – поражение канальцев почек

Поражение почек Cиндром Де Тони – Дебре – Фанкони взрослых – синдром поражения канальцев, появляющийся в виде нарушения реабсорбции глюкозы, аминокислот, электролитов и способности почек к концентрированию мочи. Изменения в анализах мочи: 1.Гиперглюкозурия 2.Гипо- изостенурия 3.Гиперпротеинурия 4.Следствием гиперкальциемии может быть появление нефрокальцинатов.

Поражение почек Нарушение реабсорбции белков в проксимальном отделе канальца. В данном случае будет развиваться канальцевая протеинурия, характеризующаяся снижением реабсорбции незначительного количества белка, профильтрованного нормальными клубочками и почти весь теряемый через почку белок представлен легкими цепями иммуноглобулинов. Изменения в анализах мочи: 1.Гипоальбуминурия 2.Гиперглобулинурия (преобладание 2 -макроглобулина) 3.Выделение белка в данном случае никогда не превышает 3 г/24 часа.

Поражение почек При присоединении поражении клубочков возникает неселективная протеинурия, при этом возможно развитие артериальной гипертензии. Селективной называют протеинурию, представленную белками с низкой молекулярной массой (не более Д). Неселективная протеинурия характеризуется повышением клиренса средне- и высокомолекулярных белков (в составе мочи преобладают 2 -макроглобулин, -липопротеиды, -глобулины.

Поражение почек В 15% случае развивается амилоидоз почек. Кроме того встречающиеся иногда полиневропатия и другие сенсомоторные нарушения могут быть связаны так же с отложением вдоль периферических нервов амилоидных масс

Клиническая картина. Cиндром повышенной вязкости крови не является частым проявлением миеломной болезни. -При образовании криоглобулинов отмечается синдром Рейно и нарушение микроциркуляции -Гипервязкость крови (чаще при Ig А-парапротеинемии) обусповливает неврологические симптомы: головную боль, усталость, нарушение зрения, ретинопатию.

Клиническая картина. Миеломноклеточные инфильтраты отмечаются во внутренних органах. У 5 – 13 % больных выявляют спленомегалию и(или) гепатомегалию вследствие инфильтрации плазматическими клетками, а также нередко и миелоидной метаплазии.

Клиническая картина. Множественные язвы пищевода

Клиническая картина. Частым клиническим признаком миеломной болезни является подверженность больных бактериальным инфекциям в связи с гипогаммаглобулинемией, снижением продукции нормальных антител.

Клинико-лабораторные методы диагностики Клинический анализ периферической крови 1.резкое и стабильное увеличение СОЭ, порой до 80 – 90 мм/ч 2.анемия нормохромного типа 3.возможна лейкопения (нейтропения) 4.иногда в крови можно выявить миеломные клетки

Миеломные клетки с кристализированным белком Бен-Джонса Миеломные клетки с тальцами Расселя пламенеющие (фуксильные) миелоидные клетки

Клинико-лабораторные методы диагностики Цитологическое исследование пунктата костного мозга характерно наличие более 10% плазматических атипических клеток типа плазмобластов (миеломных) клеток, отличающихся большим многообразием структурных особенностей

Мазок нормального красного костного мозга Мазок красного костного мозга при миеломной болезни

Мазок костного мозга больного с миеломной болезнью

Клинико-лабораторные методы диагностики Биохимические тесты Электрофорез позволяет выявить М-градиент (полосу моноклонового белка в зоне миграции глобулинов и снижение фракции вне этой зоны) Несмотря на массивное вовлечение костей, уровень щелочной фосфатазы обычно не увеличен из-за отсутствия остеобластической активности

Клинико-лабораторные методы диагностики На рентгенограммах выявляют: очаги деструкции костной ткани, общий остеопороз, в первую очередь в плоских костях затем в проксимального отделах трубчатых костей

Диагностика миеломной болезни Классической триадой симптомов миеломной болезни является 1.плазмоцитоз костного мозга (более 10%) 2.сывороточный или мочевой М-компонент 3.остеолитические повреждения. Диагноз можно считать достоверным при выявлении двух первых признаков.

Пример формулировки диагноза. Миеломная болезнь, миелома G, множественная, диффузно- узловая форма. Миеломная болезнь, миелома Бенс-Джонса, солитарная, диффузная форма.

Лечение миеломной болезни. Выбор лечения и его объем зависят от стадии (распространенности) процесса. 1. У 10 % больных миеломой наблюдается медленное прогрессирование болезни в течение многих лет, редко требующее противоопухолевой терапии. 2. У больных с солитарной миеломой эффективна лучевая локальная терапия. 3. У больных с начальными стадиями рекомендуется выжидательная тактика, так как у части из них возможна медленно развивающаяся форма болезни.

Показанием для назначения лечения являются признаки прогрессирования заболевания: отрицательная динамика показателей при повторных исследованиях с интервалом 2 -4 недели - нарастает общий белок крови за счет нарастания моноклонального белка, - увеличение количества плазматических клеток в костном мозге, - нарастание остеодеструктивного синдрома.

Перед началом проведения индукционной терапии все больные должны быть обследованы. Необходимый перечень обследования: 1.клинический анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов 2.пункция грудины 3.гистологическое исследование трепанбиоптата костного мозга 4.биохимическое исследование крови 5.коагулограмма 6.иммунологическое исследование крови (Ig A, G, M, D, E) 7.ЭКГ 8.сонография органов брюшной полости, почек, сердца с определением функциональной способности левого и правого желудочков

9. колониеобразующая способность клеток костного мозга 10. общий анализ мочи 11. проба Реберга 12. проба Зимницкого 13. рентгенография органов грудной клетки 14. рентгенография плоских костей при наличии показаний - трубчатый костей 15. биопсия периферических лимфоузлов или опухолевидных образований в мягких тканях, если таковые обнаруживаются 16. определение белка Бенс-Джонса в моче и типа легких цепей 17. определение содержания кальция и фосфора 18. определение массы тела, роста, площади тела больного

Эхограмма селезенки больной с впервые диагностированной множественной миеломой Результаты инструментального обследования пациентов

Этапы лечения множественной миеломы: I Индукция ремиссии II Период консолидации III Поддерживающее лечение IV Терапия в периоде рецидива V Терапия резистентных и быстропрогрессирующих форм множественной миеломы.

лечение множественной миеломы Для индукции ремиссии используется химотерапия, которая направлена на максимальное снижение массы опухолевых клеток в организме больного вплоть до полной эррадикации патологического клона. Химиотерапия всегда назначается во 2-3 стадии заболевания.

Эффективность терапии, критерии ответа. лечение считается эффективным только у тех больных у которых: 1.достигнута положительная динамика дополнительных опухолевых клеток в пунктате грудины до 5%, 2.стабильные или нарастающие показатели красной крови, 3.снижение уровня кальция до 3 ммоль/л 4.Отсутствие видимого увеличения количества и размеров остеодеструкции.

Принципы лечения миелоидной болезни: 1.Цитостатики 2.Глюкокортикоиды 3.Лучевая терапия 4.Симптоматическое лечение пораженных органов нефропатия – аллопуринол, гемодиализ, плазмоферрез гипокальциемия – препараты кальция, андрогены Не существует единого мнения относительно сроков проведения лечения, но, как правило, его продолжают в течение не менее 1 – 2 лет при условии эффективности.

Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой диагностирована опухоль. Причинами смерти могут быть: 1.прогрессирование миеломы 2.почетная недостаточность 3.Сепсис 4.часть больных умирает от инфаркта миокарда, инсульта и других причин.

Тактика поведения врача поликлиники. 1.При подозрении на миелому – срочная госпитализация пациента 2.Регулярный контроль биохимических тестов, отражающих активность процесса. 3.При активации заболевания – повторное стационарное лечение. 4.Профилактика и лечение осложнений химиотерапии. 5.Оценка степени инвалидизации пациентов.

Экспертиза нетрудоспособности. Все пациенты парапротеинемическими гемобластозами нуждаются в присвоении 2 группы инвалидности. В случае выраженного нарушения функций органов движения – устанавливается 1 группа инвалидности.

Случай из практики Пациент 30 лет, обратился с жалобами на выраженные отеки на лице. При обследовании выявлены повышение цифр АД.Заболевание прогрессирует в течение 6 месяцев, снижается масса тела. При обследовании в клиническом анализе крови : эритроциты 3.4*19\л, гемоглобин 100 г\л, лейкоциты 4,5*10\л, соэ 70 мм\ч. Общий анализ мочи: цвет темно- желтый, мутн., белок 2,5 мг\л, плотность 1002, глюкоза ++, ураты, гиперкальциурия. Экскреторная урография :очаги расплавления в проекции подвздошных костей, диаметром до 2,5см, нарушение концентрационно- выделительной функции почек. Рентгенография легких: дефекты плоских костей.

Интерактивные вопросы 1. Уровень альбуминемии при миеломе: 1.снижается 2.повышается 3.Не меняется

Интерактивные вопросы 2. Парапротеин при миеломе: 1.поликлональный 2.моноклональный

Интерактивные вопросы 3. Какой синдромокомплекс НЕ характерен для меломы: 1.поражение костей 2.нарушение иммунитета 3.изменение в почках 4.лейкоцитоз 5.повышение вязкости крови

Интерактивные вопросы 4. Какое состояние НЕ соответствует понятию «миеломная почка»: 1.Амилоидоз почки 2.Сморщенная почка 3.Парапротеинемический нефроз 4.Cиндром Де Тони – Дебре – Фанкони 5.Селективная протеинурия

Интерактивные вопросы 5. Определение М-градиента это метод для: 1.Выявление миеломных клеток 2.Определения уровня парапротеина 3.Выявления остеолитических дефектов 4.Определения степени нарушения реологии крови

Литература Голенков А.К., Шабалин В.Н. Множественная миелома. - Санкт-Петербург, с. Рейд К.Д. Патология плазматических клеток // Болезни крови у пожилых / Под ред. М.Дж. Денхэма и И. Чанарина. - М., С Бессмельцев С.С., Абдулкадыров К.М. Ультразвуковая диагностика в гематологической практике. - Санкт-Петербург, с. Abdulkadyrov К., Bessmeltsev S. Renal insufficiency in multiple myeloma: basic mechanisms in its development and methods for treatment // Renal Failure Vol P

Литература 1.Абдулкадыров К.М. с соавт. Гематологические синдромы в общей клинической практике // «Элби», Санкт-Петербург С Гематологические синдромы в клинической практике, под редакцией Вягорской Я.И., Киев «Здорье» 1981 од 3.Воробьёв А.И. Руководство по гематологии.// «Ньюдиамед», Москва Т1. 4.Вуд М.Э., Банн П.А. Секреты гематологии и онкологии// «Бином»- Москва С Гусева С.А., Вознюк В.П. Болезни системы крови. Справочник. // «МЕДпресс-информ».-Москва С Внутренние болезни под редакцией Рябва С.И., Алмазова В.А., Шляхто Е.В., Санкт-Петербург, СпецЛит, 2000 год 7.Клиническая онкогематология, под редакцией Волковой М.А., Москва, «Медицина,» 2001 год 8.Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови. // «Бином».-Москва С , М.Вецлер, К.Блумфильд МИЕЛОИДНЫЕ ЛЕЙКОЗЫ. From Harrison's Principles of Internal Medicine. 14-th edition, Г.И. Абелев. Механизмы дифференцировки и опухолевый рост. Биохимия, 2000, 65, Болезни крови, «издательство энциклопедия», Москва, 2005 год 12.Диагностика и лечение ДВС крови, Лычев В.Г., москва, «медицина» 1993 год 13.Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза, Баркаган З.С., Момот А.П., «Ньюдиамед», москва 2001 год 14.Актуальный гемостаз, Воробьев П.А., «Ньюдиамед», москва 2004 год