Классическая противомикробная терапия предполагает: -этиотропность лечения: выбор и назначение антибиотиков в соответствии со свойствами идентифицированного микроорганизма - возбудителя инфекции; - определение оптимальных доз антибиотика и способа его введения на основе фармакологических свойств и особенностей фармакокинетики в организме больного; - своевременное начало лечения и проведение курсов антибактериальной терапии необходимой продолжительности; -быстрая смена антибиотиков и коррекция схем лечения при получении новых данных о возбудителе; - выбор комбинаций антимикробных средств при проведении эмпирической терапии (до установления бактериологического диагноза), переход на монотерапию после идентификации возбудителя.

Выбор эффективного и безопасного антибактериального препарата остаётся сложной врачебной задачей. Причины: I.смена возбудителей: у больных с различными иммунодефицитами; у пожилых лиц с хронической патологией; у больных, после проведения травматичных диагностических и лечебных медицинских манипуляций. II.сложность идентификации возбудителя отсутствие субстрата для исследования; отсутствие лабораторной базы; объективные сложности идентификации возбудителя, обусловленные его свойствами, стоимость исследований и т.д.) III.развитие устойчивости бактериальной флоры к антимикробным ЛС. («врачи едва успевают запомнить название новых антибиотиков, а микробы уже придумали меры борьбы с ними»).

Какая условная константа используется для оценки антимикробной активности ЛС? МПК - минимальная подавляющая Концентрация; МИК - минимальная ингибирующая Концентрация; МПК50, МПК9О, МБК. Методы диагностики возбудителей Метод разведения - наименьшая концентрация антибиотика (In vitro), внесенного в агар или питательный бульон, способная вызвать подавление видимого роста микроорганизма Диско-диффузионный метод - измерение зоны подавления роста микроорганизма на чашке Петри с агаром вокруг диска, содержащего определенное количество антибиотика. По размеру подавления зоны роста все штаммы подразделяют на чувствительные, умеренно- резистентные, резистентные к данному антибиотику.

Методы бактериологического контроля: - бактериоскопия нативного материала; - бактериоскопия окрашенного мазка по Граму; -бактериологическое исследование (посев на твердые и жидкие среды с определением величины контаминации и чувствительности возбудителя к антимикробным ЛС). При наличии субстрата для исследования забор материала для бактериологических исследований должен, по возможности проводится до начала лечения противомикробными препаратами, что существенно повышает информативность идостоверность исследований. Достоверность исследований зависит также от Правильности забора и транспортировки материала для исследования. В процессе антибиотикотерапии должен проводится В процессе антибиотикотерапии должен проводится постоянный микробиологический мониторинг. постоянный микробиологический мониторинг.

Методы иммунологического контроля: РНИФ - реакции непрямой иммунофлюоресценции; РСК - реакция связывания комплемента; (Для всех возбудителей абсолютно доказательно 4-кратное увеличение титров антител в парных сыворотках крови, взятых с интервалом в 2 недели - ретроспективная диагностика). ELISA- иммуно-ферментный метод определения в сыворотке крови, мокроте специфических антител к Mycoplasma pneumoniae, хламидии классов IgM и IgG; (Повышенные концентрации антител класса IgM свидетельствуют об острой фазе инфекционного процесса, затем повышаются концентрации антител класса IgG, которые могут сохраняться длительное время). ПИФ - прямая иммунофллюоресценция (для диагностик урогенитального хламиидиоза); PCR - полимеразная цепная реакция.

Виды устойчивости микроорганизмов: природная -, приобретенная - устойчивость возникает в результате мутации отдельных штаммов бактерий и селекции устойчивых клонов микроорганизмов или в результате внехромосомного (плазмидного) обмена генетической информацией между отдельными бактериальными клетками. Выделяют два типа приобретенной резистентности бактерий: Первичная резистентность- резистентность бактерий до начала лечния; (например, первичная устойчивость некоторых штаммов пневмококка или золотистого стафилококка к бензилпенициллину).

Вторичная резистентность бактерий- возникает или возрастает в процессе лечения антибактериальными ЛС и требует пересмотра тактики лечения. Ассоциированная резистентность одного химического класса одновременно, например, к р-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам одновременно. Перекрестная резистентность: Резистентность микроорганизма к антимикробным препаратам одного химического класса (например, к нескольким представителям аминогликозидов, нескольким фторхинолонам и т.д.). Пенициллинорезистентный S. pneumoniae. Штаммы S. pneumoniae, обладающие сниженной чувствительностью к пенициллину. PSSP - чувствительные к пенициллину, PISP - умеренно-резистентные (МПК пенициллина 0,12-1,0 мг/л) PRSP - резистентные (МПК >2 мг/л). Антибиотико-резистентный S. Pneumoniae Штаммы пневмококка, резистентные к антибактериальным препаратам трех и более классов, например, к пенициллину, ко-тримоксазолу и макролидам.

Постантибиотический эффект. Временное прекращение размножения микроорганизмов (в сравнении с контрольной популяцией, содержащей такое же число микроорганизмов) после ограниченного периода воздействия антибиотика. Измеряетсяв единицах времени - минутах или часах

Механизмыразвитиябактериальной резистентности к противомикробным средствам: -активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки (эффлюкс); -изменение проницаемости клеточной стенки бактерий для препаратов; -изменение клеточных структур-мишеней для антибиотиков, например, пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) - ферментов микроорганизмов (транспептидаз и карбоксипептидаз), отвечающих за синтез пептидогликанов клеточной стенки бактерий ((3- лактамные антибиотики, связываясь с ПСБ, блокируют их действие, нарушая синтез клеточной стенки бактерий); -продуцирование бактериями особых ферментов, разрушающих молекулу антибиотиков.

Наиболее распространенные β-лактамазы и их свойства (Ферменты/ характеристика). Плазмидные β-лактамазы стафилококков класса А/ - Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины (кроме пенициллиназоустойчивых пенициллинов, например, оксациллина). -Чувствительны к ингибиторам (3-лактамаз. Плазмидные β-лактамазы класса А широкого спектра грамотрицательных бактерий / -Гидролизуют природные и.«олусинтетические пенициллины, цефалоспорины I поколения. - Чувствительны к ингибиторам β-лактамаз. Плазмидные β-лактамазы класса А расширенного спектра грамотрицательных бактерий / - Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-IV поколения. - Чувствительны к ингибиторам β-лактамаз.

Хромосомные β-лактамазы класса А грамотрицательных бактерий: - Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-II поколения. - Чувствительны к ингибиторам β-лактамаз. Хромосомные β-лактамазы класса В грамотрицательных бактерий: - Гидролизуют практически все β -лактамные антибиотики, включая карбапенемы. - Не чувствительны к ингибиторам β -лактамаз. Хромосомные β-лактамазы класса С грамотрицательных бактерий: - Гидролизуют природные и полусинтетические пенициллины, цефалоспорины I-III поколения. - Не чувствительны к ингибиторам β-лактамаз.

Современные проблемы резистентности наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей. Микроорганизм Современные проблемы лечения Streptococcus pneumoniae Снижение чувствительности к бета-лактамам; устойчивость к пенициллину в России не превышает 2%. Бета-лактамы клинически эффективны в отношении пенициллинрезистентныхпневмококков. Низкая природная активность пероральных цефалоспориновIIIпоколения. Рост устойчивости к макролидам: в Европе от 8 до 35%, в России около 12%; устойчивость ассоциируется с клиническимнеуспехомтерапии; Высокая частота резистентности в России к ко- тримоксазолуитетрациклинам(>50%). Низкая природная активность ранних фторхинолонов - в последние годы отмечено увеличение частоты резистентных штаммов; высокая активность новых фторхинолонов резистентности нет.

Современные проблемы резистентности наиболее частых возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (продолжение) Streptococcus pyogenes Возрастание устойчивости к макролидам: в Европе до 50%, в России 10-20%. Рост устойчивости прямо связан с увеличением частоты потребления макролидов, главным образом пролонгированных препаратов (азитромицин, кларитромицин). Высокая устойчивость к тетрациклинам (>50%). Низкая природная активность ранних фторхинолонов. Устойчивость к пенициллину и другим бета-лактамам не описана Haemophilus influenzae Продукция бета-лактамаз – в мире 1-40%; в России не превышает 10%. Ненаблюдаетсяустойчивостик цмоксициллин/клавуланату, цефалоспоринам II-IVпоколения, фторхинолонам. Цефалоспорины I поколения не активны. Природная активность макролидов низкая, риск бактериологического неуспеха лечения высокий. Устойчивость к ко-тримоксазолу в России около 20%

Принципы выбора и дозирования антимикробных ЛС 1. Фармакодинамика лекарственного средства: а) противомикробная активность, б) эффект действия (бактерицидный или бактериостатический) 2. Фармакокинетика препарата. 3. Прогнозируемые нежелательные реакции. ( побочные эффекты) 4. Стоимость лечения С позиций фармакотерапии и клинической фармакологии важным является определение: - программы контроля эффективности и продолжительности антибиотикотерапии; - программы контроля прогнозируемых нежелательных реакций.

Эмпирический выбор осуществляется на основе знаний: - о вероятном потенциальном возбудителе (возбудителях) при различной локализации очага бактериальной инфекции; - о природном антибактериальном спектре противомикробных ЛС; - информации о частоте встречающихся возбудителей, частоте устойчивости штаммов возбудителей в регионе, городе и т.д. с учетом глобальных тенденций развития антибиотико- резистентности.

Целенаправленный выбор противомикробного ЛС (или комбинацииЛ С) осуществляют в соответствии с видом возбудителя, выделенного из патологического материала. Основой целенаправленного выбора противомикробных ЛС является идентификация микроорганизмов, вызвавших инфекционное заболевание, определение чувствительности микробов к препаратам (грамотная бактериологическая диагностика) - особенно при выделении «проблемных возбудителей» - стафилококков, кишечной палочки, клебсиелл, энтерококков, протея, cинегнойной палочки, микобактерий туберкулёза. Если клиническая картина заболевания характерна для определённого возбудителя и для него нетипично развитие резистентности, терапию можно проводить без определения чувствительности микроорганизма к антибиотикам. Например, возбудителями рожистого воспаления, скарлатины всегда бывают стрептококки, эпидемического менингита - менингококки.

Характер типа действия (бактериостатический или бактерицидный эффект). Выбор бактериолитических ЛС предпочтителен: - при лечении тяжелых инфекций; - у пациентов с нарушением иммунитета (больные СПИДом, лица, получающие иммуносупрессивные препараты); - в случае, когда место локализации инфекции лишено сосудов (инфекционный эндокардит).

Фармакокинетика. С фармакокинетической точки зрения целью противомикробной химиотерапиии является создание и поддержание на протяжении всего периода лечения в очаге бактериальной инфекции концентрации активного ЛС, обеспечивающейбактерицидный(длябактериолитиков) или бактериостатический (для бактериостатиков) эффект в отношении предполагаемого или установленного возбудителя (возбудителей).

Какими оптимальными фармакокинетическими свойствами должен обладать антимикробный препарат при локализации бактериального воспаления в кишечнике: - иметь низкий процент абсорбции; - иметь высокий процент выведения с желчью («циклический процесс» или рециркуляция). Какими оптимальными фармакокинетическими свойствами должен обладать антимикробный препарат при локализации очага бактериальной инфекции в других органах: - высокий процент всасывания; - стабильный процент всасывания; - высокая скорость всасывания.

Влияния кислотности мочи на активность антибиотиков. При кислой реакции мочи (рН 5,0-6,5) эффективны: пенициллины, тетрациклины, новобиэцин, 8-оксихинолины, хинолины, рифампицин, фурадонин, фуразолин. При щелочной реакции мочи (рН 7,5-8,5) эффективны: макролиды, линкомицин, аминогликозиды. Эффективность следующих антимикробных ЛС не зависит от рН мочи: хлорамфеникол, полимиксины, цефалоспорины, ванкомицин, циклосерин. Для подкисления мочи используют: аскорбиновую кислоту, кальция хлорид; Для подщелачивания - содовое питье, щелочную минеральную воду.

Взаимодействие. Фторхинолоны влияют на цитохром Р1 А2, осуществляющий деалкилирование теофиллина, снижая его клиренс. По действию на фармакокинетику теофиллина фторхинолоны можно подразделить на 3 группы: 1-я группа - препараты с выраженным влиянием на фармакокинетику теофиллина и с высоким риском развития побочного эффекта эноксацин 50-65%; 2-я группа, вызывающие умеренное повышение содержания теофиллина в плазме (до 40%) - ципрофлоксацин, пефлоксацин; 3-я группа - препараты не взаимодействующие с теофиллином офлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин). Кофеин широко применяется в напитках, теобромин является основным компанентом какао и малой составной частью кофе и чая, теофиллин в больших количествах содержится в чае и широко используется в медицине как бронходилятатор.

Клинико-лабораторные критерии достаточности антибактериальной терапии (после чего препарат может быть отменен): дня нормальной температуры: - отсутствие интоксикации; - стабильнаягемодинамика(отсутствие артериальной гипотензии, тахикардии); - частота дыхания не выше 20 в минуту; - положительная динамика основных симптомов заболевания (кашель, количество мокроты, хрипы в легких, болезненность живота, отделяемое по дренажу и отсутствие гнойной мокроты (при бронхолегочных инфекциях), пиурии и лейкоцитурии при мочевых инфекциях, состояние гнойной раны и т.д.); - положительная рентгенографическая динамика; - количество лейкоцитов в крови < 9 х 109/л; - количество п/ядерных нейтрофилов менее 7%. - СОЭ, фибриноген, С-реактивный белок и др.) не могут служить критериями достаточности антибактериальной терапии.

К моменту прекращения антибактериальной терапии могут сохраняться некоторые симптомы заболевания (например, кашель, отделение мокроты, хрипы в легких, инфильтрация на рентгенограммах и др.)> что не всегда является поводом для продления применения антибиотика; Отмена противомикробного препарата не означает прекращение лечения больного (физиотерапевтические методы лечения, иммунотерапия и т.д.) Это положение не касается таких состояний, как стафилококковые инфекции (особенно в случае стафилококков, резистентных к метициллину), атипичные пневмонии, вызванные хламидиями, микоплазмой или легионеллой, менингит, эндокардит, фебрильная нейтропения, при которых, вследствие особых условий возникновения и течения инфекций, требуются более длительные курсы антибактериальной терапии, даже при быстром достижении клинического улучшения больного. При наличии у больного тяжелых сопутствующих заболеваний, снижении иммунитета продолжительность антибиотикотерапии увеличивается индивидуально.

Стоимость лечения. По статистике в России 25-35% финансовых затрат больниц приходится на противомикробные препараты (за рубежом до 50-60%). Следует различать понятия «стоимость антибиотика» и «стоимость антибактериальной терапии». Стоимость антибактериальной терапии: включает несколько показателей. Прямые затраты: -стоимость самого антибактериального ЛС, Косвенные затраты: - стоимость его введения, - стоимость дополнительной антибактериальной терапии при ее не эффективности и /или развитии нежелательных реакций, - стоимость пребывания больного в стационаре.

Подходы к снижению затрат. ( при сохранении высокой клинической эффективности): - адекватный выбор антибактериального средства для начальной терапии (на основе формуляра лечения бактериальной инфекции); - монотерапия; - ступенчатая антибактериальной терапия; - пероральная антибактериальная терапия (препаратами с высокой биодоступностью); - оптимальнаяпродолжительность антибактериальной терапии. Ступенчатая терапия не может применяться при менингите, инфекционном эндокардите, полирезистентности возбудителя к антибиотикам, нарушении всасывания в желудочно-кишечном тракте.