Н.А. Шнайдер, д.м.н., проф. Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого Красноярск, 1 октября 2011 года ПОСЛЕОПЕРАЦИОННАЯ КОГНИТИВНАЯ ДИСФУНКЦИЯ

2 Дефиниция ПОКД ПОКД - когнитивное расстройство, развивающееся в раннем (early postoperative cognitive dysfunction – early POCD, англ.) и сохраняющееся в позднем послеоперационном периоде (рrolonged postoperative cognitive dysfunction - рrolonged POCD, англ.), клинически проявляющиеся в виде нарушений памяти, трудности сосредоточения (концентрации) внимания и нарушений других высших корковых функций (мышления, речи и т.п.), подтвержденное данными нейропсихологического тестирования (в виде снижения показателей тестирования в послеоперационном периоде не менее чем на 10% от дооперационного уровня), что влечет за собой проблемы обучения, снижение умственной работоспособности, настроения (депрессию). Rasmussen LS, 2001

3 Послеоперационная когнитивная дисфункция Послеоперационная когнитивная дисфункция в общехирургической практике

4

5 Распространенность ПОКД у пациентов пожилого и среднего возраста ISPOCD1 ( ) 25,8% [95% ДИ: 23,1–28,5] 9,9%95% ДИ: 9,9% [95% ДИ: 8,1–12,0] ISPOCD2 ( ) Медицинские центры: Великобритания, Германия, Греция, Дания, Испания, Нидерланды, США, Франция. Медицинские центры: Великобритания, Германия, Греция, Дания, Испания, Нидерланды, США, Франция, Норвегия, Португалия, Финляндия, Швеция. The Lancet, 1998, Vol. 351, No.9106, Р ,2% [95% ДИ: 15,7 - 23,1] 6,2%95% ДИ: 6,2% [95% ДИ: 4,1 – 8,9] Anaaethesiology, 2002, Vol. 96, Р

6 РЕЗУЛЬТАТЫ ISPOCD 2 ( г.г.) Смертность была статистически выше после операций в условиях общей анестезии (P < 0.05). По данным ОФЭКТ с болюсным введением иомазенила (до операции, на 7 день и через 3 мес после операции) зарегистрировано существенное снижение плотности нейронов во фронтальной коре у 46.7% больных с ранней ПОКД (при выписке из госпиталя) и у 6.7% со стойкой ПОКД (через 3 месяца после операции). Roy RC. Choosing general versus regional anesthesia for the elderly. Anesthesia Clinics of North America. 2000; 18: Показано, что общие анестетики, включая барбитураты, в средних (клинических) дозировках приводят к редукции Н- холинорецепторов в церебральной коре Hanning C.D. et al., 2000 nAChR нейронов наиболее чувствительны к ингаляционным анестетикам, которые подавляют эффект ацетилхолина T.Naranishi et al., 2000

7ПОКД У ПАЦИЕНТОВ МОЛОДОГО ВОЗРАСТА ( г.г.) Распространенность ранней ПОКД после микрохирургических операций в условиях ОА у пациентов молодого возраста составила 12,8% [95% ДИ: 10,6% - 14,9%] и уступала таковой у пациентов среднего и пожилого возраста (19,2% и 21,4% соответственно) [по данным ISPOCD1, ; ISPOCD2, ]. Выраженность ПОКД коррелировала с данными спектрального и когерентного анализа КЭЭГ/ Тяжесть ПОКД коррелировала с длительностью общей анестезии. Шнайдер Н.А. Неврологический журнал, 2005 Шнайдер Н.А. и соавт. Международный неврологический журнал, 2006

8 Молекулярные механизмы общей анестезии Внутривенные анестетики - нарушение передачи сигнальной информации между рецептором нейротрансмиттера (m1AChR) и G-белком O.Murasaki et al., 2003 Ингаляционные анестетики - нарушение липид-белковых взаимодействий в мембранах R.G.Eckendoff, 2001 Нейротоксичность общих анестетиков: Нарушение синаптогенеза Индукция нейродегенерации, в том числе за счет инициации и прогрессии клеточной гибели Потенцирование цитотоксичности других факторов Нейротоксическое действие промежуточных продуктов метаболизма общих анестетиков Являются ли побочные эффекты общих анестетиков (нейротоксичность) результатом их влияния на VDAC? Митохондриальные порины необходимы для процесса запоминания и пластичности нервной системы E.J.Weeber, 2002

9 Распространенность ПОКД у пациентов разного возраста Prevalence POCD in different age patients Terri Monk report, ASA Annual Scientific Session, Las Vegas, Nev., Oct 26, 2004.

10 Ранняя ПОКД (early POCD): Возраст пациента Длительная общая анестезия Повторные операции в условиях общей анестезии АРОЕ-генотип Постоперационные инфекции Дыхательные осложнения Низкий уровень образования Стойкая ПОКД (prolonged POCD): Возраст пациента Использование некоторых препаратов до операции в условиях общей анестезии (бензодиазепинов, ТЦА ) Длительная общая анестезия (длительный эффект общих анестетиков на холинергическую и глютаматэргическую нейротрансмиссию) Факторы риска ПОКД POCD risk factors

11 Послеоперационная когнитивная дисфункция у пациентов кардиохирургического профиля

12 Неврологические осложнения в кардиохирургии (McSPI, ) 1 тип -Нефатальный инсульт, -ТИА, -Ступор или кома, -Смерть в связи с инсультом или гипоксической энцефалопатии 2 тип -Нарушение когнитивных функций (ПОКД) -Возбуждение (ажитация) -Дезориентация, -Изолированное нарушение памяти, -Эпиприступы в результате фокального повреждения мозга

13 Факторы риска 1 типа осложнений (McSPI, ) Атеросклероз проксимальных отделов аорты – 4,5 [2,52 – 8,09] Патология ЦНС в анамнезе – 3,19 [1,65 – 6,15] Операции на сонных артериях в анамнезе - 2,6 [1,21 – 5,58] Сахарный диабет – 2,59 [1,46 – 4,6] АГ в анамнезе – 2,31 [1,2 – 4,47] ХОБЛ в анамнезе – 2,09 [1,14 – 3,85] Нестабильная стенокардия 1,83 [1,03 – 3,24] Возраст – 1,15 [1,27 – 2,43]

14 Факторы риска 2 типа осложнений - ПОКД (McSPI, ) ХОБЛ – 2,37 [1,34 – 4,18] Возраст – 2,2 [1,6 – 3,02] Повышение САД более 180 мм.рт.ст. - 3,4 [1,41 – 8,85] Злоупотребление алкоголя – 2,64 [1,27 – 5,47] Операции на сонных артериях в анамнезе – 2,18 [1,14 – 4,17] Аритмии в день операции – 1,97 [1,12 – 3,46] Гипотензивная терапия – 1,78 [1,02 – 3,10]

15 Типы неврологических осложнений в кардиохирургии Фатальное повреждение мозга – 0,3% Нефатальная диффузная энцефалопатия: со снижением судорожного порога – 3%, с нарушением поведения – 1%, с ПОКД – 30-79% Хореатетоз – 0,3% Офтальмологические осложнения: с нарушением полей зрения – 25%, со снижением остроты зрения – 4,5%. Фокальное повреждение мозга (инсульт) – 2-5% Гиперрефлексия – 39% Повреждение спинного мозга – 0,01% Повреждение периферических нервов: плечевая плексопатия – 7%, другие периферические нейропатии – 6% Shaw et al., 1998

16 ПОКД у пациентов кардиохирургического профиля Savageau et. al., 1982 Ранняя ПОКД – 83% Стойкая ПОКД (6 мес.) – 24%, + прогрессирование ПОКД по данным 1 теста – 17%, 2 тестов – 6%, 3 тестов – 1%. Shaw et al., 1987 Ранняя ПОКД – 96% Стойкая ПОКД (7 мес) – 31%, + прогрессирование ПОКД – 11% Townes et al., 1989 Ранняя ПОКД – 97% Стойкая ПОКД (7 мес.) – 30% Mc Khann et al., 1990 Ранняя ПОКД – 73% Стойкая ПОКД - прогрессирование через год отмечено у большинства больных, в т.ч. нарушение: внимания – 13%, вербальной памяти – 30%, зрительной памяти и психомоторных функций – 9%, зрительно-пространственной ориентации – 24%.

17 Состояние когнитивных функций р

18 До данным пилотного исследования распространенность ранней ПОКД после кардиохирургических операций у наблюдаемых нами пациентов составила 53,49% [95% ДИ: 41,6% - 54,9%], что согласуется с литературными данными (56,1% [Ancelin M.L. et al., 2001]) и была выше таковой у пациентов среднего и пожилого возраста в общехирургической практике (19,2% и 21,4% соответственно) [по данным ISPOCD1, ; ISPOCD2, ]. До данным пилотного исследования распространенность ранней ПОКД после кардиохирургических операций у наблюдаемых нами пациентов составила 53,49% [95% ДИ: 41,6% - 54,9%], что согласуется с литературными данными (56,1% [Ancelin M.L. et al., 2001]) и была выше таковой у пациентов среднего и пожилого возраста в общехирургической практике (19,2% и 21,4% соответственно) [по данным ISPOCD1, ; ISPOCD2, ]. Выраженность ПОКД у наблюдаемых нами пациентов не коррелировала с уровнем образования и возрастом больных (р >0,05) Выраженность ПОКД у наблюдаемых нами пациентов не коррелировала с уровнем образования и возрастом больных (р >0,05) Тяжесть ПОКД коррелировала с длительностью оперативного вмешательства (р < 0,05). Тяжесть ПОКД коррелировала с длительностью оперативного вмешательства (р < 0,05). ПОКД в кардиохирургии Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

19 Этиология ПОКД у пациентов кардиохирургического профиля Наличие когнитивных нарушений в дооперационном периоде Снижение ауторегуляции церебрального кровообращения Гипотермия (ниже 32 по Цельсию) Интраоперационная гипотензия Воздушная макро- и микроэмболия Снижение пульсового кровообращения Тромбоцитарные и смешанные тромбы Комбинация вышеперечисленных факторов (+ гипотензия ниже 50 мм.рт.ст.) Высокие дозы средств для общей анестезии Высокая длительность общей анестезии Doddds C., Allison J., 1998

20 Роль нейромодуляторов в патогенезе ПОКД у пациентов кардиохирургического профиля Роль нейромодуляторов в патогенезе ПОКД у пациентов кардиохирургического профиля КАТЕХОЛАМИНЫ КАТЕХОЛАМИНЫ Снижение функции катехоламинов, Увеличение общей продолжительности REM-сна при отсутствии изменений в nonREM-сне, КЕТАМИН: Снижение синтеза серотонина на 50% в сочетани со снижением синтеза дофамина, ТИОПЕНТАЛ НАТРИЯ: снижение синтеза серотонина на 30% в сочетании со снижением синтеза дофамина; β-АБ: нарушение равнвесной концентрации катехоламинов в крови и ЦНС. ХОЛИНЭРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА ХОЛИНЭРГИЧЕСКАЯ СИСТЕМА В 20% отмечено повреждение центральных холинергических путей, Повреждение выше у носителей гена АроЕ (аллель ε4) Doddds C., Allison J., 1998

21 Методы изучения ПОКД в кардиохирургии ПатологическиеМакро- и микроскопические исследования мозга в случаях летального исхода КлиническиеРетроспективный анализ летальности, неврологических, психических и когнитивных осложнений Динамическое неврологическое и психиатрическое наблюдение Нейропсихологическое тестирование, включая когнитивные функции, уровень тревожности и депрессии Анализ субъективных жалоб больного на снижение когнитивных функций

22 Методы изучения ПОКД в кардиохирургии ФинансовыеДлительность интенсивного ухода Длительность пребывания в стационаре Судебные иски пациентов на кардиохирургов и кардиоанестезиологов СоциальныеПовседневная жизненная активность Возврат к труду Восстановление (возобновление) сексуальной активности УльтразвуковыеЧрезпищеводная ЭхоКГ ДС с ЦДК МАГ и ТКДГ для верификации микроэмболий Нейровизуализа ция КТ, МРТ, ПЭТ

23 Методы изучения ПОКД в кардиохирургии Электрофизиолог ические ЭЭГ ЭЭГ-мониторинг ССВП Когнитивные ВП (Р300) БиохимическиеМаркеры церебрального повреждения в крови и ликворе Уровень глюкозы крови рН артериальной крови Газы крови ДругиеЦеребральная оптическая спектроскопия Сатурация кислорода в яремной вене Ретинальная флюоресцентная ангиография Исследование церебрального регионального кровообращения

24 Потенциальные биохимические маркеры ПОКД ТканьМаркер ГлияS100β, основной белок миелина (MBP), глиальный фибриллярный кислый протеин (GFAP) НейроныНейронспецифическая энолаза (NSE), аденилаткиназа (AK), церебральная изоформа креатинфосфокиназы (CPK- BB), гуаниновый ядерный белок G0, кальбидин D, лактатдегидрогеназа (LDH), глутамат Клетки, запускающие неспецифическо е воспаление Метаболические Интерлейкин 6, трансформирующий ростовой фактор β, молекулы адгезии ( ICAM-1, E-селектин, молекулы адгезии нейрональных клеток - NCAM) Лактат, медь-цинк- супероксиддисмутаза

25 Проблема ПОКД в практике невролога POCD problem in neurological practice

26 Это реальность Применение методик тестирования когнитивных функций: 1 - нет; 2 - очень редко; 3 - редко. Рекомендации пациентам с ПОКД: 1 - пациенты в лечении и наблюдении не нуждаются, ПОКД полностью регрессирует в течение 1 мес.; 2 - пациенты в лечении не нуждаются, ПОКД полностью регрессирует в течение 6 мес.; 3 - ПОКД может сохраняться более 6-12 мес., рекомендую: курс лечения, обследование и наблюдение у невролога. Шнайдер Н.А. и соавт., 2005

27 Источники информации 1 – специализированные периодические медицинские издания, 2 – циклы усовершенствования по неврологии, 3 – конференции и семинары, 4 - Интернет Шнайдер Н.А. и соавт., 2005

28 Что может предпринять невролог относительно ПОКД? Mногие факторы риска ПОКД в условиях стационара не могут быть модифицированы (например: возраст пациента, тип и продолжительность оперативного вмешательства и др.), поэтому важно уточнить модифицируемые факторы риска. Шнайдер Н.А. и соавт., 2005

29 Что может предпринять невролог относительно ПОКД? Во-вторых, в группе высокого риска провести нейропсихологическое тестирование высших корковых функций в динамике (в до- и послеоперационном периоде). С целью диагностики ПОКД в Японии разработаны и используются Hasegawa mental disorder scale - HDS, Yamaguchi University Mental Disorder Scale - YDS, в ряде стран Западной Европы и США Mini- Mental State Examination – MMSE, и другие). Шнайдер Н.А. и соавт., 2005

30 Что может предпринять невролог относительно ПОКД? Наконец, если профилактические мероприятия были безуспешны, необходимо провести своевременную (раннюю) коррекцию когнитивных нарушений в послеоперационном периоде, так как представляется, что ранняя ПОКД, в большинстве случаев, явление потенциально обратимое. Перспективными препаратами для коррекции ПОКД являются церебролизин, танакан (EGb 761), препараты альфа- липоевой кислоты, ноотропные препараты. Шнайдер Н.А. и соавт., 2005

31 Факторы, влияющие на патогенез ПОКД? ОБЩАЯ АНЕСТЕЗИЯ Дисбаланс медиаторов Кальциевый дисбаланс Окислительный стресс Активация каспаз АПОПТОЗ МЕДИАТОРЫ Глутамат (+) ГАМК (-) Аденозин (+) NO (+) ЦИТОКИНЫ IL-1 (+) IL-6 (+) IL-8 (+) НЕЙРОПЕПТИДЫ Ангиотензин II (+) Эндотелин (+) Орфанин (+) п Мелатонин (п) п Эритропоэтин (п) НЕЙРОТРОФИЧ. ФАКТОРЫ п TNF-a (+), HGF (п) п VEGF (п), BDNF (?), п NT-3 (-/+), IGF (п), п(п TGF-α (п), FGF (п), п GDNF (п) Стойкая (отсроченная) ПОКД

32 Области мозга, отвечающие за функцию памяти Budson A.E., Price B.H., 2005

33 Состояние регионарного церебрального кровообращения при ингаляционной анестезии regional cerebral blood flow - rCBF Перфузионная МРТ головного мозга (1,5 Тесла, Magnetom Vision; Siemens, Erlangen, Germany) проведена 20 здоровым добровольцам Lorenz I.H. et al., 2001 Alston R.P. Cerebral perfusion and cognitive function Ann. Thorac. Surg., April 1, 2003; 75(4): (0.4 MAC)

НЕЙРОАПОПТОЗ, ИНДУЦИРОВАННЫЙ ОБЩЕЙ АНЕСТЕЗИЕЙ

35 Апоптоз - генетически контролируемый, энергозависимый процесс клеточной гибели, сопровождающийся синтезом специфических белков, активацией некоторых клеточных сигнальных систем, характерными изменениями морфологии и метаболизма клеток: кариопикноз, кариорексис, межнуклеосомная фрагментация ДНК, конденсация цитоплазмы, блеббинг плазматической мембраны, распад клетки на апоптотические тельца. Дефиниция апоптоза

36 Некроз и апоптоз

37 Общая анестезия и нейроапоптоз

38 Общие анестетики модулируют секрецию цитокинов S.A.Helmy, 1999, H.E.Hogevold, 2000, C.E.Schneemilch, 2001, S.R.El Azab, 2002

39 Выживание клеток, т.е. поддержание их в дифференцированном состоянии или в режиме пролиферации, зависит от постоянного присутствия в экстрацеллюлярном пространстве большого количества разнообразных сигнальных молекул (нейропептидов, цитокинов, гормонов и пр.). Нейроны, лишенные такого окружения, в силу экзогенных или эндогенных причин, активируют генетическую программу апоптоза. Индукция центральными анестетиками так называемой терминальной дифференцировки представляет собой, таким образом, длительный "предсуицидальный" процесс. Общая анестезия и нейроапоптоз Шнайдер Н.А. и соавт., 2005

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ПОКД

41 Цель исследования изучить состояние когнитивных функций у белых крыс до и после интраперитонеальной общей анестезии с использованием кетамина и оценить эффективность церебролизина для профилактики и лечения ПОКД Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

42 Объект исследования 40 белых беспородных крыс, содержащихся в стандартных условиях вивария, массой г. Возраст животных – 3-5 мес. Группы наблюдения Контрольная группа – 10 интактных животных. Первая сопоставимая группа – 10 животных, подвергшихся ОА с применением кетамина. Вторая сопоставимая – 10 животных (однократная инъекция ЦР интраперитонеально в дозе 100 мг\кг массы тела животного + ОА) Третья сопоставимая – 10 животных (ОА + курс терапии путем ежедневного интраперитонеального введения ЦР в течение 7 дн.) Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

43 Кетамин Доза при проведении эксперимента: Вводный наркоз - 10 мг интраперитонеально. Поддержание уровня наркоза – 2 повторные интраперитонеальные инъекции по 5 мг каждые мин. Суммарная доза мг. Длительность наркоза – 1,12±0,24 ч. Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

44 Методы исследования Оценка выраженности ПОКД у лабораторных животных осуществлялась с использованием стандартного теста – «Водного лабиринта Морриса» как метода, позволяющего оценить пластичность обучения (пространственную память, эквивалентную кратковременной памяти человека). Оценка выраженности нейроапоптоза фронтальной и окципитальной коры осуществлялась методом « TUNEL » (Apoptag Direct Detection kit, Immunotech, France). Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

45 Водный лабиринт Морриса Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

46 Водный лабиринт Морриса Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

47 Водный лабиринт Морриса Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

48 Метод «TUNEL» Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

КЕТАМИН

50 Кетамин (1) Внутривенный анестетик (группа диссоциантных анестетиков), дериват фенциклидина, представлен 2 стереоизомерами: S(+)-кетамином и R(-)-кетамином.. Эффекты на ЦНС: Угнетение таламокортикальные пути ноцицептивных импульсов, Прямое угнетение лимбической системы мозга, Разобщение связей между ассоциативными центрами коры и подкорковыми структурами, Катаплектико-анестетическое состояние (разъединение человека со внешней средой за счет дезорганизации деятельности ЦНС), Резкая активация корковой ритмики и появление эпилептиформных разрядов на ЭЭГ,

51 Кетамин (2) Эффекты на ЦНС (продолжение): Повышение потребности головного мозга в кислороде, Нарушение вегетативной регуляции и регуляции тонуса церебральных сосудов, вплоть до нарушений микроциркуляции, Нарушение межнейрональной, внутриполушарной и межполушарной проводимости, Нарушение проприоцептивной чувствительности с перемежающейся дремотой, иллюзиями и галлюцинациями.

52 Кетамин Эффекты после ОА: Разнообразные психотические нарушения: от легкого беспокойства и дезориентированности до резко выраженной тревоги и ажитации, иллюзий и галлюцинаций, чаще устрашающего характера, как во время анестезии, так и в послеоперационном периоде, которые надолго запечатлеваются в сознании пациента с развитием постнаркозной депрессии, вплоть до сохранения тревожно-депрессивного состояния в течение нескольких месяцев после анестезии кетамином. У пожилых, в подавляющем большинстве случаев, развивается дисфорический синдром.

53 Кетамин (3) Эффекты после ОА (продолжение): Возбуждение зрительного центра, кошмарные сны, зрительные галлюцинации с нарушением дифференцировки между сновидениями и реально происходящим вокруг, носят калейдоскопический характер (быстро сменяют друг друга), нередко сочетаются с иллюзиями, возникающими вследствие расстройств сенсорного синтеза в ЦНС и связанными с нарушением восприятия собственного тела (аутоморфопсии, макро-, микропсии) или окружающих предметов. Частота нарушений психики от 2-3% до ¼-½ случаев кетаминового наркоза.

54 Первая сопоставимая группа ЧАСОВАЯ КЕТАМИНОВАЯ АНЕСТЕЗИЯ Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

55 Первая сопоставимая группа ЧАСОВАЯ КЕТАМИНОВАЯ АНЕСТЕЗИЯ Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

56 Модуляторы апоптоза, имеющие перспективы широкого клинического применения при ПОКД Пептидергический препарат церебролизин Антиоксиданты (N-ацетилцистеин, идебенон флупиртин, танакан, альфа- липоевая кислота и др.) Агонисты рецепторов дофамина (ропинирол, прамипексол) Нестероидные противовоспалительные средства, селективно ингибирующие циклооксигеназу-2 Различные цитокины, факторы роста Ингибиторы протеаз

57 Общая анестезия с использованием кетамина оказывает негативное влияние на состояние когнитивных функций у лабораторных животных (крыс). Выраженность ПОКД после кетаминовой анестезии коррелирует с выраженностью апоптоза нейронов коры головного мозга. После кетаминовой анестезии развивается апоптоз нейронов преимущественно затылочной коры полушарий головного мозга. ВЫВОДЫ Шнайдер Н.А. и соавт., 2007

58 Новый взгляд на старую проблему Journal of American Physicians and Surgeons Vol.10, Nо. 1, 2005 Признание проблемы ПОКД является стимулом для активизации работы неврологов по изучению факторов риска, механизмов развития ПОКД и поиску научно обоснованных путей профилактики и терапии когнитивных нарушений в послеоперационном периоде.

59 Методическая, организационная и аналитическая работа: д.м.н., доц. Н.А. Шнайдер, д.м.н., проф. А.Б. Салмина, к.м.н. А.А. Фурсов Коллектив Межкафедральной научно- исследовательской биохимической лаборатории Красноярской государственной медицинской академии Студенты СНО

60 Методическая помощь: Н.Н. Яхно, Академик РАМН И.В. Дамулин, профессор Коллектив Лаборатории памяти Клиники нервных болезней им. А.Я. Кожевникова Научные консультанты: А.Б. Гринштейн, профессор В.В. Шпрах, профессор Коллектив Красноярской государственной медицинской академии (Ректор – проф. Артюхов И.П.) Сотрудники Красноярской ККБ 1 (гл.врач Маштаков Б.П., Горетов А.П.)

Благодарю за внимание!