-Адреноблокаторы в лечении сердечно- сосудистых заболеваний Д.В.Преображенский Москва=весенний цикл-2010

-Адреноблокаторы -- неоднородная группа лекарственных препаратов, единственным общим свойством которой является конкурентный антагонизм в отношении 1-адренорецепторов

-Адреноблокаторы -Адреноблокаторы различаются друг от друга способностью блокировать другие адренергические рецепторы ( 2-, 1-, 2- и др.), а также другими дополнительными свойствами (ВСА, обратный агонизм, липофильность, мембраностабилизирующее действие и т. д.). Различают три типа -адренорецепторов ( 1-, 2-, 3-) и два типа -адренорецепторов ( 1-, 2-)

Эффекты блокады 1-адренорецепторов (1/5) Уменьшение частоты и силы сокращений сердца Уменьшение сердечного выброса, уменьшение потребности миокарда в О2; снижение АД; удлинение диастолы, а значит, времени перфузии миокарда Уменьшение скорости расслабления ЛЖ в диастолу - нарушение диастолической функции ЛЖ, которое частично компенсируется удлинением диастолы за счет уменьшения ЧСС

Эффекты блокады 1-адренорецепторов (2/5) Замедление АВ-проводимости-- удлинение интервала PQ (отрицательное дромотропное действие, полезное при тахиаритмиях) Снижение возбудимости миокарда желудочков-- антиаритмическое действие (отрицательное батмотропное действие, полезное при желудочковых тахиаритмиях и для профилактики внезапной смерти)

Эффекты блокады 1-адренорецепторов (3/5) Удлинение потенциала действия и эффективного рефрактерного периода предсердий-- профилактика мерцания предсердий Уменьшение секреции ренина -- торможение активности ренин- ангиотензиновой системы, что полезно при ХСН, реноваскулярной АГ и высокорениновой форме ГБ (1520%)

Эффекты блокады 1-адренорецепторов (4/5) Увеличение синтеза и высвобождения простациклина -- вазодилатация, уменьшение агрегации тромбоцитов Уменьшение высвобождения ингибитора тканевого активатора плазминогена 1 типа (ТАП 1 типа) -- усиление фибринолитической активности крови

Эффекты блокады 1-адренорецепторов (5/5) Торможение активности липопротеид- липазы ( 1+ 2) -- уменьшение расщепления триглицеридов до свободных жирных кислот; повышение уровней триглицеридов (более безопасны 1-селективные препараты и особенно небиволол, а также карведилол) Торможение апоптоза -- в частности кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (спасение ишемизированных кардиомиоцитов периинфарктной зоне от гибели)

Эффекты блокады 2-адренорецепторов (1/6) Бронхоконстрикция (бронхоспазм) Вазоконстрикция, -- в том числе коронарная, почечная и печеночная ( 1+ 2) (повышение ОПСС, уменьшение коронарного, почечного и печеночного кровотока)

Эффекты блокады 2-адренорецепторов (2/6) Ухудшение настроения (депрессия), сонливость, бессонница, ночные кошмары, галлюцинации Уменьшение входа калия и магния внутрь гепатоцитов, эритроцитов и т. д. -- предотвращение гипокалиемии Антифибрилляторное действие ( 1+ 2)-- профилактика внезапной сердечной смерти

Эффекты блокады 2-адренорецепторов (3/6) Торможение гликогенолиза и глюконеогенеза -- уменьшение высвобождения глюкозы из печени в кровь в условиях повышенной секреции адреналина в ответ на гипогликемию Усиление гипогликемии при физической нагрузке или после назначения сахароснижающих препаратов Уменьшение секреции инсулина, а также глюкагона и соматостатина

Эффекты блокады 2-адренорецепторов (4/6) Повышение тонуса физиологических сфинктеров; усиление перистальтики желудочно-кишечного тракта ( 1+ 2) Усиление сократимости матки во время беременности-- отдавать предпочтение 1- блокаторам Торможение остеопороза (и уменьшение риска переломов) в результате торможения активности остеокластов (паратгормон?)

Эффекты блокады 2-адренорецепторов (5/6) Уменьшение высвобождение норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических нервов Уменьшение высвобождения тканевого активатора плазминогена (ТАП)-- ослабление фибринолитической активности крови

Эффекты блокады 2-адренорецепторов (6/6) Торможение мелких сокращений скелетных мышц (тремора) Стимуляция апоптоза -- в том числе кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов; регрессия гипертрофии миокарда и мышечного слоя сосудистой стенки

Эффекты блокады 3-рецепторов (1/5) Небиволол – суперселективный блокатор 1-рецепторов и стимулятор 3- рецепторов Торможение липолиза и термогенеза в коричневой жировой ткани - увеличение веса тела, развитие ожирения, инсулинорезистентность

Эффекты блокады 3-рецепторов (2/5) Торможение активности NO-синтетазы в эндотелиальных, гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах и уменьшение образования оксида азота Ослабление эндотелий-зависимой вазодилатации, вызванной оксидом азота Повышение тонуса сфинктеров ж/тракта, мочевыводящих путей, усиление сокращений желчного пузыря и миометрия при беременности

Эффекты блокады 3-рецепторов (3/5) Ослабление других эффектов оксида азота (антиагрегантного, антипролиферативного, антиоксидантного и др.) Торможение опосредованной цГМФ вазодилатации, в том числе в кавернозной ткани полового члена (эректильная дисфункция)

Эффекты блокады 3-рецепторов (4/5) Upregulation of 1-адренорецепторов - хроническая блокада 3-адрено- рецепторов приводит к нормализации активности 1-адренорецепторов, которая снижена у больных с ХСН Увеличение силы сокращений миокарда ЛЖ и скорости его расслабления (положительное инотропное и люзитропное действие)

Тератогенность и фертильность β- адреноблокаторов (1/2) Небиволол (нет данных о кардиопротективном действии) -- суперселективный β1-адреноблокатор и одновременно агонист (стимулятор) β3- адренорецепторов, которые опосредуют высвобождение оксида азота По данным 2х-летнего исследования, у мышей небиволол в высоких дозах значительно увеличивает частоту гиперплазии и аденом тестикулярных клеток Лейдига У крыс и мышей небиволол нарушает сперматогенез, причем к крыс этот эффект необратим, а у мышей – частично обратим

Тератогенность и фертильность β- адреноблокаторов (2/2) Небиволол (нет данных о кардиопротективном действии) -- суперселективный β1-адреноблокатор и одновременно агонист (стимулятор) β3- адренорецепторов, которые опосредуют высвобождение оксида азота У крыс и мышей небиволол нарушает сперматогенез, причем к крыс этот эффект необратим, а у мышей – частично обратим У беременных крыс небиволол уменьшает вес щенков, удлиняет беременность и увеличивает смертность плода

Образование оксида азота Кроме небиволола, некоторые другие -адреноблокаторы увеличивают образование оксида азота. В частности, карведилол, картеолол, нипрадилол, целипролол

Packer. Progr Cardiovasc Dis. 1998;39(suppl I): Активность САС Активность САС Прогрессирование ХСН симпатической активности сердца симпатической активности сердца рецепторы рецепторы рецепторы Вазоконстрикция Задержка натрия Токсическое влияние на миокард Увеличение риска аритмий симпатической активности симпатической активностипочек + периферических сосудов Активация РАС Последствия активации САС при ХСН карведилол

Эффекты блокады 1-рецепторов (1/1) Блокада 1-адренорецепторов вазодилатация системных, почечных и мозговых артерий; уменьшение ОПСС (а значит, уменьшение посленагрузки на ЛЖ) предотвращение вазоконстрикции в условиях стресса и во время курения уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальных канальцах повышение чувствительности тканей к инсулину, уменьшение экскреции альбуминов с мочой, торможение гликогенолиза в печени (уменьшение гликемии) улучшение липидного состава крови

-адреноблокаторы можно классифицировать в зависимости от селективности в отношении -адренорецепторов, а также от наличия или отсутствия ВСА и -блокирующей активности (1/2) Различают БАБ: 1-селективные (кардиоселективные) ± ВСА 1+ 2-селективные (неселективные) (надолол) ± ВСА селективные (пропранолол, пиндолол, бупранолол)

-адреноблокаторы можно классифицировать в зависимости от селективности в отношении -адренорецепторов, а также от наличия или отсутствия ВСА и -блокирующей активности (2/2) Различают БАБ : + -адреноблокаторы (карведилол, лабетолол, целипролол) ± ВСА 2-селективные (ICI ) 3-селективные (L ) 1-селективные блокаторы+ 3- агонисты (небиволол)

Классификация -адреноблокаторов-1 Неселективные Неселективные ( 1+ 2-селективные) БАБ (а) без ВСА: пропранолол, карведилол, надолол, соталол, тимолол и др. (б) с ВСА: альпренолол, буциндолол, окспренолол, пиндолол и др. Кардиоселективные Кардиоселективные ( 1-селективные) БАБ (а) без ВСА: атенолол, бетаксолол, бисопролол, метопролол, небиволол, эсмолол и др. (б) с ВСА: ацебутолол, талинолол, целипролол и др.

Классификация -адреноблокаторов-2 БАБ без вазодилатирующих свойств неселективные: пропранолол, окспренолол (ВСА), надолол, соталол (ААП III класса), тимолол и др. 1-селективные: атенолол (+), ацебутолол (+1), бетаксолол (+2), бисопролол (+3), метопролол (+2), эсмолол и др. БАБ с вазодилатирующими свойствами неселективные: карведилол, буциндолол, лабетолол, пиндолол (ВСА) и др. 1-селективные: небиволол (+4), целипролол (ВСА, +2),

Классификация -адреноблокаторов-3 Гидрофильные БАБ (не оказывают кардиопротективного действия): Атенолол (тенолол) Буциндолол (отозван с рынка) Надолол (коргард) Соталол (соталекс, сотагексал) Целипролол (целипрол)

Классификация -адреноблокаторов-4 Липофильные БАБ (оказывают кардиопротективное действие, если не имеют ВСА): -- Неселективные: карведилол (дилатренд, акридилол), пропранолол, тимолол и др селективные: Бетаксолол (локрен)? Бисопролол (конкор, бисогамма, коронал) Метопролол (беталок, эгилок, метокард) ?Небиволол (небилет)

Классификация -адреноблокаторов-5 БАБ без вазодилатирующих свойств пропранолол тимолол неселективные: пропранолол (?), окспренолол (ВСА), надолол, соталол (ААП III класса), тимолол (?) и др. бетаксололбисопролол метопрололэсмолол 1-селективные: атенолол (+), ацебутолол (?, +1), бетаксолол (+2), бисопролол (+3), метопролол (+2), эсмолол и др. БАБ с вазодилатирующими свойствами неселективные: карведилол, буциндолол, лабетолол, пиндолол (ВСА) и др. небиволол 1-селективные: небиволол (+4), целипролол (+2, ВСА)

ОР смерти при лечении -блокаторами после инфаркта миокарда (2/6)

ОР смерти при лечении -блокаторами после инфаркта миокарда (3/6)

Снижение риска ВС при лечении - блокаторами после инфаркта миокарда (4/6)

БАБ с доказанной кардиопротективной эффективностью при разных заболеваниях сердца (заключение) Ацебутолол (сектраль) Бисопролол (конкор), бисогамма) Карведилол (акридилол, дилатренд) Метопролола тартрат (беталок, метокард, эгилок) Метопролол-CR/XL (беталок-ЗОК, ЭМЗОК) Пропранолол (индерал, обзидан, анаприлин) Тимолол Нет данных: бетаксолол, небиволол Неэффективны: атенолол (гидрофильность); буциндолол (гидрофильность + ВСА); пиндолол (ВСА)

Сравнительная характеристика -адреноблокаторов (1/3)

Сравнительная характеристика -адреноблокаторов (2/3)

Сравнительная характеристика -адреноблокаторов (3/3)

Классификация -адреноблокаторов-5 БАБ без вазодилатирующих свойств пропранолол тимолол неселективные: пропранолол (?), окспренолол (ВСА), надолол, соталол (ААП III класса), тимолол (?) и др. бетаксололбисопролол метопрололэсмолол 1-селективные: атенолол (+), ацебутолол (?, +1), бетаксолол (+2), бисопролол (+3), метопролол (+2), эсмолол и др. БАБ с вазодилатирующими свойствами неселективные: карведилол, буциндолол, лабетолол, пиндолол (ВСА) и др. небиволол 1-селективные: небиволол (+4), целипролол (+2, ВСА)

БАБ с доказанной кардиопротективной эффективностью При гипертонической болезни: (?) ацебутолол Метопролол-тартрат метопролол-CR/XL (?) бисопролол (?) карведилол (?) небиволол Неэффективны: атенолол (гидрофильность) окспренолол (ВСА) пиндолол (ВСА) пропранолол (неселективность)

Влияние -адреноблокаторов на показатели центральной гемодинамики -блокатор ЧССОПССФВ ЛЖНУП-В Пропранолол / Атенолол / ?? Метопролол / / Карведилол / /

Влияние -адреноблокаторов на липидный состав крови -блокатор ТГХС ЛПВПОбщий ХС Пропранолол Атенолол Метопролол Карведилол ///

(мужчин-3555; женщин-6088). Мониторинг АД Распространенность диабета у больных АГ в зависимости от возраста

Риск развития сахарного диабета 2 типа в зависимости от типа антигипертензивной терапии ПрепаратыОтносительный риск Без препаратов1,00 Тиазидные диуретики0,910,731,13 -Адреноблокаторы 1,281,041,57* Ингибиторы АПФ0,980,721,34 Антагонисты кальция1,170,831,66

Эффекты -адреноблокаторов при сахарном диабете Препарат Чувствительность тканей к инсулину HbA1c,% (гликозилированный гемоглобин) Атенолол Метопролол Бисопролол Небиволол Карведилол

Результаты исследования GEMINI Изменение HbA1c p

Результаты исследования GEMINI Изменение резистентности к инсулину (HOMA-IR) p=0,004p=0,48 p

Динамика биохимических параметров до и после лечения карведилолом (Акридилолом ® ) Р< 0,001 КАРДИОЛОГИЯ (KARDIOLOGIIA), 8, 2008

Эффекты -адреноблокаторов при сахарном диабете Препарататенололбисопролол карведилол метопролол небилет СКФ (скорость клубочковой фильтрации) нет данных МАУ (микроальбу минурия)

Протеинурия – независимый фактор риска смерти больных сахарным диабетом 2 типа Продолжительность наблюдения, годы 1,01,0 0,90,9 0,80,8 0,70,7 0,60,6 0,50, Выживаемость Нормоальбуминурия (n=191) Микроальбуминурия (n=86) Макроальбуминурия (n=51) Gall M.A., et al. Diabetes 1995;44:1303–1309. P

Результаты исследования GEMINI Частота новых случаев микроальбуминурии p=0,03 ОШ=0,53 при 95% ДИ от 0,30 до 0,93; p=0,03 Bakris G.L., et al. Hypertension 2005;46:

GEMINI - Сравнение АГ эффективности карведилола и метопролола у больных АГ и СД 2 типа Карведилол Метопролол 35 мг/сут 256 мг/сут n=737 n=486 Bakris G et al. Hypertens 2005

Области клинического применения -адреноблокаторов (1/6) Ишемическая болезнь сердца: Стабильная стенокардия напряжения Нестабильная стенокардия Безболевая ишемия миокарда Ишемическая кардиомиопатия (?гибернирующий миокард)

Области клинического применения -адреноблокаторов (2/6) Ишемическая болезнь сердца: Острый инфаркт миокарда Постинфарктный кардиосклероз Снижение риска после инвазивных вмешательств Профилактика внезапной коронарной смерти

Области клинического применения -адреноблокаторов (3/6) Гипертоническая болезнь и другие артериальные гипертензии -Адреноблокаторы – один из пяти основных классов антигипертензивных препаратов; предпочтение липофильным препаратам с кардиоселективностью (бисопролол, метопролол, небиволол) или - адреноблокадой (карведилол). Неселективные - адреноблокаторы (пропранолол и др.) не подходят, так как повышают ОПСС, а гидрофильные препараты не оказывают кардиопротективного действия

Области клинического применения -адреноблокаторов (4/6) Нарушения ритма сердца: Желудочковые аритмии (при ИБС, ГКМП, ПМК, синдроме удлиненного интервала Q–T) Мерцание и трепетание предсердий (кардиоверсия, контроль ЧСС, профилактика рецидивов) Профилактика внезапной сердечной смерти АВ-узловая реципрокная тахикардия

Области клинического применения -адреноблокаторов (5/6) Хроническая сердечная недостаточность при систолической дисфункции ЛЖ (пять препаратов) при сохраненной систолической функции ЛЖ (любые липофильные препараты без ВСА) Другие заболевания или синдромы: Гипертрофическая кардиомиопатия (пропранолол) Аневризма аорты (в том числе расслаивающая)

Области клинического применения -адреноблокаторов (6/6) Другие заболевания или синдромы: Цирроз печени, гипертиреоз, синдром ортостатической гипотонии с тахикардией (неселективные -адреноблокаторы, гидрофильные при болезнях печени и гипертиреозе?) Гиперпаратиреоз, открытоугольная глаукома (тимолол, бетаксолол), отмена алкоголя (delirium tremens), мигрень (неселективные), тетрада Фалло, мышечные мостики (над коронарными артериями), эссенциальный тремор (неселективные)

БАБ с доказанной кардиопротективной эффективностью (заключение) -Адреноблокатор ГБПосле ИМХСН Ацебутолол 0 Бисопролол 00 Карведилол + Метопролол ? Метопролол-CR/XR ? 0 Небиволол 00 ? Пропранолол 0 Тимолол 0 0

Сердечно-сосудистые осложнения при лечении больных ГБ бендрофлюметиазидом и пропранололом (MRC, 1985) (1/2)

Сердечно-сосудистые осложнения при лечении больных ГБ бендрофлюметиазидом и пропранололом (MRC, 1985) (2/2)

Сердечно-сосудистые осложнения при лечении больных ГБ гидрохлортиазидом и атенололом (MRC-OA, 1992) (1/4)

Сердечно-сосудистые осложнения при лечении больных ГБ гидрохлортиазидом и атенололом (MRC-OA, 1992) (2/4)

Сердечно-сосудистые осложнения при лечении больных ГБ гидрохлортиазидом и атенололом (MRC-OA, 1992) (3/4)

Смертность от рака при лечении больных ГБ гидрохлортиазидом и атенололом (MRC-OA, 1991) (4/4)

Смертность при лечении больных ГБ бендрофлюметиазидом и -адреноблокаторами (HAPPHY, 1989)

Смертность при лечении больных ГБ метопрололом и тиазидными диуретиками (MAPHY, )

-адреноблокаторы и сердечно- сосудистые осложнения при ГБ (в исследовании TOMHS, 1993)

Влияние диуретиков и -блокаторов на исходы ГБ (B. Psaty et al., 1999)

ОР исходов при лечении диуретиками и -блокаторами у пожилых больных ГБ (F. Messerli, 1998)

Сравнительная эффективность антигипертензивных препаратов (VACS)

Влияние антигипертензивных препаратов на массу миокарда ЛЖ (VACS)

ОР неблагоприятных исходов при лечении АГ атенололом (B. Carlberg et al.,2004)

-Адреноблокаторы при лечении артериальной гипертензии (1/2)

-Адреноблокаторы при лечении артериальной гипертензии (2/2)

Профилактическая эффективность лекарственных средств после ИМ (1/6)

ОР смерти при лечении -блокаторами после инфаркта миокарда (2/6)

ОР смерти при лечении -блокаторами после инфаркта миокарда (3/6)

Сравнительная эффективность антиангинальных средств при хронической ИБС

Место -адреноблокаторов в лечении хронической ИБС (1/5)

- Место -адреноблокаторов в лечении хронической ИБС (2/5)

-Адреноблокаторы при хронической ИБС (3/5)

-Адреноблокаторы при хронической ИБС (4/5)

-Адреноблокаторы при хронической ИБС (5/5)

Побочные эффекты -адреноблокаторов (1/7)

Побочные эффекты -адреноблокаторов (2/7)

Побочные эффекты -адреноблокаторов (3/7)

Побочные эффекты -адреноблокаторов (4/7)

Побочные эффекты -адреноблокаторов (5/7)

Побочные эффекты -адреноблокаторов (6/7)

Побочные эффекты -адреноблокаторов (7/7)