1 Современные подходы к рациональному применению антибактериальных препаратов в стационаре

2 Новые MRSA MRSA Нозокомиальные Внебольничные (HA-MRSA) (CA-MRSA)

3 Тенденции XXI века: Внебольничные MRSA Штаммы генетически не связанные с госпитальными –Относятся к IV SCCmec типу –Часто чувствительны к антибактериальным препаратам (кроме бета-лактамов) +Клиндамицин +Фторхинолоны –Высокая вирулентность: продуцируют лейкоцидин Пантона-Валентайна Тяжелые и рецидивирующие инфекции кожи и МТ Деструктивная пневмония Инфекционный эндокардит у наркоманов Широко распространены в США, (в РФ ?) Режимы лечения не отработаны –Линезолид уменьшает продукцию ЛПВ [Rubinstein E, CID 2008; 46:S378-85]

4 S. aureus бактериемия: локусы инфекции Первичный локусВторичный локус Бактериемия В/с катетеры Импланты Венозные тромбы Кожа и МТ - инфекции - раны - ожоги - пролежни - пирсинг - укусы Клапаны сердца Легкие В/в инъекции Клапаны сердца Легкие Кости/суставы Позвоночник - эпидур. пр-во - м/позв. диски Селезенка Почки Печень Кожа и МТ ЦНС

5 Частота осложнений S.aureus бактериемии 724 пациента Рецидив 9,7% Осложнения35,4% Эндокардит12% Септический артрит7,5% Глубокие абсцессы5,7% Остеомиелит позв-ка3,0% Эпидуральный абсцесс2,5% Септич. тромбофлебит2,3% Абсцесс ягодицы1,7% Менингит1,7% Fowler V, Arch Intern Med 2003;163: пациентов Рецидив 8,3% –79% тот же штамм –Медиана 36 дней (10-190) Эндокардит 13% –31% MRSA Chang F-Y, Medicine 2003;82:333

6 Предикторы осложненной стафилококковой бактериемии Факторы риска Относительный риск Внебольничная бактериемия 3.08 Кожная сыпь1.80 (+) Гемокультура через ч после начала АБТ4.94 Лихорадка > 72 часов2.00 Fowler V, e.a. Arch Intern Med 2003;163:

7 Тактика ведения больных со S.aureus бактериемией Положительная гемокультура S.aureus (однократно!) НемедленнаяПовторныеОбследование для АБТ -исследованияуточнения первичного мин дн.гемокультурылокуса и метастатичес- ких очагов Cosgrove S & Fowler V. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl 5):386-93

8 5 условий дневной терапии S.aureus бактериемии 1.В/в катетер или другой источник инфекции удален 2.ИЭ исключен по данным чрезпищеводной ЭХО-КГ 3.Отсутствуют импланты Протезированный клапан Кардиостимулятор А-В фистула 4.Нормализация температуры и (-) гемокультура в течение 72 часов после удаления источника 5.Нет признаков метастатических очагов в других органах/тканях В остальных случаях лечение по программе ИЭ – дней

9 Энтеробактерии: новые проблемы Klebsiella pneumoniae, E.coli Устойчивость к карбапенемам Карбапенемазы класса АКарбапенемазы класса В (металло-бета-лактамазы) KPC NDM (чувствительность к ингибиторам БЛ) (Тигециклин) (Тигециклин) (Колистин)

10 New Superbug – новая проблема? 180 случаев инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими NDM-1 (Индия, Пакистан, Англия) –New Delhi металло-бета-лактамаза –Преимущественно Klebsiella pneumonia и E.coli –Плазмидная локализация гена bla NDM-1 Устойчивость in vitro ко всем антибиотикам, включая карбапенемы Промежуточная чувствительность к тигециклину Ни один из изучаемых на I-III фазах КИ антибиотиков не проявляет активность против NDM-1 Lancet Infectious Diseases, 11 Aug 2010 ESCMID Press Statement,

11 Карбапенемазы энтеробактерий Тип карбапенемазГруппа АГруппа В сериновыеметалло – БЛ ПредставителиKPC, IMINDM, VIM Повышение МПК или карбапенемов Чувств-ть к ингибиторамДАНЕТ Ингибирование ЭДТАНЕТДА Активность тигециклина+++/-

12 Возможности терапии продуцентов карбапенемаз Высокая частота ассоциированной устойчивости – возможности фторхинолонов и аминогликозидов ограничены Карбапенемы –При невысоком уровне устойчивости (МПК до 32.0 мкг/мл) – меропенем 6 г/сут, 3-часовая инфузия –Значения МПК карбапенемов часто находятся в пределах критериев чувствительности – клиническое значение не ясно Роль азтреонама окончательно не оценена Комбинации – клинически не оценены –Класс А: Меропенем + сульбактам; тигециклин Металло-энзимы: колистин + тигециклин (+ риф?) тигециклин + бета-лактам

13 Что делать в случае панрезистентных Acinetobacter baumanii Высокая частота ассоциированной устойчивости – возможности фторхинолонов и аминогликозидов ограничены –Среди АГ наиболее активен нетилмицин –Среди ФХ наиболее активен моксифлоксацин Уровень устойчивости к карбапенемам м.б. невысокий (МПК 8-32 мкг/мл) – максимальные дозы + ингибитор БЛ –Меропенем 6 г/сут + сульперазон 8 г/сут Колистин – в комбинации при НП Тигециклин – эффективность документирована в монотерапии, но возможны комбинации с сульбактамом и/или нетилмицином

14 Инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa Тенденции распространения резистентных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ РФ –Высокая устойчивость к ципрофлоксацину и амикацину –Устойчивость к цефепиму > цефтазидиму –Устойчивость к меропенему имипенему –Практически нет устойчивости к колистину –Небольшая устойчивость к пиперациллин/тазобактаму –Меньше чем к другим антибиотикам

15 Инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa Нет «идеального» антибиотика Сложности планирования терапии при отсутствии данных локального мониторинга устойчивости При сохранения чувствительности лечения целесообразно начинать с антипсевдомонадного цефалоспорина или ПИП/ТАЗО Оправданы максимальные дозы В случае панрезистентных штаммов целесообразно определение МПК

16 Знание антибиотикорезистентности – основа адекватной эмпирической терапии R микробыНаиболее надежны Альтернатива MRSAЛинезолид, Даптомицин Ванкомицин Klebsiella, E.coliКарбапенемы ЦЕФ/СБ ПИП/ТАЗО Тигециклин AcinetobacterЦЕФ/СБ Карбапенемы Тигециклин Колистин P.аeruginosa? АП бета-лактамы Колистин ФХ, АГ 16

Stenotrophomonas maltophilia до 1983 г. - Pseudomonas maltophilia гг. - Xanthomonas maltophilia Маловирулентный микроорганизм – оппортунистический патоген Выделяется из окружающей среды (почва, растения, вода, сырое молоко) Контаминирует в стационаре лечебное и диагностическое оборудование, воду, катетеры, растворы дезинфектантов Колонизует ВДП интубированных пациентов

Stenotrophomonas maltophilia: новый возбудитель в ОРИТ? Клиническое значение при Нпивл [раны; инфекции МВП] Описаны вспышки в ОРИТ Возможно выделение из гемокультуры [Khardori N, Rev Infect Dis 1990;12:997] Сложности лечения –Природная нечувствительность к большинству антибиотиков Режимы эмпирической АБТ в большинстве случаев не эффективны позднее начало адекватной терапии –Плохая корреляция данных чувствительности in vitro и результатов лечения (Ко-трим, ТИК/КК) [Vartivarian SE, Arch Intern Med 1996;156:433-5] [Hohl P, Diagn Microbiol Infect Dis 1991;14:447-50]

% нечувствительных штаммов (R+I) S.maltophilia, выделенных в ОРИТ гг. Количество штаммов 1 = 225 Кровь – 25; респираторные – 154; другие - 46 С.В.Яковлев, 2009

20 От чего зависит эффективность антибиотиков? Антибиотик Микроб Микроб Человек Киллинг in vitro Реакция воспаления 1) Природная активность Факторы местной и общей 2) Резистентностьзащиты 3) Толерантность Специфический и неспеци- фический иммунитет Киллинг in vivo 1) Проникновение в очаг 2) Способность киллинга в очаге 3) Скорость киллинга 4) Способность микробов выживать в присутствии А 5) Способность формировать R

21 Взаимодействие «микроб – антибиотик» Природная активность –Бензилпенициллин характеризуется самой высокой природной активностью против стафилококков (МПК 50 ) –Постоянная и стабильная величина для диких штаммов Приобретенная устойчивость –Около 95% стафилококков продуцируют бета-лактамазы класса А и устойчивы к бензилпенициллину –Возникает у части штаммов –Переменная величина –Динамику распространения можно проследить по увеличению показателей МПК и МПК 90

22 Алгоритм принятия решения при назначении антибактериальной терапии Определение показаний для назначения антибиотика Адекватная микробиологическая диагностика

23 Определение показаний для назначения антибиотика Аксиомы АБТ: «показанием для назначения антибиотика является документированная или предполагаемая бактериальная инфекция» –Или высокий риск ее возникновения (профилактика) При доказанной эффективности АБ профилактики Клинико-лабораторные признаки инфекции: –ССВР –Общие и местные симптомы инфекции –Биохимические маркеры (СРБ, прокальцитонин) –Органная дисфункция при сепсисе

24 Возможности антибиотикопрофилактики НИ Доказано Периоперационная профилактика –Снижение риска п/о раневых инфекций Профилактика осложнений деструктивного панкреатита –Снижение летальности СДК –Снижение риска НП и сепсиса –Риск селекции резистентных микроорганизмов Не рекомендуется рутинно Не доказано Профилактика НПивл Профилактика абдоминальных инфекций Профилактика сепсиса при ожоговой травме При бессимптомной бактериурии Антифунгальная профилактика при отсутствии нейтропенеии

25 НИ, с 2006 года не оплачиваемые страховыми компаниями США Инфекции мочевыводящих путей Ангиогенные инфекции Пролежни Инфекции области хирургического вмешательства (инфекции послеоперационных ран) Department of health & human services

26 Адекватная микробиологическая диагностика Взятие материала для бактериологического исследования –До начала АБТ –Из локуса, максимально приближенного к предполагаемому очагу инфекции –Адекватный метод забора материала –Соблюдение условий, препятствующих контаминации образца сапрофитной флорой –Гемокультура: минимум 2 пробы с интервалом 0,5-1 ч –Обеспечение немедленной доставки материала в лабораторию или использование транспортных сред

27 Адекватная микробиологическая диагностика Окраска материала по Граму – мин –Грам(+) кокки (скопления) – S.aureus [оксациллин, цефазолин, ванкомицин, линезолид] –Грам(+) кокки (цепочки) – Streptococci [ампициллин, цефотаксим] –Грам(-) палочки – E.coli и др. [ципрофлоксацин, цефтриаксон, НИ: карбапенем, ПИП/ТАЗО, ЦЕФ/СБ] Культуральный метод (выделение, идентификация, чувствительность) – ч Клиническая интерпретация результата

28 Что определяет выбор режима эмпирической антибактериальной терапии? Условие возникновения инфекции –Внебольничная или госпитальная Локализация инфекции –Превалирующие возбудители Факторы риска резистентных возбудителей –Локальные данные мониторинга устойчивости Тяжесть пациента –Эскалация или де-эскалация Фармакокинетика (проникновение в очаг инфекции)

Логика принятия решения при неэффективности эмпирической терапии Ре-оценка обоснованности АБТ –Оценка «инфекционности» ССВР (SIRS) Оценка первичного и вторичного очагов инфекции (возможность санации?) Повторный анализ адекватности применяемого режима АБТ –Дозы –ФК (локализация очага), тяжелый сепсис Объективная потребность в смене АБТ –Эмпирически –Целенаправленно Максимальная бактерицидность Критический анализ антибиотикограммы 29

Более редкие возбудители, не подавляемые традиционными режимами терапии ИнфекцииМикробыАнтибиотики УроинфекцииЭнтерококкиR: Цефалоспорины I: ФХ, АГ Пневмония – внеб.ЛегионеллаБета-лактамы НП вне ОРИТБЛРСЦС, ФХ, АГ НП в ОРИТНФГОБПотенц. ко всем MRSAБета-лактамы, ФХ АбдоминальныеЭнтерококкиЦефалоспорины Грибы АнгиогенныеMRSA, VISA ИЭS.aureusПенициллин 30

31 Наиболее значимые «проблемы» в спектре антибиотиков Бета-лактамыMRSA Цеф IIIБЛРС, энтерококки, S.aureus Цеф/СБ, цефтазидимГрам(+) Цеф I-IIвсе Грам(-) Карбапенемыэнтерококки, S.maltophilia ЦипрофлоксацинS.aureus, стрептококки, Ацинетобактер МоксифлоксацинP.aeruginosa ТигециклинP.aeruginosa 31

32 Что определяет выбор режима целенаправленной антибактериальной терапии? Оценка клинической значимости выделенного микроорганизма Критический анализ антибиотикограммы (интерпретационный учет) Природная активность антибиотика Знание механизмов устойчивости

33 Интерпретация результатов – оценка значимости условно-патогенных микроорганизмов Микроорганизм – истинный возбудитель инфекции –При выделении из первично стерильного локуса Кровь, брюшная полость –При выделении из необычного для микроба локуса в большом количестве (> 10 4 – 10 5 КОЕ/мл) Микроорганизм – компонент нормальной микрофлоры локуса, из которого был получен материал Микроорганизм, колонизующий локус, из которого был получен материал

34 Интерпретация результата Источник выделения: брюшная полость Выделенные микроорганизмы: –Staphylococcus saprophyticus10 8 –Enterococcus faecalis10 4 –Proteus mirabilis10 6 –Pseudomonas aeruginosa10 3

Критический анализ антибиотикограммы 35

36 Критерии чувствительности Enterobacteriaceae к бета-лактамам CLSI-2009CLSI-2010EUCAST S/R S/R S/R> Меропенем4/164/16 2/8 Дорипенемнетнет1/4 Имипенем4/164/162/8 Цефепим8/328/32 1/8 Цефтазидим8/324/16 1/8 Цефотаксим8/641/41/2 Цефтриаксон8/641/41/2 Цефоперазон16/6416/64 нет Цеф/сульбактамнет нетнет

37 С увеличением МПК MRSA (в диапазоне чувствительности) возрастает частота неуспеха лечения ванкомицином Пограничная концентрация для ванкомицина 2 мг/л (CLSI) Moise-Broder P. e.a. Clin Infect Dis 2004;38; Sakoulas G, e.a. J Clin Microb 2004;42(6):

38 Стандарты оценки чувствительности и интерпретации результатов CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute EUCAST European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

39 Регламентация оценки антибиотикочувствительности Государственное санитарно-эпидемиологическое нормирование Российской Федерации 4.2. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ. БИОЛОГИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ Методические указания по определению чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам Методические указания МУК – Утверждены и введены в действие Главным государственным санитарным врачом Российской Федерации– Первым заместителем Министра здравоохранения Российской Федерации Г.Г. Онищенко 4 марта 2004 г. 3. Введены взамен «Методических указаний по определению чувствительности микроорганизмов к антибиотикам методом диффузии в агар с использованием дисков», утв. Заместителем Главного государственного санитарного врача СССР В.Е. Ковшило 10 марта 1983г

40 Категории чувствительности микроорганизмов, интересующие клиницистов Чувствительный лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика вероятно будет эффективнымлечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика вероятно будет эффективнымПромежуточный лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика может быть эффективным при использовании повышенных доз и при локализации очага инфекции в том участке, где возможно формирование повышенных концентраций антибиотикалечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика может быть эффективным при использовании повышенных доз и при локализации очага инфекции в том участке, где возможно формирование повышенных концентраций антибиотикаУстойчивый лечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика вероятно будет неэффективнымлечение инфекции, вызванной данным микроорганизмом при применении данного антибиотика вероятно будет неэффективным

41 Маловероятные фенотипы чувствительности S.aureus E.faecalis Окса RАмпR Б-Л SИмиS АГ S АМО/ККS (Проверить) Гентамицин RE.faecium Амикацин S АмпS ИмиS 41

42 Маловероятные фенотипы чувствительности Грам(-)- E.coli Грам(+) – S.pneumoniae ЦипрофлоксацинRЭритромицинR ЛевофлоксацинSАзитромицинS ГентамицинSАмоксициллинR АмикацинRАмоксициллин/ККS ИмипенемRГрам(+) – S.pyogenes ЦефепимS Бета-лактамR ЦефазолинS ЦефотаксимR

Маловероятные фенотипы чувствительности AcinetobacterЦефоп/СБR Ампиц/СБS 43

Антибиотикограмма – рекомендации для клиницистов

Оптимальный набор антибиотиков Staphylococcus aureus Чувств.к оксациллинуMRSA ОксациллинОксациллин - R ЦефазолинБета-лактамы - R ГентамицинАГ - R ЛевофлоксацинВанкомицин (E-test) МоксифлоксацинЛинезолид Линко/КлиндамицинКо-тримоксазол Рифампицин Левофлоксацин/Ципро Даптомицин (E-test) Тигециклин

Оптимальный набор антибиотиков Энтерококки E.faecalisE.faecium АмпициллинВанкомицин ИмипенемЛинезолид ГентамицинТигециклин ВанкомицинТетрациклин Линезолид Левофлоксацин/Мокси

Оптимальный набор антибиотиков Enterobacteriaceae АмпициллинГентамицин Амоксициллин/клавуланатАмикацин Пиперациллин/тазобактамЦипрофлоксацин ЦефотаксимТигециклин Цефтриаксон Цефтазидим Цефтазидим + клавуланат Цефепим Цефоперазон/сульбактам Имипенем/Меропенем Эртапенем

Оптимальный набор антибиотиков Pseudomonas aeruginosaAcinetobacter Пиперациллин/тазобактамАмп/СБ ЦефтазидимЦеф/СБ ЦефепимИмипенем Цеф/СБМеропенем ИмипенемАмикацин МеропенемЦипрофлоксацин ДорипенемМоксифлоксацин АмикацинТигециклин ЦипрофлоксацинРифампицин ЛевофлоксацинПолимиксин Полимиксин + Детекция МБЛ (ЕДТА)

Оптимальный набор антибиотиков Stenotrophomonas maltophilia Ко-тримоксазол Тигециклин Моксифлоксацин Ципрофлоксацин Амикацин