Результаты клинических испытаний лекарственных средств как база преподавания рациональной фармакотерапии Новосибирск

Сегодня, когда требования к доказательствам эффективности лечения ужесточаются, изучение выживаемости (и вообще течения заболеваний) приобретает все большее значение. Исследования такого рода, в отличие от простой регистрации показателей процесса, столь же трудны, сколь и необходимы...Сегодня, когда требования к доказательствам эффективности лечения ужесточаются, изучение выживаемости (и вообще течения заболеваний) приобретает все большее значение. Исследования такого рода, в отличие от простой регистрации показателей процесса, столь же трудны, сколь и необходимы... С.Гланц, 1999

Медицина, основанная на доказательствах – evidence based medicine Сознательное использование с учетом здравого смысла современных наилучших доказательств в принятии решений о медицинской помощи конкретным больным....Сознательное использование с учетом здравого смысла современных наилучших доказательств в принятии решений о медицинской помощи конкретным больным.... S.Yusuf, 1998

Что такое доказательная медицина (ДМ) ? ДМ – применение математических оценок вероятности пользы и вреда, получаемых в высококачественных научных исследованиях на выборках пациентов, для принятия клинических решений о диагностике и лечении конкретных больных ДМ – применение математических оценок вероятности пользы и вреда, получаемых в высококачественных научных исследованиях на выборках пациентов, для принятия клинических решений о диагностике и лечении конкретных больных – T.Greenhalgh ДМ – вещь конкретная. Если строго использовать ее подходы, то выводы в принципе будут конкретными: ДМ – вещь конкретная. Если строго использовать ее подходы, то выводы в принципе будут конкретными: – Да – Нет – Не известно

Что лежит в основе доказательной медицины ? - рандомизированные клинические исследования (РКИ)- рандомизированные клинические исследования (РКИ) –этот уровень доказательства значительно выше, чем патофизиологический способ доказательства –именно данные, полученные в РКИ, ложатся в первую очередь в основу современных клинических рекомендаций

Что могут дать результаты РКИ практической медицине ? Сколько человеческих жизней спасло исследование CAST ?Сколько человеческих жизней спасло исследование CAST ?

Результаты исследования CAST (The Cardiac Arrythmya Supression Trial) N.Engl.J.Med.1991;324:783 Пример «провала» патофизиологического способа доказательства: в исследовании CAST устранение опасных аритмий привело не к снижению (как надеялись), а к резкому повышению смертности. Данные этого исследования перечеркнули существовавшую много лет тактику лечения аритмий.

Поэтому во всем мире РКИ являются главным источником новейшей информации для врачей

Однако не только РКИ дают материал для доказательной медицины… Эффективность некоторых очевидных для современной медицины методов была доказана без проведения РКИ, с помощью исследований с так называемым «историческим контролем»Эффективность некоторых очевидных для современной медицины методов была доказана без проведения РКИ, с помощью исследований с так называемым «историческим контролем»

Примеры вмешательств, доказавших свое влияние с помощью методов исторического контроля Препарат или методПоказание Тироксин (1891) Микседема Инсулин (1922) Сахарный диабет Витамин В12 (1926) Пернициозная анемия Пенициллин (1941) Долевая пневмония Дефибрилляция (1948) Фибрилляция желудочков Стрептомицин (1948) Туберкулезный менингит Ацетилцистеин (1979) Отравление парацетамолом Иматиниб (2002) Хроническая миелоидная лейкемия Адаптировано из Lancet ; 372:

Каким образом врачи обычно знакомятся с данными ДМ ? 1. Непосредственно слушают результаты закончившихся РКИ или знакомятся с ними в Интернете/научных журналах. 1. Непосредственно слушают результаты закончившихся РКИ или знакомятся с ними в Интернете/научных журналах. 2. Из клинических рекомендаций. 2. Из клинических рекомендаций. 3. В интерпретации фармацевтических компаний. 3. В интерпретации фармацевтических компаний. 4. В интерпретации т.н. «опинион-лидеров». 4. В интерпретации т.н. «опинион-лидеров».

Более 10 тысяч врачей слушают результаты только что закончившегося исследования IDEAL на очередном конгрессе AHA

Каким образом врачи обычно знакомятся с данными ДМ ? 1. Непосредственно слушают результаты закончившихся РКИ или знакомятся с ними в Интернете/научных журналах. 1. Непосредственно слушают результаты закончившихся РКИ или знакомятся с ними в Интернете/научных журналах. 2. Из клинических рекомендаций. 2. Из клинических рекомендаций. 3. В интерпретации фармацевтических компаний. 3. В интерпретации фармацевтических компаний. 4. В интерпретации т.н. «опинион-лидеров». 4. В интерпретации т.н. «опинион-лидеров».

Ориентированность врачей на информацию, предоставленную представителями фармацевтических компаний Данные ГНИЦПМ, Н.Оганисян, 2005 г.

Как трактует исследования фармацевтическая компания

ДИОВАН ® : улучшает прогноз жизни у пациентов с сердечно- сосудистыми заболеваниями: ключевые исследования 1. Julius et al. Lancet 2004;363:2022–31; 2. Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906; 3. Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548–57;4. Wong et al. J Am Coll Cardiol 2002;40:970–5; 5. Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75; 6. Mochizuki Set al. Lancet 2007; 369: VALUE пациентов с АГ высокого риска: Двойное-слепое рандомизированное с активным контролем исследование vs. амлодипин 23% риск новых случаев сахарного диабета по сравнению с амлодипином VALIANT пациентов после инфаркта миокарда: Двойное- слепое рандомизированное исследование vs. Каптоприл и vs каптоприл + валсартан Диован так же эффективен, как каптоприл в снижении риска смерти, СС смерти или нефатального ИМ или госпитализации по причине СН. Val-HeFT 3– пациентов с ХСН II–IV ФК: Двойное-слепое рандомизированное исследование vs плацебо Первичная точка: Смертность и комбинированная точка смертность + заболеваемость 13% смертность и заболеваемость ремоделирование ЛЖ 37% частота новых случаев ФП симптомы ХСН 28% госпитализации по причине ХСН JIKEI Heart Study пациент с АГ и/или ИБС и/или ХСН: Проспективное рандомизированное открытое исследование с заслепленными конечными точками (PROBE) Первичная точка: Комбинированная точка сердечно- сосудистая смертность + заболеваемость 39% СС смертность и заболеваемость 40% первичный и повторный инсульт 65% госпитализация по причине стенокардии 47% госпитализация по причине ХСН АГ ИМ ХСН Инсульт АГ = артериальная гипертензия, ИМ = инфаркт миокарда, ХСН = хроническая сердечная недостаточность, СС = сердечно-сосудистые, ЛЖ = левый желудочек, ФП = фибрилляция предсердий, ИБС = ишемическая болезнь сердца, ФК = функциональный класс

Как трактовать эти же исследования с позиций ДМ ИсследованиеБольныеПервичная конечная точка Результат VALUEАГС.с.смерть+с.с.заболеваемость Нет достоверных различий с препаратом сравнения (амлодипин) VALIANTИМ Смерть от любой причины Нет достоверных различий с препаратом срвнения (каптоприл) Val-HeFTХСН Смертность или смертность+ заболеваемость Нет достоверного влияния на смертность по сравнению с плацебо, достоверное влияние на смертность+заболеваемость JIKEI Heart Study ИнсультС.с.смерть+с.с.заболеваемость Достоверный эффект (р=0,0002) по сравнению с контролем

Если бы врачи хорошо владели основными понятиями доказательной медицины, то они легко бы составляли впечатление о значимости конкретных препаратов

Классы рекомендаций класс I Польза и эффективность диагностического метода или лечебного вмешательства доказаны и/или общепризнанны класс IIПротиворечивые данные и/или расхождение мнений по поводу пользы/эффективности метода лечения класс IIaИмеющиеся данные свидетельствуют о пользе/эффективности лечебного вмешательства класс IIbПольза/эффективность менее убедительны класс III* Имеющиеся данные или общее мнение свидетельствуют о том, что лечение бесполезно/не эффективно и в некоторых случаях может быть вредным

Уровни доказательств А Результаты многочисленных рандомизированных клинических исследований или мета-анализа В Результаты одного рандомизированного клинического исследования или крупных нерандомизированных исследований С Общее мнение экспертов и/или результаты небольших исследований, ретроспективных исследований, регистров

Уровень доказательности (степень контроля над факторами помех) Рандомизированное контролируемое Рандомизированное контролируемое Нерандомизированное контролируемое Нерандомизированное контролируемое Нерандомизированное с историческим контролем Нерандомизированное с историческим контролем Когортное Когортное «случай-контроль» «случай-контроль» Результаты наблюдений Результаты наблюдений Описание случаев Описание случаев

Выбор первичной и вторичных конечных точек Первичная конечная точка – это основная цель исследования.Первичная конечная точка – это основная цель исследования. Сравнение частоты достижения этой цели в основной и контрольной группах свидетельствует о эффективности (или неэффективности) вмешательства.Сравнение частоты достижения этой цели в основной и контрольной группах свидетельствует о эффективности (или неэффективности) вмешательства.

Исследование BEAUTIFUL – как трактовать результаты ?

Исследование BEAUTIFUL – влияние ивабрадина на первичную конечную точку Первичная конечная точка: вероятность сердечно-сосудистой смерти, острого инфаркта миокарда, поступления в стационар по поводу ухудшения течения сердечной недостаточности.

Исследование BEAUTIFUL – влияние ивабрадина на первичную конечную точку в подгруппе больных с ЧСС более 70 в мин.

Исследование BEAUTIFUL – влияние ивабрадина на вторичную конечную точку в подгруппе больных в ЧСС более 70 в мин Вторичная конечная точка – поступление в стационар по поводу острого инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии

Произошла ли в последнее время «революция» в лечении хронической сердечной недостаточности ?

Революция произошла 20 лет назад, когда удалось продемонстрировать способность ингибиторов АПФ снижать общую смертность больных…. Революция произошла 20 лет назад, когда удалось продемонстрировать способность ингибиторов АПФ снижать общую смертность больных….

AIRE: Acute Infarction Ramipril Efficacy study - RESULTS continued- Months after randomization Ramipril Placebo No. at risk All-cause mortality Placebo Ramipril Cumulative mortality (%) Relative hazard 0.73 (95% CI 0.60–0.89) P=0.002 AIRE Study Investigators.Lancet 1993;342:821–8.

Исследование SHIFT – изучение влияния ивабрадина на исходы сердечной недостаточности.

Исследование SHIFT – достоверное влияние ивабрадина на комбинированную первичную конечную точку – сердечно- сосудистая смерть + госпитализация по поводу ухудшения сердечной недостаточности.

Исследование SHIFT. Влияние ивабрадина на разные компоненты первичной конечной точки Влияние ивабрадина на частоту госпитализаций Влияние ивабрадина с.с. смертность

Влияет ли ивабрадин на смертность больных с хронической сердечной недостаточностью ? – «сдвига понятий пока не произошло»

Справочник Российских клинических и эпидемиологических исследований в кардиологии Авторский коллектив: Шальнова С.А., Марцевич С.Ю. Толпыгина С.Н., Платонова Е.В. Создан под эгидой ВНОК и Национального Фонда поддержки кардиологии КАРДИОФОРУМ Москва, 2009(10)

Справочная информация о клинических исследованиях в России Информация о международных КИ в России (более 700) Информация о международных КИ в России (более 700) ( SynRG Orange Paper) ( SynRG Orange Paper) http:// Информация о международных КИ в России Информация о международных КИ в России Реестр Российских клинических исследований 2008 (Общество клинических исследований ) (под общей редакцией член-корр. РАМН Ю.Б. Белоусова, проф. Леоновой М.В, Белоусова Д.Ю.)Реестр Российских клинических исследований 2008 (Общество клинических исследований ) (под общей редакцией член-корр. РАМН Ю.Б. Белоусова, проф. Леоновой М.В, Белоусова Д.Ю.) Информация о российских КИ по разным нозологическим направлениям (79 КИ). Информация о российских КИ по разным нозологическим направлениям (79 КИ).

«Справочник Российских исследований» - первая попытка создать справочник по проводимым в России клиническим и эпидемиологическим исследованиям в области кардиологии. «Справочник Российских исследований» - первая попытка создать справочник по проводимым в России клиническим и эпидемиологическим исследованиям в области кардиологии. Представлена информация о 87 российских клинических исследованиях (РКИ)

Дизайн РКИ (n=87). Многоцентровые 43

Оценка успешности рандомизации 40% вошедших в каталог РКИ, по утверждению авторов публикаций, были рандомизированными, однако во многих случаях отсутствовала информация о применявшемся методе рандомизации, а о проверке успешности рандомизации в публикациях обычно вообще не упоминается. Лишь в одном исследовании авторы честно признались, что запланированная рандомизация не удалась по этическим соображениям. Несопоставимость сравниваемых групп по исходным параметрам может отрицательно повлиять на достоверность полученных в исследовании результатов!

Оценка дженериков с позиций доказательной медицины

Оригинальный препарат или скопированный (дженерик) ? Преимущество оригинального препарата – доказанность действия (если есть такие данные). Преимущество оригинального препарата – доказанность действия (если есть такие данные). Недостаток оригинального препарата – высокая стоимость. Недостаток оригинального препарата – высокая стоимость. Преимущество дженерика – доступность (правда, у разных дженериков она разная). Преимущество дженерика – доступность (правда, у разных дженериков она разная). Недостаток дженерика – есть основания сомневаться, всегда ли он полностью копирует свойства оригинального препарата. Недостаток дженерика – есть основания сомневаться, всегда ли он полностью копирует свойства оригинального препарата.

Надо ли проводить клинические испытания дженериков ? 1. Для регистрации – не надо. Данных доклинических испытаний вполне достаточно.1. Для регистрации – не надо. Данных доклинических испытаний вполне достаточно. 2. Для подтверждения клинической эффективности – иногда желательно.2. Для подтверждения клинической эффективности – иногда желательно. Как это делать ? Как это делать ?

Точка зрения FDA Если дженерик зарегистрирован, т.е. имеются данныеЕсли дженерик зарегистрирован, т.е. имеются данные –фармацевтической эквивалентности –фармакокинетической эквивалентности –а также строго контролируется процесс его производства, то он терапевтически эквивалентен оригинальному препарату.то он терапевтически эквивалентен оригинальному препарату. Таким дженерикам в США присваивается категория «А»Таким дженерикам в США присваивается категория «А»

Исследования, изучавшие клиническую эквивалентность оригинальных препаратов и дженериков Класс препаратов Исследования, показавшие клиническую эквивалентность Бета-блокаторы7/7 Диуретики10/11 Антагонисты кальция5/7 Антиагреганты3/3 Статины2/2 Ингибиторы АПФ1/1 Альфа-блокаторы1/1 Антиаритмики, класс 11/1 Варфарин5/5 Kesselheim AS et al. JAMA 2008; 300:

Можно ли доверять результатам такого «рандомизированного» исследования ??? На одной странице утверждается, что деление на 5 групп проводилось с помощью слепой рандомизации, а на другой говорится, что в одну из групп входили в основном пожилые больные, т.е. сами авторы признают, что группы отличались по исходным характеристикам !

Эффективные дозы дженериков эналаприла у больных с АГ, по данным клинических рандомизированных исследований С.Недогода и др., 2000 г.С.Недогода и др., 2000 г. –Ренитек12 мг –Энап15 мг –Энам37 мг О.Остроумова и др., 2006 г.О.Остроумова и др., 2006 г. –Ренитек 8 мг –Энап13 мг –Энам26 мг При этом Энам (компания Dr Reddys) имеет доказанную биоэквивалентность с оригинальным эналаприлом, прошел проверку FDA и зарегистрирован в США !!! По продажам занимает 5-е место среди более чем 100 дженерков эналаприла в РФ.

Анализ методических особенностей проведения сравнительных исследований с дженериками Исследование Изученный дженерик Заявленная рандомизация Проверка качества рандомизации Оценка привержен- ности терапии Адекватность статистического анализа Недогода и др., 2000 Препараты эналаприла ДаНетНетНет Аронов и др., 2003 Симло (симвастатин) ДаДаДаДа Поздняков и др., 2004 Препараты индапамида ДаНетНетНет Толпыгина и др Бисогамма (бисопролол) ДаДаДаДа Шостак и др Бисогамма (бисопролол) ДаНетНетНет Остроумова и др Препараты эналаприла ДаНетНетНет Петров и др., 2001 Препараты индапамида ДаНетДаНет Недогода и др., 2005 Препараты индапамида ДаНетНетНет Белолипецкий и др., 2007 Амлорус(амлодипин)ДаНетНетДа Бубнова и др., 2006Липтонорм(аторвастатин)ДаДаНетНет

Результаты рандомизированных сравнительных исследований с дженериками МННоригинальныйпрепаратДЖИзуч.показательсоответствие поэффективностипобезопасности эналаприлРенитекЭнамАДнеполн. (колич. отл.)полное амлодининНоваскКардилопинАДпочти полноеполное фозиноприлМоноприлФозикардАДпочти полноеполное индапамид Арифон и Арифон рет ИндапАДполноепочти полное симвастатинЗокорСимвастоллипидынеполное(кач.отлич)неполное карведилолДилатрендВедикардолАДнеполн. (колич. отл)почти полное бисопрололКонкорБисогаммаАДнеполн. (колич. отл)полное ацетилсалици ловая к-та АспиринкардиоАцекардолагрегациятромбоцит полноепочти полное амлодипинНорваскАмлорусАДполноепочти полное эналаприл+ГХТКо-ренитек Рениприл ГТ АДпочти полноенеполное симвастатинЗокорСимвагексаллипидыполное рамиприлТритацеХартилАДпочти полноеПочти полное метопролол Беталок ЗОК Эгилок ретард АДполное Н.П.Кутишенко, 2010

ИССЛЕДОВАНИЕ «НОРСТ» ВНОК, секция «рациональной фармакотерапии» Изучение эффективности и переносимости дженерика амлодипина в сравнении с оригинальным препаратом у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией Главный исполнитель: Марцевич С.Ю., ГНИЦ ПМ Ответственные исполнители исследования: Дмитриева Н.А., ГНИЦ ПМ г. Москва; Соколова Л.А., Медицинская академия г. Санкт-Петербург; Якусевич В.В., Медицинская академия, г. Ярославль Якусевич В.В., Медицинская академия, г. Ярославль Централизованная рандомизация: Максимова М.А. Отдел профилактической фармакотерапии ГНИЦ ПМ

Участники исследования. Отдел профилактической фармакотерапии 1. Отдел профилактической фармакотерапии ФГУ «ГНИЦ ПМ Росмедтехнологий», г. Москва г. Москва Дмитриева Н.А., Лукина Ю.В., Серажим А.А., Воронина В.П., Захарова А.В., Максимова М.А., Малышева А.М. 2. Санкт-Петербургская Государственная Медицинская академия, кафедра госпитальной терапии, Соколова Л.А., Комелов В.Н., Васильева Л.Б. 3. Ярославcкая Государственная Медицинская академия, кафедра клинической фармакологии курса последипломного образования Якусевич В.В., Петраченко А.С., Симонов В.А. Статистическая обработка результатов: Лаборатория биостатистики, к.ф.-м.н. Деев А.Д.

Цель исследования 1) изучение клинической эквивалентности 2-х препаратов амлодипина у больных мягкой и умеренной АГ : СТАМЛО М ® (Dr. Reddy`s, Индия) НОРВАСК ® (Pfizer, США) 2) возможность достижения целевого уровня АД при монотерапии и в комбинации: с лизиноприлом (Листрил, Dr. Reddy`s) и гидрохлортиазидом (гипотиазид)

Ступенчатая схема терапии государственная

Доля пациентов, достигших целевого АД, %

Заключение Новый дженерик амлодипина малеата – Стамло М - является эффективным и безопасным гипотензивным средством, в целом соответствующией по клинической эффективности и переносимости оригинальному препарату амлодипина бесилата - Норваску

Можно ли рассчитать реальную стоимость терапии ? Учитывая реальную (а не номинальную) эффективность использованных препаратов. Учитывая реальную (а не номинальную) эффективность использованных препаратов. Действительно ли использование дженерика позволяет экономить средства ? Действительно ли использование дженерика позволяет экономить средства ?

НОРСТ: ступенчатая схема терапии отмывка Стамло ® М 5 мг 2 недели Норваск ® 5 мг 2 недели Стамло ® М 10 мг 2 недели Норваск ® 10 мг Стамло ® М 10 мг + Листрил 10 мг N =134 руб 2 недели Норваск® 10 мг + Листрил 10 мг N=134 руб Норваск ® 10 мг + Листрил 10 мг + Гидрохлортиазид N =115 руб. 4 недели Стамло ® М 10 мг + Листрил 10 мг + Гидрохлортиазид =115 руб. 2 недели N 30 = 544 руб. N 28 = 175 руб. N 28 = 313 руб. N 28 = 909 руб. I ступень II ступень III ступень Средние розничные (аптечные) цены по данным Фармэксперта

Пример расчета стоимости лечения на каждой ступени

Стоимость терапии для групп больных, завершивших лечение на 1-4 ступенях, руб. Разница в стоимости между группами Стамло М и Норваск на первой ступени составила: в 3 раза На второй ступени: в 4,5 раза На третьей ступени: в 2,3 раза На четвертой ступени: 2,2 раза

Сравнительная стоимость лечения (в сут.) препаратами амлодипина для достижения целевого АД руб. 5 мг 10 мг + иАПФ 10 мг + диуретик n=28 Целевой уровень АД достигнут у 28 человек в обеих группах

Сравнительная стоимость лечения препаратами амлодипина для достижения целевого АД Стамло МНорваск Доза 5 мг 5 х 87,9=439,5 р.2 х 254,3=508,6 р. Доза 10 мг 13 х 156,6=2035,8 р.19 х 424,5=8065,5 р. + листрил 10 мг 8 х (156,6+62,8)=1755,5 р.6 х (424,5+62,8)=2923,8 р. + листрил 10 мг + гипотиазид 12,5 мг 3 х (156,6+62,8+107,5)=980,7 р.6 х (424,5+62,8+107,5)=1784,4 р. + листрил 10 мг + гипотиазид 12,5 мг 3 х (156,6+62,8+107,5)=980,7 р.1 х (424,5+62,8+107,5)= 594,8 Всего: 6192,2 руб.13877,1 руб. Экономия 7684,9 руб. Не достигли целевого уровня АД

Фармакоэкономический анализ «затраты-эффективность» CER=DC/EF CER – соотношение затраты/эффективность (cost-effectiveness ratio) DC – прямые мед.затраты (direct cost) EF – относит.число случаев целевого АД (эффективность лечения) (effectiveness) CER стамло М = 6191,9/0,9=6846,6 руб. CER норваск = 13877,1/0,97=14306,3 руб. Экономич.выгода = 7460 руб.

Почему так медленно внедряются понятия доказательной медицины в сознание врачей ?

Независимый сайт для практических врачей – эффективность и безопасность кардиологических препаратов с позиций доказательной медицины