Профессор Борщев П. М. 15 марта 2011 г.

Отсутствие экспресс - методов для идентификации возбудителей инфекций и их чувствительности к антибиотикам Сложности в получении материала при инфекциях нижних дыхательных путей для проведения объективного бактериологичес - кого исследования. Из - за чего, по крайней мере, стартовая антибиотикотерапия является эмпирической и поэтому должна учитывать весь спектр возможных возбудителей инфекций нижних дыхательных путей и их резистентность.

Эмпирическая антибиотикотерапия ?

ОСНОВНЫЕ БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА NB – повышенный уровень резистентности возбудителей к антибиотикам ОСНОВНЫЕ БАКТЕРИАЛЬНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ ОБОСТРЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО БРОНХИТА NB – повышенный уровень резистентности возбудителей к антибиотикам Проект пособия для врачей "Инфекционное обострение ХОБЛ", 2006

ВНЕБОЛЬНИЧНАЯ ПНЕВМОНИЯ 2 группы возбудителей «типичные» Str.pneumoniae (до 60%), «атипичные» (20-30%): M.pneumoniae (13%); C.pneumoniae (9%) L.pneumophila (3%) А также: Н.influenzae + энтеробактерии (E.coli, Klebsiella spp.) +P.aeruginosa +Legionella spp. + P.carinii

Растущее распространение резистентных штаммов Изменение спектра возбудителей инфекций Увеличение частоты хронических и рецидивирующих инфекций Огромное и непрерывно растущее количество лекарственных препаратов антибактериаль - ного действия ( только одних дженерических цефалоспоринов известно около 2 тыс.) клиническаая эффективность многих из них не подтверждена исследованиями.

% штаммов Jorgensen JH, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1990;34: Jacobs M et al The Alexander Project : susceptibility of pathogens isolated from community-acquiredrespiratorytract infection to commonly used antimicrobial agents. //J Antimicrob Chemother Aug;52(2): Felmingham D et al. The Alexander Project: the benefits from a decade of surveillance. J Antimicrob Chemother Oct;56 Suppl 2:ii3-ii21.

Пенициллин Амоксициллин Амоксициллин/ клавуланат Цефтриаксон Эритромицин Азитромицин Хлорамфеникол Спирамицин / Мидекамицин Клиндамицин Кларитромицин Левофлоксацин Тетрациклин Ко-тримоксазол Ванкомицин Число штаммов – 913 (ПеГАС-II) У/Р штаммы Р штаммы Козлов Р.С. и соавт. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер.; 2006; 8(1): ЧАСТОТА (%) УМЕРЕННОРЕЗИСТЕНТНЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ Str. pneumoniae ( гг.)

Хлорамфеникол 0,4/ 4,3 Ко-тримоксазол 12,4 17,4 Тетрациклин 2,3/ 2,7 Левофлоксацин 0 Азитромицин 0/ 1,5 Ампициллин Амоксициллин / клавуланат Цефтриаксон/ цефтибутен 0 0 0,8/ 4,6 Число штаммов ЧАСТОТА (%) УМЕРЕННОРЕЗИСТЕНТНЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ H. influenzae Kozlov R.S., e.a. Proceedings of the 8 ECCI & 4 ECVD, 2006; 116 У/Р штаммы Р штаммы

КАКИМ ЖЕ ДОЛЖЕН БЫТЬ ИДЕАЛЬНЫЙ АНТИБИОТИК ДЛЯ ЭМПИРИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ? Широкий спектр активности Медленное развитие резистентности Высокие длительно сохраняющиеся концентрации в очаге инфекции Наличие форм для парентерального введения и перорального приема Высокая биодоступность Однократный режим дозирования Доказанная эффективность Низкая частота лекарственных взаимодействий Низкая частота нежелательных лекарственных реакций Широкий спектр активности Медленное развитие резистентности Высокие длительно сохраняющиеся концентрации в очаге инфекции Наличие форм для парентерального введения и перорального приема Высокая биодоступность Однократный режим дозирования Доказанная эффективность Низкая частота лекарственных взаимодействий Низкая частота нежелательных лекарственных реакций

Арсенал антибактериальных средств при внебольничных пневмониях и ХОБЛ Базовые препараты – b-лактамы ( «защищенный клавулоновой кислотой амоксициллин», цефалоспорины 2-3 п.) – Макролиды ( азитромицин, кларитромицин джосамицин, медикамицин, рокситромицин, спира- мицин ) – Респираторные ФХ ( левофлоксацин, моксифлоксацин )

АЛГОРИТМ ЭМПИРИЧЕСКОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ НИЖНИХ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ И ЧТО ДЕЛАТЬ ПРИ НЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ СТАРТОВОЙ ТЕРА- ПИИ СПУСТЯ 48 ЧАСОВ. I этап лечения II этап лечения Коментарии___ Амоксиклав Макролиды. Резистентные к Респираторные ФХ амоксициллину микроорганиз- мы, или внутри- клеточные воз- будители. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей. Проект, 2005 г.

I этап лечения II этап лечения Комментарии Цефалоспорины Возможны атипичные Макролиды микроорганизмы или Респираторные ФХ микроорганизмы, продуцирующие цефалоспориназы МакролидыЦефалоспорины Возможная причина Ко-амоксиклав неэффективности Респираторные ФХ макролидов : резистентные к макро- лидам пнев-ки или H. influezae Респираторные ФХ (МОКСИФЛОКСАЦИН) 100% успех

Фторхинолоны блокируют 2 фермента со строго определенными функциями, блокируя ДНК репликацию. Топоизомераза IV (parC, parE) Фторхинолон ( ДНК - гираза (gyr A, gyr B)

Ципро Лево Трова Гати Мокси AUC/MIC Сравнительная фармакодинамика фторхинолонов AUC/MIC в отношении пневмококков предиктор эффекта AUC/MIC > 30

Абсолютная биодоступность – около 91% Пиковая концентрация в плазме крови достигается в течение часов при пероральном приеме высокие концентрации в тканях Низкое связывание с протеинами (39%) Длительный период полувыведения (~12 часов) Одно из самых высоких значений «площади под кривой» среди всех хинолонов (35 мг.час/л) Высокий уровень C max (3.1 мг/л) при разовом пероральном приеме 400 мг Имеется лекарственная форма для в/в введения Фармакокинетические свойства моксифлоксацина (авелокса)

Концентрация в крови, мг/л Time, h Data on file. Bayer Corporation. Levaquin [package insert]; C max = maximum concentration. 612 Moxifloxacin MIC 90 Str. pneumoniae Moxifloxacin 400 AUC выше MIC >24 h 400 mg Moxifloxacin Oral 500 mg Levofloxacin Oral 500AUC ниже MIC ~12 h Levofloxacin 500 AUC ниже MIC ~12 h Levofloxacin MIC 90 S pneumoniae

Моксифлоксацин (авелокс )- активность in vitro Грамположительные возбудители МПК 90 (мг/л) Ванкомицин МПК 90 (мг/л) – 2,0 Линезолид МПК 90 (мг/л) -2,0

Грамотрицательные возбудители МПК 90 (мг/л) Haemophilus influenzae (beta-lactamase-negative) Haemophilus influenzae (beta-lactamase-positive) Moraxella catarrhalis (beta-lactamase-negative) Moraxella catarrhalis (beta-lactamase-positive) Neisseria gonorrhoeae Klebsiella spp. E. coli Proteus spp Моксифлоксацин ( авелокс )- активность in vitro

Атипичные патогены МПК 90 (мг/л) Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Legionella pneumophila Моксифлоксацин ( авелокс ) - активность in vitro

Bacteroides fragilis Fusobacterium spp Clostridium spp Peptostreptococcus spp Анаэробные возбудители МПК 90 (мг/л) in vitro Моксифлоксацин ( авелокс ) - активность in vitro Анаэробные микроорганизмы

C.Krasemann, ECCMID, 1999 Клиническая и бактериологическая эффективность лечения пневмонии

ЭФФЕКТИВНОСТЬ МОКСИФЛОКСАЦИНА (авелокс) ПРИ ТЯЖЕЛОЙ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ Grossman C., e.a. al, 2001 Группа сравнения : 1) амоксициллин/клавуланат 3 р/д в/в 1,2 г, внутрь 625 мг + кларитромицин в/в, внутрь, 7-14 дней 2) левофлоксацин 500 мг 1 р/д в/в, внутрь, 7-14 дней + + Осн. Гр. Авелокса 400 мг в/в 1 раз в сут. Далее РО 400 мг

Короткий курс (5 дней) моксифлоксацина в сравнении с 7-дневным курсом левофлоксацина при терапии обострения хронического бронхита D.Hautamaki, T.Bruya. Todays Therapeutic Trends, 2001

Регресс симптоматики у пациентов с обострением хронического бронхита JCOM, 2000

Со стороны нервной системы : нераспространенные - головная боль, головокружение, нарушение сна ; редкие - парестезии, тремор, тревожное состояние, возбуждение, спутанность сознания, судороги ; очень редкие - галлюцинации, экстрапирамидные нарушения и другие нарушения координации. Со стороны органов чувств : очень редкие - нарушения зрения, слуха, обоняния, вкусовой и тактильной чувствительности. Со стороны сердечно - сосудистой системы : редкие - тахикардия, гипотония ; очень редкие - сосудистый коллапс. Со стороны костно - мышечной системы : редкие - артралгия, миалгия, тендинит ; очень редкие - разрыв сухожилий ( например, ахиллового сухожилия ), мышечная слабость ( имеет особое значение для больных миастенией ); в отдельных случаях - рабдомиолиз. Со стороны мочевыделительной системы : нераспространенные - гиперкреатининемия ; очень редкие - интерстициальный нефрит, ухудшение функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. Со стороны системы крови и органов кроветворения : нераспространенные – эозинофилия Другое лихорадка, васкулит

Соли железа, антациды, содержащие магний или алюминий, снижают абсорбцию левофлоксацина. Сукральфат снижает биодоступность левофлоксацина. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между левофлоксацином и теофиллином. Однако, при сопутствующем применении хинолонов и теофиллина и НПВП может понижаться порог судорожной готовности. В присутствии фенбуфена концентрации левофлоксацина приблизительно на 13% выше, чем при его применении в виде монотерапии. При сопутствующем применении левофлоксацина T1/2 циклоспорина увеличивается на 33%. При одновременном приеме левофлоксацина и антагонистов витамина К ( варфарин ), наблюдается повышение параметров свертываемости крови ( протромбиновое время ) и / или кровотечения. При одновременном применении с антиаритмическими средствами удлиняющим и QT

Помимо традиционных для антибиотиков диспепсий и аллергии желудочковая аритмия, включая желудочковую тахикардию ( при увеличении интервала QT). обесцвечивание языка и зубов очень редко наблюдались случаи печеночной недостаточности и смертельного исхода в основном на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний и / или сопутствующей лекарственной терапии. преходящие головные боли, головокружения, тревожность, бессонница, кошмарные сновидения, звон в ушах, деперсонализация, галлюцинации, судороги, страх, редко - психоз, спутанность сознания отдельные случаи потери слуха. Однако при прекращении приема кларитромицина слух восстанавливался. Также наблюдались случаи изменения обоняния, обычно в сопровождении с искажениями вкусовых ощущений лейкопения, тромбоцитопения, увеличение содержания креатинина в крови, редко - гипогликемия

Макролиды при одновременном приеме с циклосерином, непрямыми антикоагулянтами, метилпреднизолоном, фелодипином и препаратами, подвергающимися микросомальному окислению ( циклоспорин, гексобарбитал, алкалоиды спорыньи, вальпроевая кислота, дизопирамид, бромкриптин, фенитоин, пероральные гипогликемические средства ) замедляют выведение, повышают концентрацию и токсичность указанных препаратов При необходимости совместного приема с варфарином рекомендуется проводить тщательный контроль протромбинового времени. При одновременном приеме макролидов с эрготамином и дигидроэрготамином возможно проявление их токсического действия ( вазоспазм, дизестезия ). Линкозамины ослабляют, а тетрациклин и хлорамфеникол усиливают эффективность азитромицина. Фармацевтически несовместим с гепарином

С ингибиторами гидрометилглутарил - КоА ( ГМГ - КоА ) редуктазы ( например ловастатин и симвастатин ) - описаны редкие случаи рабдомиолиза. С цизапридом - может вызвать увеличение QT, аритмию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию и трепетание - мерцание желудочков. С терфенадином - может сопровождаться развитием аритмии, увеличением QT, желудочковой тахикардии, фибрилляции и трепетанием - мерцанием желудочков С хинидином и дизопирамидом - трепетание - мерцание желудочков С препаратами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р 450 ЗА - может приводить к увеличению концентрации таких препаратов в плазме крови

Отсутствие должного контроля на производстве (GMP) Наличие посторонних примесей Различия в физико-химической структуре (кристаллическая, аморфная) Отсутствие собственных клинических исследований, подтверждающих эффективность и безопасность (GCP)

Сумамед® Kопия сумамеда Сумамед® (азитромицин) Международный стандарт лечения для эмпирической терапии инфек- ций дыхательных путей

Копия Сумамед® международный стандарт лечения для эмпирической терапии инфекций дыхательных путей

% -Результаты получены в лаборатории Научно-исследовательского института ПЛИВА г.Загреб в 2003 г. -ж-л «Фармацевтический вестник» N 16, Зитролид 2- Азивок 3- Хемоцин

общее количество примесей, даже в популярных в России генериках азитромицина в 3,1 5,2 раза превышает таковое в оригинале дженерики содержали значительное количество неизвестных примесей и уступали оригиналу по показателю растворимости Карпов О.И. Оригинальные препараты и копии макролидов: тенденции противостояния. Фарматека. 2004; 3 – 4: 83 – 7

20% дженериков Содержание активного вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика 70% дженериков Уровень высвобождения кларитромицина был меньше, чем оригинальном препарате 70%дженериков Недопустимо высокое содержание примесей (>3% общего количества примесей, >0.8% 6,11 ди-О-метил- эритромицина А) C.H. Nightingale, 2000

Для того, чтобы антибактериальная терапия при инфекциях нижних дыхательных путей была максимально эффективной и безопас - ной она должна проводиться с учетом всех тех аспектов о которых я сегодня говорил.

40

Ball P., a Налидиксовая кислота 2aЭноксацинЦипрофлоксацинОфлоксацинЛевофлоксацин2bСпарфлоксацинГрепафлоксацинТосуфлоксацин3aМоксифлоксацинГатифлоксацинСпарфлоксацинКлинафлоксацинТровафлоксацин3bГемифлоксацин Andriole V.T., Налидиксовая кислота Циноксацин2НорфлоксацинЦипрофлоксацинЛомефлоксацинОфлоксацинЛевофлоксацин3СпарфлоксацинГатифлоксацинГрепафлоксацин4ТровафлоксацинМоксифлоксацинГемифлоксацин Van Bambeke F., Налидиксовая кислота 1aНорфлоксацинЦипрофлоксацинЛомефлоксацинОфлоксацинЛевофлоксацин2СпарфлоксацинГрепафлоксацин3aГатифлоксацинТровафлоксацинМоксифлоксацин 3b Гемифлоксацин4Гареноксацин Paul Ehrlich Society for Chemotherapy 1НорфлоксацинПефлоксацин2ЭноксацинФлероксацинЛомефлоксацинОфлоксацинЦипофлоксацин3Левофлоксацин4ГатифлоксацинМоксифлоксацин

НорОфло Ципро Лево Мокси Neisseria spp, Haemophilus E.coli, Salmonella Shigella, P.vulgaris Klebsiella, Enterobacter P.mirabilis, Morganella Providencia, Serratia P.aeruginosa., Acinetobacter-+/-++ /-- S.maltophilia B.cepacia--+/---

НорОфло Ципро Лево Мокси S. aureus, epidermidis+/ Streptococcus spp Enterococcus spp Chlamydia Mycoplasma Анаэробы ----+

Зафиксированы на фоне применения ципро - и левофлоксацина Зафиксированы на фоне применения ципро - и левофлоксацина Зафиксированы случаи развития резистентности в процессе терапии ципро - и левофлоксацином Зафиксированы случаи развития резистентности в процессе терапии ципро - и левофлоксацином Fuller J.D, CID, 2005

Применение фторхинолонов с недостаточной антипневмококковой активностью способствует селекции устойчивости Применение фторхинолонов с недостаточной антипневмококковой активностью способствует селекции устойчивости Фармакокинетические и фармакодинамические параметры моксифлоксацина обосновывают его применение при респираторных инфекциях Фармакокинетические и фармакодинамические параметры моксифлоксацина обосновывают его применение при респираторных инфекциях

Предикторы эффективности Предикторы эффективности Время > МПК, % от интервала МПК Пик/MПК ПФК Время Концентрация в сыворотке MN Dudley, Griffith D. In: Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice, 2000 Соотношение = ПФК/МПК (AUC/MIC)

ЦипроЛевоМокси Альвеолярные макрофаги Слизистая бронхов Жидкость выстилающая альвеолы Слюна Мокрота Отношение к концентрации в сыворотке Zhanel, GG, Noreddin, AN, COP, 2001

Soman et al. JAC 1999;44: Концентрация мкг / мл, мкг / г Альвеолярные макрофаги Жидкость выстилающая альвеолы Слизистая бронхов Сыворотка S. pneumoniae, M. catarrhalis МПК 90 (0.12 мкг / мл ) H. influenzae МПК 90 (0.06 мкг / мл ) Время ( Ч )

Как предсказать эрадикацию возбудителя и клиническую эффективность ? Как интерпретировать результаты оценки антибиотикочувствительности ? Как оптимизировать дозирование антибиотиков ? Как предсказать вероятность селекции резистентности в процессе терапии ?

Раствор - ть Раствор - ть Абсорбция Абсорбция Распределение Распределение Метаболизм Метаболизм Экскреция Экскреция Время - Зависимый киллингВремя - Зависимый киллинг Конц - Зависимый киллингКонц - Зависимый киллинг PAE PAE ОбсемененностьОбсемененность ЛетальностьЛетальность Разрешение симптомовРазрешение симптомов Основная задача Выявить взаимосвязь между МПК, фармакокинетикой и исходом лечения ФармакокинетикаФармакодинамикаЭффектДоза

Концентрация микроорганизмов, lg кое/мл Длительность инкубации, ч МПК 0.5 МПК МПК Лаг- фаза Фаза эксп. роста Стационарная фаза

I - бактериостатики Макролиды II - выраженность бактерицидного действия мало зависит от концентрации – Бета - лактамы III- выраженность бактерицидного действия прямо пропорциональна концентрации – Аминогликозиды Фторхинолоны КОЕ МПК I II III

Бактерицидный эффект Бактериостатический эффект Субингибирую щий эффект Постантибиоти- ческий эффект МБК МПК Концентрация антибиотика в плазме Время Субингибирую щий эффект

Для изменения суперспирализации необходимо внести разрыв в одну нить ДНК и провести через разрыв другую. После чего восстановить целостность Для изменения суперспирализации необходимо внести разрыв в одну нить ДНК и провести через разрыв другую. После чего восстановить целостность Хинолоны блокируют процесс на стадии разрыва, что приводит к летальному эффекту Хинолоны блокируют процесс на стадии разрыва, что приводит к летальному эффекту ДНК Гираза Хинолон

Препараты S. pneum E. coli – Норфлоксацин – Ципрофлоксацин – Офлоксацин – Моксифлоксацин ДНК-гир Топо IV ДНК-гир1.5

Устойчивость parC gyrA C Гибель, селекции не происходит Селекция устойчивого мутанта Вероятность формирования двойных мутантов крайне низкая MPC

Изменение вкус.ощущ. Изменения печеночных тестов Диспепсия Рвота Гастралгии Головная боль Головокружение Диарея Тошнота Частота (%) Побочные эффекты моксифлоксацина (авелокса)

Помимо традиционных для антибиотиков аллергических реакций и диспептических расстройств « В редких случаях сообщалось о дозозависимых преходящих нарушениях слуха... В отдельных случаях наблюдалось транзиторное повышение активности печеночных ферментов в плазме крови, в редких случаях сопровождаемое нарушением оттока желчи и желтухой ».

Вильпрафен Солютаб / другие антибиотики Снижение эффективности Вильпрафен Солютаб / ксантины Замедление элиминации ксантинов ( теофиллина ), что может привести к возможной интоксикации. Вильпрафен Солютаб / антигистаминные препараты Замедление выведения терфенадина и астемизола, что в свою очередь может приводить к развитию угрожающих жизни сердечных аритмий. Вильпрафен Солютаб / алкалоиды спорыньи Усиление вазоконстрикции после совместного назначения алкалоидов спорыньи и антибиотиков макролидов. Отмечен один случай отсутствия у пациента толерантности к эрготамину при приеме джозамицина. Вильпрафен Солютаб / циклоспорин Совместное назначение джозамицина и циклоспорина может вызывать повышение уровня циклоспорина в плазме крови и создание нефротоксической концентрации циклоспорина в крови. Вильпрафен Солютаб / дигоксин При совместном назначении джозамицина и дигоксина возможно повышение уровня последнего в плазме крови. Вильпрафен Солютаб / гормональные контрацептивы Противозачаточный эффект гормональных контрацептивов может быть недостаточным во время лечения макролидами. В этом случае рекомендуется дополнительно использовать негормональные средства контрацепции.

инфекции нижних отделов дыхательных путей ( такие, как бронхит, пневмония ): инфекции верхних отделов дыхательных путей ( такие, как фарингит, синусит ); инфекции кожи и мягких тканей ( такие, как фолликулит, рожистое воспаление ).

повышенная чувствительность к препаратам группы макролидов ; тяжелая почечная недостаточность - клиренс креатинина менее 30 мл / мин ( таким пациентам назначают кларитромицин быстрого высвобождения. таблетки по 250 мг или 500 мг ); одновременный прием кларитромицина со следующими препаратами : астемизол, цизаприд, пимозид и терфенадин ; порфирия ; беременность ; период лактации.

С ингибиторами гидрометилглутарил - КоА ( ГМГ - КоА ) редуктазы ( например ловастатин и симвастатин ) - описаны редкие случаи рабдомиолиза. С цизапридом - может вызвать увеличение QT, аритмию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию и трепетание - мерцание желудочков. С терфенадином - может сопровождаться развитием аритмии, увеличением QT, желудочковой тахикардии, фибрилляции и трепетанием - мерцанием желудочков С хинидином и дизопирамидом - трепетание - мерцание желудочков С препаратами, метаболизирующимися при участии цитохрома Р 450 ЗА - может приводить к увеличению концентрации таких препаратов в плазме крови

Очень любим гастроэнтерологами и терапевтами в схемах эрадикации H.pylori. Закономерный итог широкого назначения - рост резистентности!

НЕЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ (УР+Р) S. pneumoniae (%) Амоксициллин/клавуланат гг. (n=210) гг. (n=581) гг. (n=913) 6,2 8,6 6,4 0,5 00,3 Кларитромицин УР – умеренно резистентные, Р - резистентные Козлов Р.С. и соавт. КМАХ 2006; 8(1): 33-47

инфекции верхних отделов дыхательных путей инфекции нижних отделов дыхательных путей инфекции кожи и мягких тканей ; инфекции, вызванные микобактериями профилактика распространения инфекций, обусловленной комплексом Mycobacterium avium (MAC), ВИЧ - инфицированным больным с содержанием лимфоцитов CD4 ( Т - хелперных лимфоцитов ) не более 100 в 1 мм 3; эрадикация Helicobacter pylori у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки или желудка ( всегда в комбинации с другими препаратами )

повышенная чувствительность к кларитромицину или другим антибактериальным препаратам из группы макролидов или другим компонентам препарата ; печеночная недостаточность тяжелой степени ; гепатит ( в анамнезе ); порфирия ; I триместр беременности ; период лактации ; одновременная терапия с терфенадином, цизапридом, пимозидом или астемизолом ; детский возраст до 6 мес. ( для лекарственной формы - гранулят для приготовления суспензии для приема внутрь ) - не имеется достаточного опыта относительно эффективности и безопасности применения ; дети до 12 лет и / или массой тела менее 33 кг ( для лекарственной формы - таблетки, покрытые пленочной оболочкой ); врожденная непереносимость фруктозы, синдром мальабсорбции глюкозы / галактозы или дефицит фермента сахаразы - изомальтазы ( только для лекарственной формы - гранулы для приготовления суспензии для приема внутрь ). С осторожностью : II-III триместры беременности, умеренная и выраженная почечная недостаточность, печеночная недостаточность.

Помимо типичных диспепсии и аллергий головная боль, вертиго, парестезии, сонливость, галлюцинации, судороги, психоз, головокружение, спутанность сознания, чувство страха, бессонница, « кошмарные » сновидения, деперсонализация, дезориентация изменение вкуса ( дисгевзия ), обоняния, звон в ушах, кратковременная потеря слуха, проходящая после отмены препарата. удлинение интервала QT на ЭКГ, желудочковая тахикардия типа « пируэт » («torsades de pointes»). интерстициальный нефрит, почечная недостаточность

Пенициллин Амоксициллин/ клавуланат Азитромицин, кларитромицин, эритромицин >65 лет, n= лет, n=689 13, лет, n=182 10, года, n= лет, n= лет, n= ,4 3,6 5,1 8,4 0 0,8 6,6-6,2 4,5-4,0 4,1-3,2 9,9-9,3 7,8-7,6 11,6-10,8 РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ НЕЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ S. pneumoniae В РАЗЛИЧНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ (%)

Недостаточное действие на внеклеточных возбудителей Низкая частота эрадикации гемофильной палочки Эффективность против гемофильной палочки ниже, чем у пенициллинов и фторхинолонов из-за низких концентраций в очаге в течение большей части междозового интервала Рекомендованы только при подозрении на атипичную флору Не активны в отношении анаэробов Отмечается тенденция к росту резистентности у респираторных патогенов Кларитромицин противопоказан во время беременности

Высокий уровень приобретенной резистентности основных возбудителей Многочисленные НЛР (со стороны ЖКТ, гепатотоксичность, фотодерматит) Противопоказан детям до 8 лет, беременным Лекарственные взаимодействия

инфекции дыхательных путей инфекции ЛОР - органов инфекции мочеполовой системы инфекции желчевыводящих путей и ЖКТ инфекции кожи и мягких тканей инфекционные заболевания глаз, сифилис, фрамбезия, иерсиниоз, легионеллез, риккетсиоз, хламидиоз различной локализации ( в т. ч. простатит и проктит ), лихорадка Ку, пятнистая лихорадка скалистых гор, тиф ( в т. ч. сыпной, клещевой возвратный ), боррелиоз, бациллярная и амебная дизентерия, туляремия, холера, болезнь Лайма (I стадия ), актиномикоз, малярия ; в составе комбинированной терапии - лептоспироз, трахома, пситтакоз, орнитоз, гранулоцитарный эрлихиоз ; коклюш, бруцеллез, остеомиелит ; сепсис, подострый септический эндокардит, перитонит. Профилактика послеоперационных гнойных осложнений ; малярии

Амоксициллин/клавуланат Тетрациклин (доксициклин) Число штаммов – 913 Умереннорезистентные штаммы Резистентные штаммы ЧАСТОТА (%) УМЕРЕННОРЕЗИСТЕНТНЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ S. pneumoniae ( гг.) Козлов Р.С. и соавт. КМАХ 2006; 8(1): /0,3 4,8 24,8

Группа Уровень резистентности основных респираторных патогенов (в среднем по России) Рост резистентности зависит от потребления Тетрациклины> 30% + Ко-тримоксазол > 30% + Макролиды8-15% + Chen DK et al. N Eng J Med 1999 Zhanel GG et al. Antimicrob Agents Chemother 2003 Kozlov, et al. ICAAC 2002, abstract C2-1634

Существует возможность перекрестной устойчивости и гиперчувствительности с другими препаратами тетрациклинового ряда. Тетрациклины могут увеличивать протромбиновое время, Антианаболический эффект тетрациклинов может привести к повышению уровня остаточного азота мочевины в крови. У пациентов с почечной недостаточностью может наблюдаться нарастание азотемии. При длительном применении препарата требуется периодический контроль лабораторных показателей крови, функции печени и почек. В связи с возможным развитием фотодерматита необходимо ограничение инсоляции во время лечения и в течение 4-5 дней после него.

В начале 2000 г. во все информационные материалы о препарате внесли дополнительную информацию о вероятности развития поражений пищевода и рекомендации о том, как нужно принимать препараты ( в положении стоя, запивая большим количеством воды ) с целью профилактики их развития. Кроме того, было распространено специальное письмо - предостережение для врачей с напоминанием о риске развития нежелательных последствий применения препарата. По сообщению отдела токсикологии и изучения побочного действия лекарств Института клинической экспертизы лекарств НЦЭСМП МЗ РФ Медицинская газета май,2003; N33(6365)

повышенная чувствительность к препарату и другим бета-лактамным антибиотикам С осторожностью Поливалентная гиперчувствительность к ксенобиотикам, инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз, заболевания ЖКТ в анамнезе (особенно колит, связанный с применением антибиотиков), почечная недостаточность, беременность, период лактации.

Принципиально новый препарат, содержащий инновационную субстанцию Регистрируется на основании полного цикла доклинических и клинических исследований В пост - регистрационном периоде - постоянный контроль эффективности и безопасности Среднее время разработки – 8-15 лет Средняя стоимость разработки – $ 0,8 – 1,5 млрд. Патент и эксклюзивные права в течение лет принадлежат компании - разработчику Ушкалова Е.А. XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва 2009

Все воспроизведения оригинального препарата другими компаниями, включая непатентованные копии Не требуются сравнительные клинические исследования с оригиналом Регистрируются на основании исследований на биоэквивалентность* Биоэквивалентность оценивается: на здоровых добровольцах при однократном введении допускаются отклонения отдельных показателей до 20% - особенно опасно для препаратов, назначаемых для лечения тяжелых, угрожающих жизни заболеваний (антибиотики) препаратом сравнения не всегда бывает оригинальный препарат * - исследования по биоэквивалентности часто не проводятся Ушкалова Е.А. XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва 2009

То же МНН, но: Отличается от оригинала вспомогательными веществами (неактивными ингредиентами, наполнителями, консервантами, красителями и т.д.) Различия в технологии производства Возможны отличия фармакокинетики при заболевании, многократном применении, у пациентов с генным полиморфизмом Зачастую не доказана терапевтическая эквивалентность и безопасность/переносимость Большинство производителей генериков не отслеживают нежелательные реакции на свои препараты, а используют данные оригинального препарата Ушкалова Е.А. XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва 2009

Терапевтическая эквивалентность : определение степени эффективности и безопасности терапии ( группа добровольцев из чел.). Корректно проведенные исследования фармацевтической и биологической эквивалентности практически гарантируют терапевтическую эквивалентность « добросовестного дженерика » и оригинального препарата, т. е. одинаковую степень эффективности безопасности терапии. В 1998 г. FDA ( от англ. F ood and D rug A dministration – Управление по контролю за кач - вом продуктов и ЛС ) предлагало указывать на этикетке наличие или отсутствие терапевтической эквивалентности. 81

Исполком ВОЗ, 1999 г.: « … Хотя глобальные стандарты качества лекарств становятся все более жесткими, фактическое состояние с качеством медикаментов на рынках многих стран, по - прежнему, вызывает озабоченность общественности. Обследования, проведенные в ряде развивающихся стран, выявили, что от 10 до 20% изъятых на контроль образцов не выдержали проверки качества. Несоблюдение правил GMP слишком часто приводит к появлению токсичных, иногда смертельно опасных продуктов …» Департамент Госконтроля МЗ РФ : «… Даже если оборудование, помещения соответствуют стандартам, то качество субстанций не вписывается в международные нормативы …» 82

Международная организация TASIS, Англия : « … Анализ 50 самых продаваемых импортных ЛП в России показал, что около 40% препаратов либо не имеют подтвержденного клинического эффекта, либо существуют более эффективные и безопасные терапевтические эквиваленты … Серьезной проблемой России является слабое общее информирование и образование населения по вопросам использования лекарств …» США : «… Практика показывает, что качество дженериков вариабельно … FDA не рекомендует в качестве замены отпускать ЛП, которым присвоен код « В » ( ЛП, которые по разным причинам на данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными, соответствующим оригинальным препаратам ). Любой врач в США легко может узнать код нужного ему рецептурного ЛП, заглянув в ежегодно переиздаваемую « Оранжевую книгу », доступную и в Интернете …» 83

Сравнительное исследование кларитромицина компании Abbott и 40 генериков: в 8 генериках содержание активного вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика, у 28 генериков количество высвобождающегося при растворении активного компонента было значительно ниже, чем у оригинального препарата в 24 из 40 генериков был превышен рекомендованный компанией Abbott 3 %-ный лимит посторонних примесей. Nightingale CH., 2000

Стандарты качества, установленные Европейской фармакопеей и Фармакопеей США, были нарушены у 18 из 34 изученных генериков, в том числе стандарты стерильности - у 4 продуктов и содержание примесей – у 5 продуктов. Ни один из 34 генериков не отвечал спецификациям компании-разработчика. В целом у генерических препаратов выявлено более 100 нарушений стандартов компании – разработчика Lambert PA, Conway BR. Pharmaceutical quality of ceftriaxone generic drug products compared with Rocephin. J Chemother Aug;15(4):357-68

Индия - 35%, Нигерия %, Пакистан % В последние годы к числу лидеров производителей фальсификатов присоединились Китай и Россия

2001 г. (исследование AIPM и CIPR): Антибиотики - 47% Гормональные препараты системного действия - 11% Сердечно-сосудистые средства -10,6% Анальгетики - 7%

Недостаточная эффективность Неудача лечения Риск развития антибиотикорезистентности Побочные и токсические эффекты (особенно у детей) Повышение заболеваемости и смертности « Псевдопотеря » эффективных ЛС

Появление ложного впечатления у медицинских работников о неэффективности данного действующего вещества переход с антибиотиков узкого спектра на более широкий повышение риска возникновения и распространения антибиотикорезистентности, повышение стоимости лечения Снижения доверия к врачу и системе здравоохранения в целом Огромные потери производителей истинных препаратов Повышение затрат для потребителей из-за необходимости покупать более дорогостоящие препараты

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ С НИЗКОКАЧЕСТВННЫМИ АБ Возможно более низкое содержание активного вещества Неадекватная концентрация в месте действия Неэффективность Сниженные параметры растворимости Рост резистентности

Различия между данными клинических исследований и клинической практикой Результаты клинических исследований с оригинальным препаратом могут быть неприменимы к генерику Неэквивалентность генерика оригинальному препарату ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ С НИЗКОКАЧЕСТВННЫМИ АБ

*GSK Data on file HM2009/00113/00 May 2009 Создан 7 марта 1972 года* Британский патент получен в 1974 г. Впервые выведен на рынок в Великобритании в 1981 г. Патент в США был получен в 1984 г. В России зарегистрирован в 1990 г. Количество генериков эффективного и широко применяемого в мире Аугментина огромно

Ципрофлоксацин Норфлоксацин Левофлоксацин Моксифлоксацин

Десятки генериков Широчайшее использование в амбулаторной практике

Г.Стикс

Широко используется в урологической и гинекологической практике

противопоказан детям до 18 лет, беременным и кормящим взаимодействует с широким спектром ЛС не действуют на анаэробы токсичен (ЦНС, артропатии, удлинение интервала QT) увеличивает фоточувствительность Биоэквивалентность с Таваником 80 – 125%* *Беович Б. 2004

инфекции ЛОР - органов ( острый синусит ); инфекции нижних отделов дыхательных путей ( острый бронхит, хронический бронхит, внебольничная пневмония ); неосложненные инфекции мочевыводящих путей и почек ; осложненные инфекции мочевыводящих путей и почек ( включая пиелонефрит ); простатит ; инфекции кожи и мягких тканей ;

эпилепсия; поражения сухожилий, возникшие при ранее проводившемся лечении фторхинолонами; возраст до 18 лет; беременность; период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к левофлоксацину или другим хинолонам, и/или к другим компонентам препарата. Следует соблюдать осторожность: при назначении левофлоксацина в сочетании с препаратами, влияющими на тубулярную секрецию, такими как пробенецид и циметидин, особенно при лечении больных с нарушениями функции почек; при лечении больных с предрасположенностью к эпилептическим припадкам, во время лечения фенбуфеном и аналогичными нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) или лекарственными средствами, которые снижают порог эпилептических припадков, как например, теофиллин; у больных с латентными или явными нарушениями активности глюкозо- 6-фосфатдегидрогеназы в связи с опасностью развития гемолитических реакций.

Со стороны нервной системы : нераспространенные - головная боль, головокружение, нарушение сна ; редкие - парестезии, тремор, тревожное состояние, возбуждение, спутанность сознания, судороги ; очень редкие - галлюцинации, экстрапирамидные нарушения и другие нарушения координации. Со стороны органов чувств : очень редкие - нарушения зрения, слуха, обоняния, вкусовой и тактильной чувствительности. Со стороны сердечно - сосудистой системы : редкие - тахикардия, гипотония ; очень редкие - сосудистый коллапс. Со стороны костно - мышечной системы : редкие - артралгия, миалгия, тендинит ; очень редкие - разрыв сухожилий ( например, ахиллового сухожилия ), мышечная слабость ( имеет особое значение для больных миастенией ); в отдельных случаях - рабдомиолиз. Со стороны мочевыделительной системы : нераспространенные - гиперкреатининемия ; очень редкие - интерстициальный нефрит, ухудшение функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. Со стороны системы крови и органов кроветворения : нераспространенные – эозинофилия Другое лихорадка, васкулит

Соли железа, антациды, содержащие магний или алюминий, снижают абсорбцию левофлоксацина. Сукральфат снижает биодоступность левофлоксацина. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между левофлоксацином и теофиллином. Однако, при сопутствующем применении хинолонов и теофиллина и НПВП может понижаться порог судорожной готовности. В присутствии фенбуфена концентрации левофлоксацина приблизительно на 13% выше, чем при его применении в виде монотерапии. При сопутствующем применении левофлоксацина T1/2 циклоспорина увеличивается на 33%. При одновременном приеме левофлоксацина и антагонистов витамина К ( варфарин ), наблюдается повышение параметров свертываемости крови ( протромбиновое время ) и / или кровотечения.

« Маловероятно, что какой - то из фторхинолонов когда - нибудь будет разрешен для использования у детей, так как исследования на животных показали поражения соединительной ткани после введения этих лекарств. Также сообщалось об обратимом поражении костей у подростков, получавших ципрофлоксацин во время лечения муковисцидоза » Steele, R.W. and Kearns, G.L., "Antimicrobial therapy for pediatric patients", Pediatric Clinics of North America, Vol 36, No 5, Oct 1989, pp

Пенициллин Амоксициллин Амоксициллин/ клавуланат Цефтриаксон Эритромицин Азитромицин Хлорамфеникол Спирамицин / Мидекамицин Клиндамицин Кларитромицин Левофлоксацин Тетрациклин Ко-тримоксазол Ванкомицин Число штаммов – 913 Умереннорезистентные штаммы Резистентные штаммы ЧАСТОТА (%) УМЕРЕННОРЕЗИСТЕНТНЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ S. pneumoniae ( гг.) Козлов Р.С. и соавт. КМАХ 2006; 8(1): 33-47

Хлорамфеникол 0,4/ 4,3 Ко-тримоксазол 12,4 17,4 Тетрациклин 2,3/ 2,7 Левофлоксацин 0 Азитромицин 0/ 1,5 Ампициллин Амоксициллин/ клавуланат Цефтриаксон/ цефтибутен 0 0 0,8/ 4,6 Умереннорезистентные штаммы Резистентные штаммы Число штаммов ЧАСТОТА (%) УМЕРЕННОРЕЗИСТЕНТНЫХ И РЕЗИСТЕНТНЫХ H. influenzae Kozlov R.S., e.a. Proceedings of the 8 ECCI & 4 ECVD, 2006; 116

Биопленка - структурированное сообщество микроорганизмов, погруженных в синтезируемый ими полимерный матрикс и прикрепленных к какой - либо поверхности, в т. ч. в живом организме. Биопленки встречаются при ряде инфекционных заболеваний, в т. ч. при воспалительных процессах в органах дыхания

Организация микробов в биопленку значительно ( иногда в сотни раз ) повышает их резистентность к антибактериальным препаратам и ослабляет действие иммунных механизмов. "Research on microbial biofilms (PA )". NIH, National Heart, Lung, and Blood Institute

Rodríguez-Martínez JM, Ballesta S, Pascual A. Activity and penetration of fosfomycin, ciprofloxacin, amoxicillin/clavulanic acid and co-trimoxazole in Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa biofilms. Int J Antimicrob Agents Oct;30(4): Epub 2007 Jul 5. Исследование Rodríguez-Martínez Оценивали четыре антибиотика (амоксициллин/клавуланат, ципрофлоксацин, ко-тримоксазол, фосфомицин) Три типа биоплёнок на силиконизированных латексных катетерах (E.coli, E.coli ESBL+, P.aeruginosa) Для всех препаратов процент эрадикации оказался довольно высоким и в среднем составил 96%

Rodríguez-Martínez JM, Ballesta S, Pascual A. Activity and penetration of fosfomycin, ciprofloxacin, amoxicillin/clavulanic acid and co-trimoxazole in Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa biofilms. Int J Antimicrob Agents Oct;30(4): Epub 2007 Jul 5. * р

Амоксициллин / клавуланат продемонстрировал наибольшую бактерицидную активность в отношении биоплёнок E.coli Только амоксициллин / клавуланат показал достоверно высокое проникновение в биоплёнки P.aeruginosa спустя 6 часов инкубации Амоксициллин / клавуланат характеризовался самой высокой скоростью проникновения в биоплёнку : после 1- го часа проникло 50% препарата, после 6- го – 60 – 70% Rodríguez-Martínez JM, Ballesta S, Pascual A. Activity and penetration of fosfomycin, ciprofloxacin, amoxicillin/clavulanic acid and co-trimoxazole in Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa biofilms. Int J Antimicrob Agents Oct;30(4): Epub 2007 Jul 5.

Клавуланат - стимулирует мотилиновые рецепторы мышц кишечника Диарея - безопасное и временное явление Современные формы (2 раза в день ) вызывают диарею реже, чем в 10% случаев

Строгих противопоказаний для Аугментина два : У пациента была аллергическая реакция на пенициллины или цефалоспорины У пациента была желтуха или нарушение функции печени, связанная с приемом Аугментина

Аугментин Оригинальный защищённый пенициллин Сохраняет высокую активность в эру резистентности Разрешён к применению у детей. Возможно использование у беременных Характеризуется благоприятным профилем безопасности Режим дозирования строго соответствует национальным рекомендациям

20% генериковСодержание активного вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика 70% генериков Уровень высвобождения кларитромицина был меньше, чем оригинальном препарате 70% генериковНедопустимо высокое содержание примесей (>3% общего количества примесей, >0.8% 6,11 ди-О-метил- эритромицина А) C.H. Nightingale, 2000

Определение скорости и степени всасывания оригинального ( инновационного ) лекарства и генерика при приеме в одинаковых дозах и лекарственных формах внутрь или другими способами на основании определения концентрации в жидкостях и тканях организма ( биодоступность )

Принципы эмпирической терапии: чувствительность всего спектра микроорганизмов, которые вызывают эти инфекции к антибактери- альной терапии; современный уровень бактериальной резистентности к антибиотикам; скорость проникновения и накопление антибиотика в легких и др.

В 1940 г. E.Abraham и E.Chain выделили штамм Escherichia coli, продуцирующий фермент, инактивирующий пенициллин В 1940 г. E.Abraham и E.Chain выделили штамм Escherichia coli, продуцирующий фермент, инактивирующий пенициллин Первое сообщение о выделении штаммов Staphylococcus aureus, продуцирующих пенициллиназу (M.Rammelkamp, 1942) Первое сообщение о выделении штаммов Staphylococcus aureus, продуцирующих пенициллиназу (M.Rammelkamp, 1942) Середина 40-х годов – широкое распространение S.aureus, продуцирующих пенициллиназу Середина 40-х годов – широкое распространение S.aureus, продуцирующих пенициллиназу

Начало 50-х годов – безуспешные попытки использовать отдельные полусинтетические пенициллины как ингибиторы β-лактамаз Начало 50-х годов – безуспешные попытки использовать отдельные полусинтетические пенициллины как ингибиторы β-лактамаз Середина 60-х годов – обнаружение у оливановой и кислот свойства ингибировать β-лактамазы Середина 60-х годов – обнаружение у оливановой и клавулановой кислот свойства ингибировать β-лактамазы 1981 г. – начало клинического применения амоксициллина/клавулановой кислоты (Аугментин*) 1981 г. – начало клинического применения амоксициллина/клавулановой кислоты (Аугментин*) * - augmentation – прирост, приращение

60-е – открытие амоксициллина (самого лучшего перорального пенициллина) 60-е – открытие тикарциллина (Тиментин) (наиболее применяемый пенициллин с антисинегнойной активностью) 70-е – открытие клавуланата, создание Аугментина (самый продаваемый антибиотик в мире) 80-е – открытие цефуроксима аксетила (Зиннат) (самый используемый цефалоспорин II поколения) 80-е – открытие цефтазидима (Фортум) (первый Цефалоспорин III поколения с антисинегнойной активностью) 90-е – внедрение новых форм Аугментина (два раза в сутки) 2000-е – создание новых лекарственных форм СР и ЕС

Увеличение распространённости пенициллинорезистентных штаммов S. pneumoniae (PRSP) в России, Европе, США и др. странах Большинство PRSP штаммов перекрёстно резистентны к макролидам, что ограничивает эмпирический выбор антибиотикотерапии Увеличение частоты продукции -лактамаз штаммами H. influenzae и M. catarrhalis Козлов Р.С. и соавт. Клин. микробиол. антимикроб. химиотер.; 2006; 8(1): Felmingham D., e.a. J Antimicrob Chemother 2000; 45:191–203 Huff J., e.a. ICAAC 2002; p. 108, Abstract C Обоснование необходимости появления Аугментина СР

МПК ( минимальная подавляющая концентрация ) Минимальная концентрация антибиотика, необходимая для подавления видимого роста микроорганизма в тестовой среде ФК ( Фармакокинетика ) Взаимодействие организма и препарата : например, абсорбция и выведение ФД ( фармакодинамика ) Эффекты препарата и механизмы действия T > МПК ( время больше МПК ) Процент дозного интервала, в течение которого концентрация препарата в крови выше МПК конкретного возбудителя

Например: Фторхинолоны Макролиды Время-зависимыеКонцентраций-зависимые Например: Пенициллины Цефалоспорины Клинический и микробиологический успех зависят от длительности времени, в течение которого концентрация препарата превышает МПК Доксициклин Эффективность терапии зависит от концентрации препарата в крови и МПК Craig WA. Clin Infect Dis. 1998;26:1-12. Peric M, et al. Clin Ther. 2003;25: МПК

β-лактамаза инактивирует антибиотик Цитоплазма Изменённые ПСБ Бактериальная стенка (пептидогликан) Плазматическая мембрана Клавулановая кислота связывается с β-лактамазой защищая антибиотик от разрушения антибиотик β-лактамаза клавуланат Нормальный ПСБ Изменённый ПСБ Резистентность возрастает вследствие накопления изменённых ПСБ. Этот механизм преодолевается увеличением дозы антибиотика Jacobs MR. Am J Manag Care. 1999;5(suppl 11):S651-S661. ПСБ – пенициллин связывающий белок

Сумамед Вильпрафен Клацид Фромилид Большинство бактерий – в межклеточном пространстве Макролиды концентрируются внутриклеточно Бета-лактамные антибиотики концентрируются в межклеточном пространстве

Следует с острожностью подходить к его эмпирическому назначению при тяжелых формах, поскольку пневмонии, вызванные S.pneumoniae, в 20-30% могут сопровождаться бактериемией Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998

Широчайшие показания, активное продвижение, но не всё так просто...

Активность против возбудителей Достаточные концентрации в очаге инфекции Концентрации поддерживаются в течение необходимого времени

File T. e.a. Drugs 2003; 63: АмбулаторныеГоспитализир.Тяжелые пациентыпациентыпациенты в ОРИТ S.pneumoniaeS.pneumoniaeS.pneumoniae M.pneumoniaeM.pneumoniaeH.influenzae H.influenzaeC.pneumoniaeLegionella spp. C.pneumoniaeH.influenzaeГрам(-) бактерии Legionella spp.S.aureus АмбулаторныеГоспитализир.Тяжелые пациентыпациентыпациенты в ОРИТ S.pneumoniaeS.pneumoniaeS.pneumoniae M.pneumoniaeM.pneumoniaeH.influenzae H.influenzaeC.pneumoniaeLegionella spp. C.pneumoniaeH.influenzaeГрам(-) бактерии Legionella spp.S.aureus ОСНОВНЫЕ ВОЗБУДИТЕЛИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ

НЕЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ (УР+Р) S. pneumoniae (%) Амоксициллин/клавуланатАзитромицин гг. (n=210) гг. (n=581) гг. (n=913) 6,2 8,8 6,4 0,5 0 0,3 УР – умеренно резистентные, Р - резистентные Козлов Р.С. и соавт. КМАХ 2006; 8(1): 33-47

Группа Уровень резистентности основных респираторных патогенов (в среднем по России) Рост резистентности зависит от потребления Тетрациклины> 30% + Ко-тримоксазол > 30% + Макролиды8-15% + Chen DK et al. N Eng J Med 1999 Zhanel GG et al. Antimicrob Agents Chemother 2003 Kozlov, et al. ICAAC 2002, abstract C ?

Амбулаторные больные доксициклин, макролид или респираторный фторхинолон - у пожилых или с СП: респираторный фторхинолон Госпитализированные больные цефалоспорин II-III + макролид амоксициллин/клавуланат + макролид респираторный фторхинолон Streptococcus pneumoniae PR Цефотаксим, цефтриаксон или респираторный фторхинолон Рекомендации по лечению внебольничной пневмонии [Infectious Diseases Society of America, 2000]

Помимо типичных для всех антибиотиков диспепсии и аллергических реакций, В крайне редких случаях нейтрофилия и эозинофилия Фотосенсибилизация