СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕТИНОБЛАСТОМЫ ЛЕЧЕНИЯ РЕТИНОБЛАСТОМЫ СОВРЕМЕННАЯ КОНЦЕПЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕТИНОБЛАСТОМЫ ЛЕЧЕНИЯ РЕТИНОБЛАСТОМЫ Профессор Н.Ф.Боброва К.м.н. Т.А.Сорочинская «ГУ Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П.Филатова НАМН Украины» Украинский Центр Детской Офтальмологии «ГУ Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П.Филатова НАМН Украины» Украинский Центр Детской Офтальмологии

Ретинобластома (РБ) – наиболее частая внутриглазная злокачественная опухоль детского возраста, развивающаяся из клеток эмбриональной сетчатки В развитых странах Распространенность РБ 3,5 на 1 миллион детей < 15 лет 3,5 на 1 миллион детей < 15 лет [MacCarthy et al, 2009] Заболеваемость РБ в 2 раза за 20 лет Заболеваемость РБ в 2 раза за 20 лет 1 случай на тыс. новорожденных 1 случай на тыс. новорожденных [Бровкина А.Ф. 2005; Саакян С.В., 2005; Epstein et al, 2003; Benz et al, 2003; Seregard, 2007] В развитых странах Распространенность РБ 3,5 на 1 миллион детей < 15 лет 3,5 на 1 миллион детей < 15 лет [MacCarthy et al, 2009] Заболеваемость РБ в 2 раза за 20 лет Заболеваемость РБ в 2 раза за 20 лет 1 случай на тыс. новорожденных 1 случай на тыс. новорожденных [Бровкина А.Ф. 2005; Саакян С.В., 2005; Epstein et al, 2003; Benz et al, 2003; Seregard, 2007] В Украине Среднегодовое количество заболевших РБ за 15 лет ( ) ± 9.0 за 15 лет ( ) ± 9.0 Средний уровень заболеваемости РБ Средний уровень заболеваемости РБ на 1 миллион детей < 15 лет в 4.5 раза : на 1 миллион детей < 15 лет в 4.5 раза : ,5 ± 0, ,8 ± 0,9 (p

Единственный метод лечения РБ до недавнего времени - энуклеация Первичная энуклеация при односторонних РБ – % при двусторонних РБ – % [Саакян С.В., 2008; Epstein et al, 2003; Shields et al, 2005; Seregard, 2007] Shields et al, 2005; Seregard, 2007] Первичная энуклеация при односторонних РБ – % при двусторонних РБ – % [Саакян С.В., 2008; Epstein et al, 2003; Shields et al, 2005; Seregard, 2007] Shields et al, 2005; Seregard, 2007] ПРИЧИНА: Высокая частота при первичном обращении далекозашедших Т3-Т4 стадий РБ - в США – 77% [Shields С, 2005] - в Украине – 86% [Боброва Н.Ф., Сорочинская Т.А., 2008] - в России – 91% [Саакян С.В., 2008] ПРИЧИНА: Высокая частота при первичном обращении далекозашедших Т3-Т4 стадий РБ - в США – 77% [Shields С, 2005] - в Украине – 86% [Боброва Н.Ф., Сорочинская Т.А., 2008] - в России – 91% [Саакян С.В., 2008]

В настоящее время основное направление лечения РБ – органосохранное В настоящее время основное направление лечения РБ – органосохранное Радиотерапия Rőntgen, 1903; Stallard, 1936 Фото|лазеркоагуляция Meyer-Schwickerath, 1959 Транспупиллярнаятермотерапия Oosterhuis, 1992 Криотерапия Rubin, 1968; Cristensen, 1968 ХИМИОТЕРАПИЯ Хеморедуктация ХеморедуктацияVEC-protocol Shields, 1996 Периокулярная Периокулярная Abramson, 1999; Mulvihil et al, 2003 Интраартериальная Интраартериальная Mori, Kaneko, 1987; Abramson et al, 2005 Интравитреальная Интравитреальная Kaneko, Suzuki, 2003; Боброва Н.Ф., Сорочинская Т.А., 2010 Системная токсичность Эволюция методов органосохранной терапии РБ

ХЕМОРЕДУКТАЦИЯ неадъювантная внутривенная полихимиотерапия (VEC- протокол) [Shields C et al,1996] ХЕМОРЕДУКТАЦИЯ неадъювантная внутривенная полихимиотерапия (VEC- протокол) [Shields C et al,1996] Осложнения Осложнения Аллопеции Диспепсические нарушения Диспепсические нарушения Нефропатия Нефропатия Вторичные инфекции Вторичные инфекции Периферическая нейропатия Периферическая нейропатия Миелосупрессия Миелосупрессия Осложнения Осложнения Аллопеции Диспепсические нарушения Диспепсические нарушения Нефропатия Нефропатия Вторичные инфекции Вторичные инфекции Периферическая нейропатия Периферическая нейропатия Миелосупрессия Миелосупрессия Показания «большие опухоли» Т2-Т3 «большие опухоли» Т2-Т3 локализация в макуле и у ДЗН локализация в макуле и у ДЗН инфильтративный или инфильтративный или мультифокальный тип роста Показания «большие опухоли» Т2-Т3 «большие опухоли» Т2-Т3 локализация в макуле и у ДЗН локализация в макуле и у ДЗН инфильтративный или инфильтративный или мультифокальный тип роста

Периокулярная химиотерапия субконъюнктивальные и субтенноновые инъекции (carboplatin, topotekam) [Abramson et al, 1999; Elsawy et al, 2004; Manzitty, 2009] Периокулярная химиотерапия субконъюнктивальные и субтенноновые инъекции (carboplatin, topotekam) [Abramson et al, 1999; Elsawy et al, 2004; Manzitty, 2009] Недостатки: выраженная воспалительная реакция периокулярных тканей ограничение подвижности глаза, некроз периорбитального жира, энофтальм фиброз, сращения сложность последующей энуклеации Интраартериальная химиотерапия Селективная перфузия a.ophthalmica Мелфаланом [Mori & Kaneko, 1987; Abramson et al, ] Интраартериальная химиотерапия Селективная перфузия a.ophthalmica Мелфаланом [Mori & Kaneko, 1987; Abramson et al, ] Недостатки: техническая сложность Осложнения – 56% [WCPOS 2012]: хориоретинальная атрофия, отслойка сетчатки, витреальные и ретинальные геморрагии, орбитальный целлюлит, птоз, косоглазие, вторичная глаукома, слепота. Недостатки: техническая сложность Осложнения – 56% [WCPOS 2012]: хориоретинальная атрофия, отслойка сетчатки, витреальные и ретинальные геморрагии, орбитальный целлюлит, птоз, косоглазие, вторичная глаукома, слепота.

Tiothepa Tiothepa [Ericson, Rosengren, 1961; [Ericson, Rosengren, 1961; Seregard et al, 1995] Seregard et al, 1995] Carboplatin Carboplatin [Бровкина А.Ф., 2005] [Бровкина А.Ф., 2005] Melphalan [Kaneko, Suzuki, 2003, 2004; Bobrova, Sorochinskaya, 2010] Melphalan [Kaneko, Suzuki, 2003, 2004; Bobrova, Sorochinskaya, 2010] Tiothepa Tiothepa [Ericson, Rosengren, 1961; [Ericson, Rosengren, 1961; Seregard et al, 1995] Seregard et al, 1995] Carboplatin Carboplatin [Бровкина А.Ф., 2005] [Бровкина А.Ф., 2005] Melphalan [Kaneko, Suzuki, 2003, 2004; Bobrova, Sorochinskaya, 2010] Melphalan [Kaneko, Suzuki, 2003, 2004; Bobrova, Sorochinskaya, 2010] РБ наиболее чувствительна к Мелфалану среди 12 наиболее известных противоопухолевых препаратов [Inomata, Kaneko, 1987] [Inomata, Kaneko, 1987] РБ наиболее чувствительна к Мелфалану среди 12 наиболее известных противоопухолевых препаратов [Inomata, Kaneko, 1987] [Inomata, Kaneko, 1987] Преимущества Прямая доставка цитостатика Прямая доставка цитостатика к опухоли к опухоли Точная дозировка Точная дозировка Отсутствие системных побочных Отсутствие системных побочных реакций и локального реакций и локального токсического воздействия токсического воздействия Возможность повторных Возможность повторных инъекций инъекций Не требует дополнительного Не требует дополнительного оборудования и врачей других оборудования и врачей других специальностей специальностейПреимущества Прямая доставка цитостатика Прямая доставка цитостатика к опухоли к опухоли Точная дозировка Точная дозировка Отсутствие системных побочных Отсутствие системных побочных реакций и локального реакций и локального токсического воздействия токсического воздействия Возможность повторных Возможность повторных инъекций инъекций Не требует дополнительного Не требует дополнительного оборудования и врачей других оборудования и врачей других специальностей специальностей

* Утвержден г на заседании Ученого Совета «ГУ Институт ГБ и ТТ им. В.П.Филатова НАМН Украины» «ГУ Институт ГБ и ТТ им. В.П.Филатова НАМН Украины» * Опубликован в Офтальмологическом журнале 1, 2012 * Обсуждался на международных конференциях: «Филатовские чтения», Одесса – 2011, 2012 «Филатовские чтения», Одесса – 2011, 2012 «Федоровские чтения», Москва – 2011 «Федоровские чтения», Москва – 2011 Всемирном конгрессе по детской офтальмологии, Милан, 2012 * Утвержден г на заседании Ученого Совета «ГУ Институт ГБ и ТТ им. В.П.Филатова НАМН Украины» «ГУ Институт ГБ и ТТ им. В.П.Филатова НАМН Украины» * Опубликован в Офтальмологическом журнале 1, 2012 * Обсуждался на международных конференциях: «Филатовские чтения», Одесса – 2011, 2012 «Филатовские чтения», Одесса – 2011, 2012 «Федоровские чтения», Москва – 2011 «Федоровские чтения», Москва – 2011 Всемирном конгрессе по детской офтальмологии, Милан, 2012 Разработан протокол лечения РБ

Цель. Разработать систему комплексного органосохранного лечения РБ. Цель. Разработать систему комплексного органосохранного лечения РБ. Согласно протоколу пролечено 28 детей (32 глаза) с РБ возраст 2 мес.- 6 лет (17,1 + 16,2 мес.) монолатеральная - 20 детей, монолатеральная - 20 детей, билатеральная - 8 ( 12 глаз) стадии Т1 – 4 глаза, Т2 - 8, стадии Т1 – 4 глаза, Т2 - 8, Т (Т3а - 14, Т3в - 6) Т (Т3а - 14, Т3в - 6) Разрыв капсулы + витреальные и Разрыв капсулы + витреальные и ретинальные клоны - 20 глаз Согласно протоколу пролечено 28 детей (32 глаза) с РБ возраст 2 мес.- 6 лет (17,1 + 16,2 мес.) монолатеральная - 20 детей, монолатеральная - 20 детей, билатеральная - 8 ( 12 глаз) стадии Т1 – 4 глаза, Т2 - 8, стадии Т1 – 4 глаза, Т2 - 8, Т (Т3а - 14, Т3в - 6) Т (Т3а - 14, Т3в - 6) Разрыв капсулы + витреальные и Разрыв капсулы + витреальные и ретинальные клоны - 20 глаз Средний размер РБ = 16,4 + 2,3 mm высота до 11,4 mm высота до 11,4 mm Средний размер РБ = 16,4 + 2,3 mm высота до 11,4 mm высота до 11,4 mm

Первичная комбинированная полихимиотерапия (ПХТ): локальная – интравитреальное введение цитостатика Мелфалан + системная хеморедуктация VEC-протокол (патент Украины А61F 9/007 ) (патент Украины А61F 9/007 от г) Первичная комбинированная полихимиотерапия (ПХТ): локальная – интравитреальное введение цитостатика Мелфалан + системная хеморедуктация VEC-протокол (патент Украины А61F 9/007 ) (патент Украины А61F 9/007 от г) ЛЕЧЕНИЕ Алгоритм комбинированной ПХТ - осмотр и локализация опухоли с контактной фундус линзой под операционным микроскопом - инъекция 0.01mg Meлфалана через pars plana иглой 29G в свободном от опухоли квадранте - инстилляции антибактериальных и нестероидных противовоспалительных капель 4 раза в день, мидриатиков 1 раз в день 1 неделю после операции - курс хеморедуктации VEC-protocol на следующий день после инъекции - контроль состояния опухоли с повторными курсами комбинированной ПХТ через 3 недели 1 – 6 по показаниям - осмотр и локализация опухоли с контактной фундус линзой под операционным микроскопом - инъекция 0.01mg Meлфалана через pars plana иглой 29G в свободном от опухоли квадранте - инстилляции антибактериальных и нестероидных противовоспалительных капель 4 раза в день, мидриатиков 1 раз в день 1 неделю после операции - курс хеморедуктации VEC-protocol на следующий день после инъекции - контроль состояния опухоли с повторными курсами комбинированной ПХТ через 3 недели 1 – 6 по показаниям ЛЕЧЕНИЕ

Дополнительные методы локальной деструкции РБ лазер/фотокоагуляция – 6 глаз лазер/фотокоагуляция – 6 глаз криотерапия – 2 криотерапия – 2 TTT (λ = 810nm) – 6 TTT (λ = 810nm) – 6 брахитерапия St-90 – 3 брахитерапия St-90 – 3 линейный ускоритель – 4 линейный ускоритель – 4 комбинация различных комбинация различных методов – 6 методов – 6 Дополнительные методы локальной деструкции РБ лазер/фотокоагуляция – 6 глаз лазер/фотокоагуляция – 6 глаз криотерапия – 2 криотерапия – 2 TTT (λ = 810nm) – 6 TTT (λ = 810nm) – 6 брахитерапия St-90 – 3 брахитерапия St-90 – 3 линейный ускоритель – 4 линейный ускоритель – 4 комбинация различных комбинация различных методов – 6 методов – 6 Отдаленные наблюдения от 3-х до 29-и мес (12,1 ± 6,3мес.) - 20 детей (24 глаза) Отдаленные наблюдения от 3-х до 29-и мес (12,1 ± 6,3мес.) - 20 детей (24 глаза)

Эффект «двойного удара» – одновременное сочетанное неадъювантное влияние комплекса различных цитостатиков на опухоль: Мелфалан - со стороны стекловидного тела + VEC (карбоплатин, этопозид, винкристин) - из периферической крови. Локальная химиотерапия Мелфаланом Локальная химиотерапия Мелфаланом прямое интравитреальное воздействие на опухоль ! Особенно эффективна в качестве первичного воздействия при эндофитно растущих РБ эндофитно растущих РБ нарушении целостности капсулы опухоли нарушении целостности капсулы опухоли мультифокальном росте мультифокальном росте витреальных клонах витреальных клонах РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ

Ближайшие результаты комбинированной ПХТ Интра- и постоперацинные осложнения – нет Интра- и постоперацинные осложнения – нет Локальное и системное токсическое действие Мелфалана - нет Локальное и системное токсическое действие Мелфалана - нет Первые регрессивные изменения - после 1 курса Первые регрессивные изменения - после 1 курса (через 3 – 4 недели) – 93,7% глаз: (через 3 – 4 недели) – 93,7% глаз: - «большие» опухоли – уменьшение размера и проминенции, - «большие» опухоли – уменьшение размера и проминенции, фрагментация, кальцинация, рубцевание фрагментация, кальцинация, рубцевание - мелкие фокусы – резорбция или деструкция - мелкие фокусы – резорбция или деструкция - витреальные клоны – резорбция или кальцинаия - витреальные клоны – резорбция или кальцинаия Интра- и постоперацинные осложнения – нет Интра- и постоперацинные осложнения – нет Локальное и системное токсическое действие Мелфалана - нет Локальное и системное токсическое действие Мелфалана - нет Первые регрессивные изменения - после 1 курса Первые регрессивные изменения - после 1 курса (через 3 – 4 недели) – 93,7% глаз: (через 3 – 4 недели) – 93,7% глаз: - «большие» опухоли – уменьшение размера и проминенции, - «большие» опухоли – уменьшение размера и проминенции, фрагментация, кальцинация, рубцевание фрагментация, кальцинация, рубцевание - мелкие фокусы – резорбция или деструкция - мелкие фокусы – резорбция или деструкция - витреальные клоны – резорбция или кальцинаия - витреальные клоны – резорбция или кальцинаия

Осложнения – 2 глаза чaстичная катаракта - 1 чaстичный гемофтальм с отслойкой сетчатки – 1 (РБ Т3b) энуклеация Новые очаги – 4 глаза регресс – 2 энуклеация – 2 Всего энуклеаций – 3/24 (12,5%) Осложнения – 2 глаза чaстичная катаракта - 1 чaстичный гемофтальм с отслойкой сетчатки – 1 (РБ Т3b) энуклеация Новые очаги – 4 глаза регресс – 2 энуклеация – 2 Всего энуклеаций – 3/24 (12,5%) 87,5 % глаз сохранено 33% больших T3 опухолей с витреальными клонами * полный регресс - 46% глаз с T1-T3a РБ * частичный регресс - 41,5% глаз с T2-T3b РБ лечение продолжается 87,5 % глаз сохранено 33% больших T3 опухолей с витреальными клонами * полный регресс - 46% глаз с T1-T3a РБ * частичный регресс - 41,5% глаз с T2-T3b РБ лечение продолжается Отдаленные результаты комбинированной ПХТ

Mальчик М, 3 мес. Диагноз: T2N0M0 Диагноз: Правый глаз – монолатеральная РБ T2N0M0 Острота зрения – светоощущение Очаг РБ в макуле + закрывает ½ ДЗН, Разрыв капсулы, витреальные и ретинальные клоны B-scan – Н=5,9mm S=11x13mm B-scan – размеры очага Н=5,9mm S=11x13mm Лечение: 1 первичная локальная интравитреальная химиотерапия мелфаланом + 3 курса хеморедуктации Срок наблюдения 8 мес. – полный тип 3 регресс РБ наблюдение 0,03 B-scan - Н=1mm S=3,5x7,5mm Острота зрения – 0,03 (по Teller) B-scan - размеры очага Н=1mm S=3,5x7,5mm КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ

Мальчик С., 5 мес. Мальчик С., 5 мес. Диагноз: Билатеральная мультифокальная РБ: Правый глаз - Т2 N0M0 Левый глаз - Т3 N0M0. Острота зрения обоих глаз - light perception Оба глаза – большой очаг РБ у ДЗН, OS – закрыта ½ ДЗН, мелкие фокусы на периферии сетчатки мелкие фокусы на периферии сетчатки B-scan - размеры очага OD Н=3.5mm S=7.5mm, OS Н=6mm S=11mm Лечение: 1 курс хеморедуктации + OS - 1 интравитреальная инъекция Meлфалана І осмотр (через 6 недель): уменьшение размеров центральных очагов с І осмотр (через 6 недель): уменьшение размеров центральных очагов с освобождением ДЗН освобождением ДЗН B-scan - размеры очага OD Н=1,8mm S=5mm, OS Н=1,3mm S=7mm Дополнительное лечение: 3 курса хеморедуктации + OU 3 курса TTT центральных и B-scan - размеры очага OD Н=1,8mm S=5mm, OS Н=1,3mm S=7mm Дополнительное лечение: 3 курса хеморедуктации + OU 3 курса TTT центральных и лазеркоагуляция периферических очагов лазеркоагуляция периферических очагов OD – новые очаги 2 интравитреальных инъекции Meлфалана OD – новые очаги 2 интравитреальных инъекции Meлфалана Срок наблюдения 28 мес.: OU – полный регресс в течение 16 мес. наблюдение Срок наблюдения 28 мес.: OU – полный регресс в течение 16 мес. наблюдение B-scan - размеры очага OD Н=0,8mm S=3,5mm, OS Н=0,8mm S=5,5mm B-scan - размеры очага OD Н=0,8mm S=3,5mm, OS Н=0,8mm S=5,5mm

органосохранная терапия на основе применения первичной комбинированной ПХТ локальная интравитреальная химиотерапия Meлфаланом + системная хеморедуктация VEC-протокол с последующим алгоритмом терапии в зависимости от клинической динамики в зависимости от клинической динамики органосохранная терапия на основе применения первичной комбинированной ПХТ локальная интравитреальная химиотерапия Meлфаланом + системная хеморедуктация VEC-протокол с последующим алгоритмом терапии в зависимости от клинической динамики в зависимости от клинической динамики Первичная интравитреальная химиотерапия Meлфаланом Эффект «двойного удара» Эффект «двойного удара» Прямое воздействие на клетки РБ Прямое воздействие на клетки РБ Особенно эффективна при Особенно эффективна при эндофитном росте, витреальных клонах эндофитном росте, витреальных клонах Позволяет уменьшить число курсов Позволяет уменьшить число курсов системной ПХТ и ее побочное действие системной ПХТ и ее побочное действие Первичная интравитреальная химиотерапия Meлфаланом Эффект «двойного удара» Эффект «двойного удара» Прямое воздействие на клетки РБ Прямое воздействие на клетки РБ Особенно эффективна при Особенно эффективна при эндофитном росте, витреальных клонах эндофитном росте, витреальных клонах Позволяет уменьшить число курсов Позволяет уменьшить число курсов системной ПХТ и ее побочное действие системной ПХТ и ее побочное действие Современная концепция лечения РБ

БЛАГОДАРИМ ЗА ВНИМАНИЕ!