ФГБУ "НИИ онкологии им.Н.Н. Петрова» отделение абдоминальной онкологии к.м.н. Карачун Алексей Михайлович Современные представления о хирургическом и комплексном лечении рака желудка Санкт-Петербург 2013 год

. Эпидемиология Заболеваемость раком желудка в мире

. Диагностика ОАК, ОАМ, БХ крови Rg-желудка КТ (total body) РЭА, СА 72-4, СА 19-9 РЖ ФЭГДС+ эндоУЗИ Гистологическая верификация

. Диагностика Компьютерная томография Критерий Т – 69-89%, но гораздо ниже (20-53%) при ранних формах РЖ; Критерий N - 71–82%; Критерий М - 91–100%, однако чувствительность и специфичность при перитонеальном карциноматозе очень низкая _____________________________________ * Luigina Graziosi et al. Preoperative Work-Up and Assessment of Resectability / Surgery in the Multimodal Management of Gastric Cancer, 2012

. Диагностика чувствительность метода колеблется в пределах 64,8 – 92%: –«Т» – 50-90% –«N» – 66-90% ______________________ *Emanuele Bendia et al. Preoperative Work-up: Endoscopy and Endoscopic Ultrasonography / Surgery in the Multimodal Management of Gastric Cancer, 2012 ценность ЭндоУЗИ

. Диагностика Возврат заболевания может быть связан с небольшим количеством оставшихся свободных опухолевых клеток Даже после R0 резекций у многих пациентов развивается рецидив заболевания Микрометастазы?

Органы-мишени при распространенном РЖ P P T2 T3,4 H. Katai et al. Dig Surg. 1994; 11: Диагностика Микрометастазы

. Диагностика Перитонеальная жидкость Костный мозг Периферическая кровь Микрометастазы Лимфатические узлы Возможная локализация микрометастазов

Микрометастазы в лимфатические узлы ИГХ с цитокератином ITC (Isolated Tumor Cells) – менее 0.2mm.. Диагностика

Кривая выживаемости при T2 N0,1 (n=402) Статистически значимых отличий не получено (p = 0.53) + (n=187) + (n=187) – (n=215) – (n=215) Микрометастазы в лимфатические узлы- 3. Диагностика

ITC на светооптическом уровне характеризуются как N0 («без метастазов») ITC не связаны с плохим прогнозом Диагностика ITC – сложная и дорогостоящая задача Вопрос о рутинном поиске ITC остается дискутабельным. Диагностика Микрометастазы в лимфатические узлы

Микрометастазы в перитонеальной жидкости Опухолевые клетки, полученные при лаваже брюшной полости. Диагностика

P0 P1 Cy1 Cy0 Cy+/- P (+) и Cy (+) – плохой прогноз NB! Cy(+) – IVстадия Выживаемость у пациентов с положительными и отрицательными цитологическими смывами. Диагностика Микрометастазы в перитонеальной жидкости

Даже после R0 резекций (P0Cy0), у многих пациентов развивается перитонеальный карциноматоз Это может быть связано с минимальным количеством опухолевых клеток в перитонеальном выпоте, что требует применения более чувствительных методов диагностики Диагностика. Микрометастазы в перитонеальной жидкости

Метод «mini-chip» - панель, основанная на определении 6 генов (CEA, TFF1, FABP1, CK20, MUC2,TACSTD1) в перитонеальной жидкости Mesothelium, Lyphocytes Minimal gastric cancer cells mRNA Диагностика. Микрометастазы в перитонеальной жидкости

Cy0/Chip- Cy0/Chip+ Cy1 Good prognosis same NB! Прогноз при Chip (+) такой же как плохой, как и при Cy(+) Диагностика. Микрометастазы в перитонеальной жидкости

Chip+19/2286.4% N+(90) Chip-20/6829.4% P0Cy0 (143) Chip+1/714.3% N-(53) Chip-2/464.3% прогрессирование Высокий риск Низкий риск NB! Комбинация Chip и анализа ЛУ – хороший предиктор прогноза Диагностика. Микрометастазы в перитонеальной жидкости

Диагностика. Микрометастазы Диагностическая лапароскопия Забор и анализ перитонеальной жидкости Периоперационная химиотерапия, включающая интраперитонеальную химиотерапию, в группах высокого риска возврата заболевания Рекомендации японских коллег...

Опухолевые клетки встречаются с одинаковой частотой при различных стадиях заболевания Частота BM (+) и PB (+) в зависимости от стадии заболевания Диагностика. Микрометастазы в костном мозге (BM) и свободные опухолевые клетки в периферической крови (PB)

. Классификация. (гистологическое строение, ВОЗ 1982) I. Эпителиальные опухоли А. Доброкачественные (полипы) - аденома: тубулярная, папиллярная (ворсинчатая), смешанная; В. Злокачественные (рак) - AdCa: тубулярная, папиллярная, муцинозная, перстневидноклеточная; - железисто-плоскоклеточный рак; - плоскоклеточный рак; - недифференцированный рак

. Классификация. II. Неэпителиальные опухоли желудка А. Доброкачественные: лейомиома (30-65%), фиброма (30%), неврилеммома (5-10%), липома, гемангиома; В. Злокачественные (2-5% всех злокачественных опухолей): лейомиосаркома, фибросаркома, липосаркома, злокачественная неврилеммома, гемангиосаркома, GIST; С. Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей: злокачественная лимфома, лимфосаркома, ретикулосаркома. III. Гетеротопические опухоли (доброкачественные): гамартома. (гистологическое строение, ВОЗ 1982)

. Классификация Макроскопическая характеристика Borrmann (1926), с изменениями

Type1 Type 2 Type 3 Type 4 Linitis plastica Классификация Type 1 Классификация по Borrmann (продолжение).

. Классификация Субклассификация Тип 0 Borrmann

. Классификация Type0 Type1 Type2 Type3 Type4 Выживаемость при РЖ в зависимости от типа опухоли Borrmann

. Классификация Т - первичная опухоль желудка: Т х - недостаточно данных для оценки; Т0 – отсутствие данных о первичной опухоли Т is - интраэпителиальная опухоль без инвазии собственной пластинки слизистой оболочки; Т 1 – инфильтрирует слизистую оболочку или подслизистую основу: Т1а – опухоль инфильтрирует слизистую оболочку Т1b – опухоль прорастает в подслизистую основу TNM / UICC (7-е издание, 2010)

. Классификация TNM / UICC (7-е издание, 2010) Т2 – опухоль прорастает в мышечную оболочку; Т3 – опухоль прорастает в субсерозную основу; Т4 – опухоль прорастает серозную оболочку и распространяется на соседние структуры Т4а – опухоль прорастает в серозную оболочку Т4b – инвазия в соседние структуры

. Классификация TNM / UICC (7-е издание, 2010) N – региональные лимфатические узлы: N0 – нет признаков поражения (исследуется не менее 15 ЛУ); N1 – mts в 1-2 ЛУ; N2 – mts в 3-6 ЛУ; N3a – mts в 7-15 ЛУ; N3b – mts в 16 ЛУ

. Классификация TNM / UICC (7-е издание, 2010) M +: Лимфогенный путь - ретропанкреатодуоденальные, брыжеечные, парааортальные лимфоузлы; Гематогенный путь - печень, легкие, плевра, надпочечники, кости, почки; Имплантационный путь - карциноматоз брюшины, mts Шницлера, Крукенберга.

. Japanese Classification of Gastric Carcinoma

. Группы регионарных ЛУ при РЖ

. Группы ЛУ в зависимости от локализации РЖ

. 4d 4sb 12 4sa a a 9 14v 16 Схема лимфатического оттока от желудка

. 4d 4sb 12 4sa a a 9 14v 16

. Объем лимфодиссекции NB! Согласно японской классификации регионарных лимфатических узлов, удаление последнего этапа метастазирования определяет понятие соответствующего объема лимфодиссекции ЛД D1 – удаление первого этапа метастазирования ЛД D2 - удаление второго этапа метастазирования ЛД D3 - удаление третьего этапа метастазирования

. Объем ЛД при РЖ ЛД D2 (стандартная) ЛД D3 (расширенная)

. Лимфодиссекция D2 ПРОСПЕКТИВНЫЕ РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Dent D.M. et al., Br.J.Surg., 1988 Robertson C.S. et al., Ann.Surg., 1994 Cuschieri A. et al., Lancet, 1996 Dutch Gastric Cancer Group, 1997 МЕТААНАЛИЗ McCulloch P. et al. Cochrane Database Syst. Rev., 2004

. Лимфодиссекция D2 Общепринято: статистически значимое улучшение отдаленных результатов у больных III стадией РЖ более точное стадирование опухоли (нивелирование феномена Will Rogers – миграции стадии) более точный прогноз

. Объем лимфодиссекции Всероссийский съезд онкологов (Казань, 2000) IV Международный Конгресс по Раку Желудка (New-York, USA, 2001) XVIII Всемирный Конгресс по Хирургии Желудочно-Кишечного Тракта (Hong Kong, 2002) ЛД D2 определена как стандартный объем радикального хирургического вмешательства

. Лимфодиссекция в объеме D2

. Распределение по стадиям в зависимости от T, N, M (JCGC, 1998)

. Японское руководство по лечению рака желудка 2010 г.

. NB! TNM/UICC, 7-е = JCGC, 2010 Эволюция взглядов

. Распределение РЖ по стадиям (JCGC, 2010)

Хирургическое лечение остается «золотым стандартом» лечения рака желудка В 2004 году опубликовано 1450 англоязычных статей, посвященных раку желудка T. Sano An International forum for discussion of gastric cancer is needed, particulary now // Gastric cancer – Vol. 8, 3. – P

. Виды операций: Тотальная гастрэктомия; Дистальная резекция; Пилоруссохраняющая операция; Проксимальная резекция; Сегментарная резекция; Радикальные эндоскопические вмешательства; Нерезекционнная хирургия (гастростомия, еюностомия, обходной анастомоз)

Радикальные эндоскопические вмешательства Ichiro Oda, Endoscopy Division National Cancer Center Hospital, Tokyo.

Эндоскопическая резекция слизистой (EMR) Удаление образования вместе с окружающей слизистой. Предварительно выполняется подслизистая инъекция. Осуществляется при помощи стальной петли Эндоскопическая диссекция в подслизистом слое (ESD) Циркулярное иссечение слизистой с образованием при помощи электроинструмента. Диссекция осуществляется от глубжележащего мышечного слоя.. Радикальные эндоскопические вмешательства Методы:

. Радикальные эндоскопические вмешательства Показания: EMR ESD РЭВ T1a, G 1, 2 см, UL (-) T1a, G 1, 3 см, UL (+) T1a, G 2, 2 см, UL (-) T1a, G 1, >2 см, UL (-) T1b, G 1, 3 см, UL (-)

Радикальность эндоскопической резекции: 1.en-block – резекция; 2.pT1a (допустима глубина инвазии < 500 микрон, при G1) 3.отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах. Обязательные для выполнения условия:

Number Хронологический тренд эндоскопических резекция при РЖ в NCCH (Токио, Япония)

Эндоскопическая подслизистая диссекция (ESD).

ESD при РЖ в области пилорического жома.

Number ESDEMR Соотношение EMR и ESD в NCCH (Токио, Япония)

Виды операций:. Тотальная гастрэктомия D0: ЛД менее чем D1 D1: 1–7 D1+: D1+ 8a, 9, 11p D2: D1 + 8a, 9, 10, 11p, 11d, 12a.

. Виды операций: Дистальная субтотальная резекция желудка D0: ЛД менее чем D1 D1: 1, 3, 4sb, 4d, 5, 6, 7 D1+: D1+ 8a, 9 D2: D1 + 8a, 9, 11p, 12a.

. Виды операций: Пилоруссохраняющая резекция желудка D0: ЛД менее чем D1 D1: 1, 3, 4sb, 6, 7 D1+: D1+ 8a, 9,

. Виды операций: Проксимальная резекция желудка D0: ЛД менее чем D1 D1: 1, 2, 3a, 4sa, 4sb, 7 D1+: D1+ 8a, 9, 11p PS. Для опухолей, распространяющихся на пищевод, D1 включает: 110

Проспективное рандомизированное исследование эффективности D3 ЛД у пациентов МПРЖ. В годах было проведено многоцентровое проспективное рандомизированное исследование D3 ЛД при МРРЖ. В исследование включены 520 пациентов моложе 76 лет, радикально оперированных (R0) в объеме ГЭ с D2-D3 ЛД; Проводился строгий мониторинг объема вмешательства, характера и причин п/о осложнений, качества морфологогического исследования Пациенты с наличием опухолевых клеток в смывах, при опухоли по типу Linitis plastica, с метастатически измененными парааортальными л/узлами исключались из исследования. Анализ не продемонстрировал достоверного улучшения локального контроля либо отдаленных результатов в группе расширенных операций Sasako M., Sano T. et al., JCOG, Japan, 2007

PAND не показала своей эффективности в исследовании JCOG9501. JCOG9501: D2 vs. D4 (PAND) D2 D2 + PAND 3-year 5-year D2(263)76.4% 69.2% D2 + PAND(259*) 76.4% 70.3% P=0.574, HR=1.03 ( )

. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver. 3) D2+ При наличии + No 16 прогноз остается не благоприятным D2+ No 16 Польза профилактической диссекции не доказана входе РКИ JCOG9501 Sasako M, Sano T, Yamamoto S, 2008 При переходе на ДПК рекомендован Tokunaga M, Ohyama S et al, 2009 D2 + No14v При дистальном раке желудка с mts в No 6 рекомендован D2+ No 16 D2 + No13

. Лапароскопическая хирургия рака желудка Неотъемлемая часть предоперационного обследования Важная опция между эндоскопической резекцией слизистой оболочки желудка и традиционной открытой хирургией Лапароскопические клиновидные резекции при раннем раке желудка Комбинация лапароскопической хирургии и навигационной хирургии «сторожевых» лимфатических узлов Лапароскопические гастрэктомии и резекции желудка с выполнением стандартной лимфодиссекции в объеме D2

. Лапароскопическая хирургия рака желудка Уменьшение интенсивности и длительности послеоперационного болевого синдрома Быстрейшее реабилитация после операции и, как следствие этого, более высокое качество жизни и меньшие сроки госпитализации Косметический эффект Доказанная выполнимость и безопасность в опытных руках Невозможность широкого применения ввиду сложности операции и необходимости длительного обучения хирургов Отсутствие рандомизированных исследований, подтверждающих достаточную радикальность Необходимость строгого отбора больных

Многоцентровое исследование JLSSG Эндовидеохирургия при раке желудка

Многоцентровое исследование KLASS Эндовидеохирургия при раке желудка

LADG в структуре радикальных вмешательств

Алгоритм стандартного подхода, рекомендованный в клинической практике Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver.3)

Алгоритм стандартного подхода, рекомендованный в клинической практике G 1, 2 см, UL (-) ESD или EMR (c) T1aN0M0 ГЭ, D1 да нет Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver.3)

Алгоритм стандартного подхода, рекомендованный в клинической практике G 1 1,5см (c) T1bN0M0 ГЭ, D1+ГЭ, D1 да нет Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver.3)

Алгоритм стандартного подхода, рекомендованный в клинической практике Диагностическая лапароскопия Палиативная ХТ, Симптоматическая терапия (c) T any N+ M0 3 цикла ПХТ P(+) P(-) КТ груди, живота Прогрессирование? да нет ГЭ, D2З цикла ПХТ

Алгоритм стандартного подхода, рекомендованный в клинической практике (c) T2-4aN0M0 ГЭ,D2 Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver.3)

(c) T4bN0M0 ГЭ, комбинированная резекция D2 Алгоритм стандартного подхода, рекомендованный в клинической практике Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver.3)

Алгоритм стандартного подхода, рекомендованный в клинической практике TanyNanyM1 Japanese gastric cancer treatment guidelines 2010 (ver.3) Палиативная ХТ, Симптоматическая терапия

. Организация хирургической помощи больным раком желудка Длительность госпитализации в Японии достигает 30 суток, в США – 10. В Европе больные госпитализируются за 3 дня до операции, в США – в день операции Подход к дренированию брюшной полости: от строго избирательных показаний до рутинного применения Назогастральный зонд – стандарт в Японии и Европе, необычен в США Различия в стадиях заболевания на момент выявления на Западе и Востоке

Организация хирургической помощи больным раком желудка Имеется прямая зависимость частоты послеоперационных осложнений и летальности от количества резекций желудка и гастрэктомий в медицинском учреждении. При наличии небольшого потока больных различия могут достигать 2 и более раз Hannan E.L., Radzyner M., Rubin D. et al. The influence of hospital and surgeon volume on in-hospital mortality for colectomy, gasrectomy and lung lobectomy in patients with cancer // Surgery. – – Vol – P. 6 – 15.

Организация хирургической помощи больным раком желудка В специализированных стационарах показатель 5- летней выживаемости на 25-30% выше, чем в стационарах общей лечебной сети Мерабишвили В.М., Старинский В.В., Петрова Г.В. и др. Заболеваемость населения Северо-Западного Федерального округа злокачественными новообразованиями // Злокачественные новообразования в Северо-Западном Федеральном округе России. – СПб, С. 15 – 60.

Комплексное лечение местнораспространенного рака желудка

Дискуссия: лечение рака желудка? Неоадъювантная терапия ( х имио- или химиолучевая терапия) Хирургическое лечение в самостоятельном варианте Адъювантная терапия ( х имио- или химиолучевая терапия)

АПХТ в комплексном лечении РЖ 19 Западных исследований –3 положительных протокола с 103, 134 и 148 включенными пациентами (p

Дискуссия: Адъювантная ПХТ РЖ в реальных условиях Операция R -Удлинение лечения; -Удлинение реабилитации; -Ухудшение нутритивного статуса; - Демпинг синдром; - Снижение качества жизни; - Отказ от лечения (~50%?) А также: Ухудшение результатов лечения при: - Откладывание лечения; - Снижение дозы; - Раннее окончание лечения Контроль Адъювантная ПХТ

Дискуссия: Неоадъювантная ХТ в комбинированном лечении РЖ Воздействие на первичный очаг и зоны регионарного лимфогенного метастазирования с целью увеличения частоты R0 резекций; Воздействие на субклини- ческие метастазы опухоли; Определение химиочувстви- тельности опухоли; Как следствие - увеличение безрецидивной и общей выживаемости. Удлинение времени до основного лечения; Ухудшение общего состояния пациентов с возможным увеличением частоты п/о осложнений и летальности; Прогрессирование на фоне проведения неэффективной терапии (особенно интраперитонеально); Лечение ассоциированная летальность (treatment – related mortality)

Включено 503 пациента Хирургическое лечение n=253 (SG) Комбинированное лечение n=250 (CTG) Мужчины – 75,5% Женщины – 24,5% Мужчины – 82,0% Женщины – 18,0% Средний возраст 62 года Локализация опухоли: Желудок – 73,9%; КЭР – 11,9%; Адено н\3 пищевода – 14,2%. Локализация опухоли: Желудок – 74,0%; КЭР – 11,2%; Адено н\3 пищевода – 14,8%. ECF Результаты MAGIC-Trial периоперационной терапии резектабельного РЖ I-III ст Cunningham D. et al., MAGIC – Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy; N England Journal of Medicine, 355; 11-20, 2006

MAGIC-Trial Периопер ационная терапия Хирург- кое лечение Преимущества комбинир-го лечения 2-л. выживаемость50%41% + 9% 5-л. выживаемость36%23%+ 13% Медиана выживаемости 24 mo20 mo+ 4 mo БРВ Общая выживаемость Cunningham D. et al., MAGIC – Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy; N England Journal of Medicine, 355; 11-20, 2006

Французское проспективное исследование 5-л. выживаемость: 24% (16-33%) против 38% (28-47%) = +14% Boige, V et al. ASCO 2007 # 4510 Результаты выживаемости ПТХ по схеме CP

Французское проспективное исследование Заключение: реальная эффективность нео- адъювантной ПХТ и улучшение выживаемости с хорошей переносимостью ==> современный стандарт терапии местнораспространенного рака желудка во Франции Boige, V et al. ASCO 2007 # 4510 Результаты и выводы:

Комбинированное лечение МРРЖ: Выводы: Адъювантная ПХТ удлиняет время реабилитации пациентов и плохо переносится после ХЛ; Неоадъювантная ПХТ несмотря на удлинение времени до радикального лечения не характеризуется отрицательным влиянием на прогноз и даже позволяет увеличить общую и безрецидивную выживаемость, что делает ее привлекательной для дальнейших проспективных исследований; В настоящее время проводятся новые проспективные исследования с включением современных схем и препаратов (GATE, PETACC-7); Тактика лечения должна определяться с участием специалистов широкого профиля;

Значение гипертермической химиоперфузии в комбинированном лечении РЖ Профилактика интраперитонеального рецидива после радикального ХЛ местнораспространенного РЖ с выходом процесса на серозу и метастазами в забрюшинные л\узлы; Лечение интраперитонеально диссемини- рованного рака желудка; Перспективы комбинированного лечения диссеминированного РЖ с проведением индукционной терапии по протоколу NIPS

Современные подходы к лечению метастатического рака желудка

ЦЕЛИ ПРОВЕДЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ЖЕЛУДКА Контроль симптомов заболевания Повышение качества жизни Остановка опухолевого роста Увеличение продолжительности жизни

ПАЛЛИАТИВНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ 5-ФУ Антрациклины Цисплатин … сейчас Таксаны (доцетаксел) Производные платины (оксалиплатин, цисплатин) Оральные фторпиримидины (Кселода) Иринотекан + таргетная терапия (Герцептин) … раньше

ОСОБЕННОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ РАКА ЖЕЛУДКА Высокая химиочувствительность Частота ответа >40% Короткая продолжительность регрессий Низкий уровень полных регрессий Медиана общей выживаемости < 10 мес.

ОСНОВНЫЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ 1. Chau et al. J Clin Oncol 2004 Общее состояние Метастазы в печень Метастазы по брюшине Повышение щелочной фосфатазы

ОСНОВНЫЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ 1. Chau et al. J Clin Oncol 2004 ПрогнозECOGМедиана ОВ*1-годичная выживаемость Хороший Средний Плохой ,8 мес. 7,4 мес. 4,1 мес. 48,5% 25,7% 11,0% * ОВ – общая выживаемость

L/O/G/O ХИМИОТЕРАПИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА EOX EOF CAPOX / XELOX FLO FOLFOX CF / FP XP ECF ECX FLP FLOT DCF mDCF паклитаксел доцетаксел TPC FOLFIRI Иринотекан+цисплатин 5-FU/LV Кселода S-1 На основе цисплатина На основе оксалиплатина На основе иринотекана На основе таксанов иринотекан Монотерапия

ХИМИОТЕРАПИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА HER2 отрицательный рак желудка HER2 положительный рак желудка 1я линия ХТ: дублет производного платины и фторпиримидина или триплет (EOX, ECF, DCF), учет токсичности 2я линия ХТ: для пациентов с удовлетворительным статусом ECOG Герцептин + ХТ

L/O/G/O FP 5-ФУ инфузия 800 мг/м 2 с 1 по 5 день цисплатин 80 мг/м 2 в 1-й день каждые 3 недели XP Кселода мг/м 2 2 раза/сутки с 1 по 14 день цисплатин 80 мг/м 2 в 1-й день каждые 3 недели Распространенная аденокарцинома желудка без предшествующей терапии n=316 n=156 n=160 Kang Y-K et al. Proc ESMO 2006 (Abst O-003) РАНДОМИЗАЦИЯРАНДОМИЗАЦИЯ Основная конечная точка: выживаемость без прогрессирования ML 17032: Кселода/цисплатин (ХР) vs 5- FU/цисплатин (FP) в терапии распространенного РЖ (III фаза, non inferiority)

L/O/G/O Режим XP значительно превосходит по эффективности режим FP Показатель XP (n=160) FP (n=156) НР p Общая выживаемость (медиана)10,59,3НР 0,85 Выживаемость без прогрессирования5,6 мес.5,0 мес. НР 0,81 р=0,0008 Частота ответа (ORR) 95% ДИ 46% (33–49) 32% (22–37) 0,033 Полный ответ (ПО)2%3%0,720 Частичный ответ (ЧО)44%29%0,022 Результаты с учетом данных всех пациентов, включенных в исследование, и оценки исследователей XP: снижение риска смертельного исхода на 15% (vs FP) Kang Y-K et al. Ann of Oncology 20: , 2009

L/O/G/O XP vs FP: сравнение токсичности – наиболее частые НЯ 3/4 степени тяжести Нежелательные явления 3 / 4 степени Нейтропения Тошнота / рвота Стоматит Диарея Фебрильная нейтропения Лейкопения ЛПС XP (n=156) FP (n=155) Пациенты (%) Kang Y-K et al. Proc ESMO 2006 (Abst O-003)

L/O/G/O REAL-2: сравнение режимов ХТ EЭпирубицин 50 мг/м 2 в/в CЦисплатин 60 мг/м 2 в/в F5-ФУ 200 мг/м 2 /сутки болюсно* EЭпирубицин 50 мг/м 2 в/в C Цисплатин 60 мг/м 2 в/в XКселода 625 мг/м 2 2 р/сутки EЭпирубицин 50 мг/м 2 в/в OОксалиплатин 130 мг/м 2 в/в F 5-ФУ 200 мг/м 2 /сутки болюсно * EЭпирубицин 50 мг/м 2 в/в OОксалиплатин 130 мг/м 2 в/в XКселода 625 мг/м 2 2 р/сутки Курс повторяется каждые 3 недели Запланированная продолжительность лечения – 24 недели (8 циклов) Проведение КТ в начале исследования, через 12 и 24 недель *продолжительное вливание 5-ФУ осуществляется через центральный венозный катетер Cunningham D et al. Proc ASCO 2006 (Abst LBA4017)

L/O/G/O REAL-2: эффективность исследуемых режимов Пациенты (%) Cunningham D et al. Proc ASCO 2006 (Abst LBA4017) ECX (n=241) ECF (n=249) EOX (n=239) EOF (n=235)

NОбъектив. ответ Время до прогрессии (мес) Общая выживаемость (мес) 1-год. выживаемость ECF % % EOF % % ECX % % EOX % % Cunningham D et al. Proc ASCO 2006 (Abst LBA4017) REAL - 2: сравнение эффективности исследуемых режимов

Дизайн исследования Рак желудка: II, IIIA, или IIIB стадии Резекция D2 за 6 недель до рандомизации Без предшествующей химиотерапии или лучевой терапии XELOX: 8 циклов (6 месяцев) - Кселода: мг/м 2 / день, д. 1– 14, каждые 3 недели - Оксалиплатин: 130 мг/м 2, д1, каждые 3 недели РАНДОМИЗАЦИЯРАНДОМИЗАЦИЯ Без адъювантной терапии 1:1 N = 1035 n = 520 n = 515 Первичная конечная точка: 3х-летняя выживаемость без признаков заболевания Вторичная конечная точка: общая выживаемость, безопасность CLASSIC: Кселода в адъювантной терапии рака желудка, результаты исследования 3 фазы Yung-Jue Bang et al Published online January 7, 2012 DOI: /S (11)

Нежелательные явления в группе XELOX Параметр безопасности, %Все степениСтепень 3/4 Диарея482 Тошнота668 Рвота397 Стоматит12< 1 Ладонно-подошвенный синдром191 Периферическая нейропатия562 Нейтропения6022 Тромбоцитопения268 Кардиологические расстройства2< 1 Больные, включенные в анализ по безопасности в группе XELOX, n = 496

Промежуточный анализ: 3х-летняя выживаемость без признаков заболевания Больные, получившие хотя бы 1 дозу исследуемого препарата Медиана последующего наблюдения: XELOX: 34.2 мес. (диапазон 25.1–41.7); только хирургическое лечение: 34.3 мес. (диапазон ) % 59% HR = 0.56 (95% CI 0.44–0.72) P

Промежуточный анализ: общая выживаемость HR = 0.72 (95% CI 0.52–1.00) P = Хирургическое лечение, n = 515 XELOX, n = 520 Время (месяцы) XELOX Только хирургическое лечение Больные, получившие хотя бы 1 дозу исследуемого препарата Медиана последующего наблюдения: XELOX: 34.2 мес. (диапазон 25.1–41.7); только хирургическое лечение: 34.3 мес. (диапазон ) 83% 78%

ВЫВОДЫ: Адъювантная терапия XELOX после D2 резекции существенно улучшает показатели 3х-летней выживаемости без признаков заболевания в сравнении с хирургическим лечением Преимущество режима XELOX наблюдалось при всех стадиях заболевания Профиль безопасности режима XELOX в адъювантном режиме при раке желудка соответствовал уже изученному. Новых нежелательных явлений не зарегистрировано

HER2-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ Hynes NE, Stern DF. Biochim Biophys Acta 1994; 1198: 165–184

HER2 при раке желудка Приблизительно у 16% пациентов с распространенной аденокарциномой желудка или ПЖ перехода определяется гипреэкспрессия рецепторов или амплификация гена HER2 1 HER2 при раке желудка имеет прогностическую ценность 2 Определение HER2 статуса является крайне важным для выявления пациентов, которым может принести пользу лечение трастузумабом (Герцептином) 1. Bang YJ и соавт. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract Van Cutsem E и соавт. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract LBA4509

Grb2 Trastuzumab Raf MEK MAPK Ras SOS PI-3 kinase Gefitinib Akt STAT Интернализация рецептора MoAb HER2 Клеточный цикл ПролиферацияАпоптоз Инвазия/ метастазы Ангиогенез Блок каскада сигнальной трансдукции Cetuximab Panitumumab Erlotinib EGFR Bevacizumab Мишени для терапевтического воздействия при раке желудка Ramucirumab VEGF Lapatinib mTOR1mTOR2 Everolimus

HER2 – БИОМАРКЕР, МЕНЯЮЩИЙ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА Скрининг: исследование TOGA (Trastuzumab for GAstric Cancer) 3665 образцов из 24 стран (Азия, Европа, Америка) Определение HER-2: FISH или IGH Определение позитивности: FISH+ и IGH3+ HER-2+ 22% Пищеводно-желудочный переход vs пищевод 33,2% vs 20,9% р

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ ToGA Распространенный РЖ с HER2+ статусом (n = 584) 5-ФУ или капецитабин а + цисплатин (n = 290) Р 5-ФУ или капецитабин а + цисплатин + трастузумаб (n = 294) Факторы стратификации: - распространенный vs метастатический - локализация: желудок vs пищеводно-желудочный переход - измеримая vs неизмеримая опухоль - общее состояние по шкале ECOG 0-1 vs 2 - капецитабин vs 5-ФУ Рандомизированное открытое международное многоцентровое исследование III фазы 1. Bang и соавт.; абстракт 4556, ASCO 2009 Скринировано пациентов HER2-положительны (22,1%)

СХЕМЫ ПРИЕМА ПРЕПАРАТОВ КСЕЛОДА 2000 мг/м2/сут 1-14 дни каждые 3 недели x 6 или 5-ФТОРУРАЦИЛ 800 мг/м²/день в виде непрерывной в/в инфузии 1-5 дни каждые 3 недели x 6 ЦИСПЛАТИН 80 мг/м² каждые 3 недели x 6 ГЕРЦЕПТИН - нагрузочная доза 8 мг/кг, затем 6 мг/кг каждые 3 недели до появления признаков прогрессирования заболевания 1. Bang и соавт.; абстракт 4556, ASCO 2009

ОСНОВНАЯ ЦЕЛЬ – ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ: ДОБАВЛЕНИЕ ГЕРЦЕПТИНА ДОСТОВЕРНО УВЕЛИЧИВАЕТ ОВ БОЛЬНЫХ HER-2+ РАКОМ ЖЕЛУДКА Выживаемость n Схема X/FC + H X/FC ОР 0.74 ДИ 0.60; 0.91 р Время (месяцы) 1. Bang и соавт.; абстракт 4556, ASCO 2009

Подгруппы Медиана ОВ (месяцы) Все 11,113,8и Запланированный анализ ИГХ 0/FISH+ ИГХ 1+/FISH+ ИГХ 2+/FISH+ ИГХ 3+/FISH+ ИГХ 3+/FISH- 7,2 10,2 10,8 12,3 17,7 10,6 8,7 12,3 17,9 17,5 Поисковый анализ ИГХ 0 или 1+/FISH+ ИГХ 2+/FISH+ или ИГХ 3+ 8,7 11,8 10,0 16,0 ииии 0,20,20,40,40,60, ииииииииии 0,92 1,24 0,75 0,58 0,83 0,48-1,76 0,70-2,20 0,51-1,11 0,41-0,81 0,20-3,38 Отношение рисков 95%-й ДИ 0,74 0,60-0,91 1,07 0,65 0,70-1,62 0,51-0,83 Отношение рисков Польза от Т Нет пользы от Т N ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ HER2 СТАТУСА 1. Bang и соавт.; Lancet, 376, 2010:

11 3 НАИЛУЧШИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПОЛУЧЕНЫ В ГРУППАХ БОЛЬНЫХ С ГИПЕРЭКСПРЕССИЕЙ HER2 (ИГХ2+/FISH+ ИЛИ ИГХ3+) 1,01,0 0,80,8 0,60,6 0,40,4 0,20,2 0,00, Время (месяцы) 11,816,0 XP/FP +T XP/FP События СР 0,65 95%-й ДИ 0,51-0,83 Медиана ОВ 16,0 11,8 Событие 0,10,1 0,30,3 0,50,5 0,70,7 0,90, Кол-во пациентов ОВ = общая выживаемость ИГХ: иммуногистохимический метод; FISH: fluorescence in situ hybridization – флуоресцентная гибридизация in situ; 1. Bang и соавт.; Lancet, 376, 2010:

ЧАСТОТА HER2-ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДКА Герцептин рекомендован пациентам (IHC 2+/FISH+ или IHC 3+) Пациенты, включенные в исследование ToGA (IHC 3+ и/или FISH+) 78% 22% 78% 16% Пациенты, не включенные в исследование ToGA IHC 0-1/FISH+ 6% Chung H, et al. Eur J Cancer Suppl 2009; 7: 364 Пациенты, не включенные в исследование ToGA Пациенты, не включенные в исследование ToGA Пациенты, не включенные в исследование ToGA

ГЕРЦЕПТИН УВЕЛИЧИВАЕТ ЧАСТОТУ ОБЪЕКТИВНОГО ОТВЕТА 2,4% 5,4% 32,1% 41,8% 34,5% 47,3% p = 0,0599 p = 0,0145 Ф + Ц + трастузумаб Ф + Ц p = 0,0017 Пациенты (%) Полный ответЧастичный ответ Объективный ответ Ц = цисплатин Ф = фторпиримидин Популяция ITT 1. Bang и соавт.; Lancet, 376, 2010:

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ СО СТОРОНЫ СИСТЕМЫ КРОВЕТВОРЕНИЯ Нежелательные явления, % Ф + Ц n = 290 Ф + Ц + трастузумаб n = 294 ВсеСтепень 3/4ВсеСтепень 3/4 Нейтропения Фебрильная нейтропения Анемия Тромбоцитопения НЯ: нежелательное явление Ф = Фторпиримидин Ц = Цисплатин 1. Bang и соавт.; Lancet, 376, 2010:

НЕГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЕ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ Нежелательные явления*, % Ф + Ц n = 290 Ф + Ц + трастузумаб n = 294 ВсеСтепень 3/4ВсеСтепень 3/4 Тошнота Рвота Утомляемость Диарея Запор Астения Стоматит Снижение веса Боль в животе

ГЕРЦЕПТИН НЕ УВЕЛИЧИВАЕТ ЧАСТОТУ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ СО СТОРОНЫ СЕРДЕЧНО -СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ * Измерялась исходно и каждые 12 недель; ИМ: инфаркт миокарда Кардиологические явления, n (%) Ф + Ц (n = 290) Ф + Ц + трастузумаб (n = 294) ВсеСтепень 3/4ВсеСтепень 3/4 Всего18 (6)9 (3)17 (6)4 (1) Сердечная недостаточность2 (

ГЕРЦЕПТИН РЕКОМЕНДОВАН NCCN (2011)¹ В КАЧЕСТВЕ ПРЕПАРАТА ВЫБОРА ДЛЯ ТЕРАПИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЖЕЛУДКА ПРИ ГИПЕРЭКСПРЕССИИ HER2 Добавление Герцептина к традиционной химиотерапии: - увеличивает медиану общей выживаемости с 11.8 до 16.0 месяцев (p = 0,0046) у больных с гипрэкспрессией (ИГХ2+/FISH+ или ИГХ3+)² -уменьшает риск смерти на 26% (ОР = 0,74)² Добавление Герцептина к традиционной химиотерапии значимо улучшает дополнительные критерии эффективности²: - выживаемость без прогрессирования заболевания - частота объективного ответа Герцептин не ухудшает переносимость терапии²: - между группами лечения не наблюдалось различий в общем профиле безопасности, включая нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы 1. NCCN Guidelines, GC, V.I Bang и соавт.; Lancet, 376, 2010:

FISH/SISH – – ГЕРЦЕПТИН + ХТ 2+3+ ИГХ Образец опухолевой ткани ХТ ИГХ – иммуногистохимический анализ ХТ – химиотерапия FISH/SISH – гибридизация in situ + + ГЕРЦЕПТИН В СОЧЕТАНИИ С ХИМИОТЕРАПИЕЙ – НОВЫЙ СТАНДАРТ ТЕРАПИИ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ С HER2+ ФОРМОЙ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЖЕЛУДКА 1. NCCN Guidelines, GC, V.I Bang и соавт.; Lancet, 376, 2010:

13,8 Медиана общей выживаемости больных метастатическим раком желудка Герцептин Месяцы EOX XP ECX ECF DCF EOF IF CF FAMTX BSC CS ГЕРЦЕПТИН - ПРОРЫВ В ЛЕЧЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ЖЕЛУДКА (ПОДГРУППЫ ИГХ2+/FISH+, ИГХ3+) IHC2+ / FISH+, IHC3+ 11,2 4 10,5 9,9 5,7 9,2 1. Murad, et al. Cancer 1993; 2. Vanhoefer, et al. JCO 2000; 3. Ajani, et al. ASCO GI 2009; 4. Van Cutsem, et al. JCO Dank, et al. Ann Oncol 2008; 6. Cunningham, et al. NEJM 2008; 7. Kang, et al. Ann Oncol 2009; 8. Van Cutsem, et al. JCO % patients received Xeloda; T = Herceptin

Эпидемиологическая программа скрининга Цель программы: определение HER2 статуса в опухолях желудка различной локализации (в том числе - зоны пищеводно-желудочного перехода) На определение HER2 статуса направляются все больные распространённым раком желудка/ пищеводно-желудочного перехода Эпидемиологическая программа скрининга HER2 статуса у пациентов с метастатической и/или распространенной аденокарциномой желудка и/или пищеводно-желудочного перехода

Материал для тестирования на HER2 статус Операционный материал: 1й блок - из зоны с максимально глубокой инвазией 2й блок – из зоны, граничащей с окружающей слизистой оболочкой Биоптаты, полученные при ЭГДС или лапароскопии: 6-8 образцов (!!!) Необходимость указанного количества биоптатов обусловлена высокой гетерогенностью опухоли

Начальная обработка ткани: Необходимо быстро доставить ткань в лабораторию (в течение мин) В лаборатории: образец подписывается, разрезается и фиксируется Материал для тестирования на HER2 статус

СКРИНИНГОВАЯ ПРОГРАММА ОПРЕДЕЛЕНИЯ HER2 СТАТУСА ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА (ТЕСТИРОВАНИЕ ПАЦИЕНТОВ ВЫПОЛНЯЕТСЯ БЕСПЛАТНО)

Благодарим за внимание!