А.В. Кравченко Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом Роспотребнадзора г. Cуздаль 15 апреля 2009 г. Применение препарата «Исентресс» (Ралтегравир) в схемах АРВТ

Терапия при отсутствии вирусологического ответа на различные классы препаратов Новые лекарственные средства, которые могут быть использованы у пациентов с мультирезистентным штаммом ВИЧ –Энфувиртид (ENF) –Типранавир (TPV) –Дарунавир (DRV) Цель терапии – снижение титра РНК ВИЧ-1 до уровня < 50 копий/мл –Маравирок (MVC) –Ралтегравир (RAL) –Этравирин (ETR)

Исследование STARTMRK фазы III: ралтегравир (RAL) в сравнении с эфавирензем (EFV) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии ВИЧ-инфицированные пациенты, ранее не получавшие антиретровирусной терапии; титр РНК ВИЧ-1 > 5000 копий/мл и отсутствие резистентности к эфавирензу, тенофовиру (TDF) или эмтрицитабину (FTC) (N = 563) EFV 600 мг на ночь + TDF/FTC (n = 282) RAL 400 мг 2 раза в сутки + TDF/FTC (n = 281) Lennox J, et al. ICAAC/IDSA Abstract 896a. 96 недель планируемый период наблюдения 48 неделя текущий анализ Первичная конечная точка: титр РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл на 48 неделе. Вторичные конечные точки: количество CD4+ клеток, безопасность и переносимость. 53 % пациентов исходно имели титр РНК ВИЧ-1 > 10 5 копий/мл; 47 % - количество CD4+ клеток < 200 клеток/мм 3.

STARTMRK – исходные характеристики пациентов RAL*EFV* Количество пациентовN = 281N = 282 Возраст (средний, лет)3837 % мужчин8182 % не белой расы5956 Титр РНК ВИЧ-1 копий/мл (геометрическое среднее) 103,205106,215 % с титром РНК ВИЧ-1 >10 5 копий/мл5551 Среднее количество CD4 (клеток/мкл) % с CD4 200 клеток/мкл4748 % с гепатитом B or C77 % больных с субтипом ВИЧ не В2117 *В комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином

STARTMRK: вирусологическая и иммунологическая эффективность к 48 неделе терапии Достоверно короче время достижения вирологического ответа при терапии RAL по сравнению с EFV (P < 0,001). Достоверно большее повышение количества CD4+ клеток при терапии RAL по сравнению с EFV. –+189 в сравнении с +163 клеток/мм 3 ; Δ 26 клеток/мм 3 (95% ДИ: 4-47) Lennox J, et al. ICAAC/IDSA Abstract 896a Недели Пациенты с титром РНК ВИЧ < 50 копий/мл, % % 82% RAL, n = EFV, n = Ралтегравир Эфавиренз Δ (95 % ДИ): 4 (-2, 10) P

STARTMRK – изменения количества CD4 клеток относительно исходных значений (95 % ДИ) (наблюдавшийся недостаточный ответ) (95 % ДИ) = 26 (4, 47) Недели Среднее изменение количества CD4 клеток относительно исходного уровня (клеток/мм 3 ) Ралтегравир 400 мг 2 раза в сутки * Эфавиренз 600 мг на ночь* *В комбинации с тенофовиром и эмтрицитабином Количество участвовавших пациентов Lennox J, et al. ICAAC/IDSA Abstract 896a.

STARTMRK: Изменение уровней липидов натощак через 48 недель лечения, по сравнению с исходным уровнем Липидоснижающие препараты Назначены вновь 3 (1%) 11 (4%) Увеличена доза 4 (1%) 4 (1%) 4 (1%) ` Mean Change (mg/dL) P

STARTMRK: нежелательные явления к 48 неделе терапии Частоты нежелательных явлений средней и тяжелой степени, связанных с применением препарата, выше в группе эфавиренза, нежели ралтегравира (32 % в сравнении с 16 %; P < 0,001). –Серьезные нежелательные явления отмечались у 10% пациентов обеих групп. На 8 неделе нежелательные явления со стороны ЦНС отмечались у меньшего количества пациентов, получавших ралтегравир, нежели эфавиренз (10,3% против 17,7%, соответственно; P = 0,015). –Достоверность различия сохранялась до 48 недели терапии. У 1 пациента из группы ралтегравира и 9 из группы эфавиренза развились злокачественные новообразования. –2/9 случаев в группе эфавиренза расценены как связанные с применением препарата. Lennox J, et al. ICAAC/IDSA Abstract 896a.

BENCHMRK 1 & 2 III Фаза: ралтегравир (RAL) у ранее леченных пациентов ВИЧ-инфицированные пациенты с резистентностью к трем классам препаратов и титром РНК ВИЧ-1 > 1000 копий/мл (BENCHMRK 1: N = 350 Европа, Азия/Океания, Перу; BENCHMRK 2: N = 349 Сев., Юж. Америка) Плацебо + OБР* (BENCHMRK 1: n = 118; BENCHMRK 2: n = 119) RAL 400 мг 2 раза в сутки + OBR* (BENCHMRK 1: n = 232; BENCHMRK 2: n = 230) 156 неделя планируемый анализ *Назначенный исследователем оптимизированный базовый режим терапии (OБР) основывался на исходных данных о резистентности и анамнезе заболевания; разрешался прием дарунавира и типрановира. 48 неделя текущий анализ Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:

BENCHMRK 1 & 2: исходные характеристики Характеристики RAL + OБР (n = 232) Плацебо + OБР (n = 118) Средний титр РНК ВИЧ-1, log 10 копий/мл4,64,64,64,6 Медиана количества CD4+ клеток, клетки/мм Диагноз СПИД, %9291 Медиана продолжительности антиретровирусной терапии, годы 10 Генотипический индекс чувствительности (GSS) 0, % 2528 Генотипический индекс чувствительности (GSS) 1, % 3941 Фенотипический индекс чувствительности (РSS) 0, % 1519 Фенотипический индекс чувствительности (РSS) 1, % 3130 Ранее не принимали дарунавир в составе OБР, %3638 Ранее не принимали энфувиртид в составе OБР, %20 OБР – оптимизированный базовый режим терапии. Steigbigel RT, et al. N Engl J Med. 2008;359:

Доля пациентов (95% CI) с уровнем РНК ВИЧ

Динамика прироста числа CD4- лимфоцитов (клеток/мкл) (ОТ-анализ) * p-значение было получено путем создания смешанной модели эффективности исходя из: исходного числа CD4 -клеток, подгруппы, лечения, визита, взаимодействия между визитами и предыдущими переменными P*

Доля пациентов с РНК ВИЧ 50 и 200 >200 RAL + OБT Плацебо + OБT Доля пациентовN Всего R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Доля пациентов с РНК ВИЧ

Отрегулированная частота и относительный риск (95% CI) подтвержденных СПИД-индикаторных состояний и смерти через 96 недель терапии (двойное-слепое) RAL + OБT (N=462) Плацебо + OБT (N=237) Относительный риск Конечные точкиСлучаи/ПГР (Частота ) (95% CI) Новое или повторное СИС # 18/807 (2.23)11/267 (4.13)0.54 (0.24, 1.27) Новое СПИД-ИС8/817 (0.98) 6/267 (2.25)0.44 (0.13, 1.52) Смерть13/824 (1.58)7/269 (2.60)0.61 (0.23, 1.80) Новое или повторное СИС или смерть 26/806 (3.22)16/267 (6.00)0.54 (0.28, 1.07) Новое СИС или смерть18/817 (2.20)12/267 (4.49)0.49 (0.22, 1.12) Случаи/ПГР = Число пациентов с конечными точками/пациенты-годы с риском (ПГР). На 100 ПГР # Предварительный анализ. Время до 1-го нового или повторного СИС [медиана (25th - 75th percentile)] – RAL: 9.3 недели (7.4 – 19.1) – Плацебо: 15.0 недели ( ) В группе RAL продолжительность двойного-слепого исследования было почти на 50% дольше, чем в группе плацебо. В зависимости от клинических конечных точек исследования их частота через 96 недель терапии была ниже у больных, получавших RAL, однако эти различия статистически не достоверны.

Вирусологическая неудача с 48 по 96 неделю (AND VL>400 ) N = 25 RAL + OBT N = 17/370* (4.6%) Pbo + OBT N = 8/105* (7.6%) Нет мутаций резистентности к RAL N = 4 Нет данных генотипирования N = 6 Есть мутации резистентности к RAL N = 7 Резистентность RAL: Больные с вирусологической неудачей за период с 48 по 96 неделю терапии (ВН >400 копий/мл) Знаменатель = количество пациентов, продолжавших исследование к 48 неделе. * Знаменатель = количество пациентов, продолжавших исследование к 48 неделе.

Raltegravir – вирусологическая неудача – больные с мутациями к ИИ Pt ID Исходно РНК ВИЧ (copies/mL) Исходно OБT GSS/PSS Недели ВН РНК ВИЧ к ВН Изменения от исходного сиквенирования / N155H, L74M, F181L, G52E, R224R/W / N155N/H, V151V/I, Q148H, G140S, N120N/S /084801Q148R, E138K, D253A, A282A/E, T115T/A / Y143C, N155H, L74L/I/M, A38A/T/D/N, G70R, Q216H, D288D/E / N155H, Q95K, E157D, G197G/R / N155H, Q95Q/R, A196A/P, G163R /060756N155H Примечание: известные мутации к RAL выделены желтым цветом. Изменения всех аминокислот по сравнению с исходными данными представлены без редактирования. У пациентов 1, 3, и 6 РНК ВИЧ была

Доля пациентов с клиническими нежелательные явления (НЯ) в течение 96 недель терапии RAL + OБTПлацебо + OБT (N = 462)(N = 237) Среднее время терапии (недели) Пациентов/год с риском % (частота ) Любое НЯ92.9 (52.1)88.6 (78.0) НЯ связанное с препаратом 58.4 (32.8)58.6 (51.6) Серьезные НЯ25.3 (14.2)22.4 (19.7) Серьезные НЯ, связанные с препаратом 2.8 (1.6)3.8 (3.3) Смерть2.8 (1.6)3.0 (2.6) Прерывание лечения из-за НЯ3.7 (2.1)5.1 (4.5) на 100 больных/год. Исследователем определено как возможно, вероятно или не связанное НЯ с RAL или плацебо (отдельно или в комбинации с ОБТ). R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Доля пациентов с наиболее частыми* клиническими НЯ, связанными с препаратом (Отрегулированная частота) RAL + OБTПлацебо + OБT (N = 462)(N = 237) Среднее время терапии (недели) Пациенты-годы с риском (ПГР) % (частота ) Вздутие живота2.2 (1.2)1.7 (1.5) Диарея3.2 (1.8)5.1 (4.5) Тошнота4.1 (2.3)4.6 (4.1) Рвота1.5 (0.8)2.1 (1.9) Слабость3.2 (1.8)0.8 (0.7) Подъем температуры тела0.9 (0.5)2.5 (2.2) Головная боль4.8 (2.7)5.1 (4.5) * 2%, любой степени Исследователь определял сам: связь с RAL или плацебо (по отдельности или в комбинации с ОБТ) возможная, вероятная или определенная. На 100 больных-годы (ПГР). R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3-4 степени (Отрегулированная частота) Лабораторные тесты (ЕД) Степень токсичности* Raltegravir + OБT N=462 (823.8 ПГР) % (частота ) Placebo + OБT N=237 (269.4 ПГР) % (частота ) Нейтрофилы (10 3 /µl)Grade (1.7)3.4 (3.0) Grade (0.0) Креатинин (mg/dL)Grade 31.9 – 3.4 x ULN1.5 (0.8)0.8 (0.7) Grade x ULN 0.2 (0.1)0.4 (0.4) * Критерии токсичности DAIDS. на 100 больных-год (ПГР) Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Доля пациентов с лабораторными нарушениями 3-4 степени (Отрегулированная частота) Лабораторные тесты (ЕД)Критерии токсичности* Ралтегравир N=462 (823.8 PYR) % (rate ) Плацебо N=237 (269.4 PYR) % (rate ) Общ. билирубин (mg/dL)Grade 32.6 – 5.0 x ULN3.0 (1.7)3.0 (2.6) Grade 4>5.0 x ULN0.9 (0.5)0.0 (0.0) AСT (IU/L)Grade 35.1 – 10.0 x ULN4.3 (2.4)3.0 (2.6) Grade 4>10.0 x ULN0.6 (0.4)1.3 (1.1) AЛT (IU/L)Grade 35.1 – 10.0 x ULN4.1 (2.3)2.5 (2.2) Grade 4>10.0 x ULN1.3 (0.7)1.7 (1.5) Щелочн.фосфатаза (IU/L)Grade 35.1 – 10.0 x ULN0.4 (0.2)1.3 (1.1) Grade 4>10.0 x ULN0.6 (0.4)0.4 (0.4) Амилаза (IU/L) § Grade 32.1 – 5.0 x ULN5.0 (2.8)3.0 (2.6) Grade 4>5.0 x ULN0.2 (0.1)0.4 (0.4) Липаза (IU/L)Grade 33.1 – 5.0 x ULN1.9 (1.1)0.8 (0.7) Grade 4>5.0 x ULN0.0 (0.0) КФК (IU/L)Grade – 19.9 x ULN3.9 (2.2)2.5 (2.2) Grade x ULN 3.0 (1.7)0.8 (0.7) *Критерии токсичности DAIDS. на 100 больных-год (ПГР) § % определен как (количество больных, имевших специфические критерии по амилазе) / (количество больных с результатами исследования амилазы). R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Онкологические заболевания -- относительный риск (95% CI) Ралтегравир + OБTПлацебо + OБTОтносительный риск N Случаи/ПГР (Частота ) N (95% CI) Всего46224/801 (3.0)2377/264 (2.6) 1.1 (0.5, 3.1) BENCHMRK /417 (2.9)118 2/133 (1.5) BENCHMRK /384 (3.1)119 5/131 (3.8) Пациент-годы с риском. На 100 ПГР. Для всесторонней оценки риска рака, подобный анализ был сделан, включая все двойные слепые данные от исследований II и III фазы (Протоколы 004, 005, BENCHMRK-1 и -2 и STARTMRK), в которых частота развития рака составила 1.7 /100 ПГР для Ралтегравира и 2.2 /100 ПГР для препарата сравнения - относительный риск (95 % CI) 0.8 (0.4, 1.5). (D. Cooper et al, CROI 2009 Abs R-106, Poster 859). R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Выводы В течение 96 недель терапия с использованием Ралтегравира + ОБТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее получавших АРВТ и испытавших неудачу лечения АРВП трех классов, позволила добиться достоверно более высокого вирусологического и иммунологического эффекта, по сравнению с больными, получавшими плацебо + ОБТ. –У 57% больных, получавших RAL РНК ВИЧ было < 50 копий/мл –У пациентов, получавших активные АРВП в составе ОБТ, доля лиц с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ составила 79% Частота смерти и прерывания терапии была несколько меньше в группе больных, получавших RAL, хотя статистически эти различия не достоверны.Частота смерти и прерывания терапии была несколько меньше в группе больных, получавших RAL, хотя статистически эти различия не достоверны. Переносимость Ралтегравира в дозе 400 мг 2 раза в день + ОБТ была хорошей по сравнению с плацебо + ОБТ.Переносимость Ралтегравира в дозе 400 мг 2 раза в день + ОБТ была хорошей по сравнению с плацебо + ОБТ. R. T. Steigbigel et al. CROI 2009, Poster #571b

Исследования SWITCHMRK 1 и 2 (P032 и 033) Идентичные, многоцентровые, двойные слепые, рандомизированные, активно- контролируемые исследования Группы пациентов, изучаемые в ходе исследования – Пациенты с хорошим контролем заболевания на фоне постоянного приема LPV/r (2 раза в день) в сочетании с не менее чем 2 НИОТ (и не принимавшие других активных ИП) за период 3 месяца – РНК ВИЧ

*IВ комбинации с базовой антиретровирусной терапией рандомизированны и получили лечение Перешли на RAL* 25 (14.4%) Прервали лечениеиз-за: Прервали лечение из-за: 3- отсутствия эффекта 7- побочных явлений 9 – отозвали согласие 4- по совету врача 2 – по прочим причинам Остались на LPV/r* 17 (9.8%) Прервали лечение из-за: 1 - отсутствия эффекта 3 – побочных явлений 6 – отозвали согласие 2 – по совету врача 5 – по прочим причинам 2 Протокол RAL: не соблюдение протокола (1), просие причины (1) 2 LPV/r: потеряна связь с пациентом (4), не соблюдение протокола (1) Перешли на RAL* 10 (5.7%) Прервали лечение из-за: 4- отсутствия эффекта 0- побочных явлений 3 - отозвали согласие 2 - по совету врача 1 - по прочим причинам Остались на LPV/r* 6 (3.4%) Прервали лечение из-за: Прервали лечение из-за : 2- отсутствия эффекта 0 - побочных явлений 1 - отозвали согласие 1 - по совету врача 2 - по прочим причинам 4 Протокол RAL: не соблюдение протокола (1) 4 LPV/r: потеряна связь с пациентом (1), не соблюдение протокола (1) Причины прерывания лечения были установлены исследователями, проводившими исследование Протоколы 032, 033 Распределение пациентов J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

Протоколы 032, 033 Характеристика пациентов на момент начала исследования Протокол 032Протокол 033 RAL*LPV/r*RAL*LPV/r* # Число пациентовN = 174 N = 176N = 178 Возраст (средний, годы) % Мужчин % Не белых Регион ЕС/Австралия 117 (67.2)121 (69.5)20 (11.4)20 (11.2) Северная Америка57 (32.8)53 (30.5)32 (18.2)33 (18.5) Латинская Америка75 (42.6)83 (46.6) Африка26 (14.8)20 (11.2) Юго-восточная Азия23 (13.1)22 (12.4) *В комбинации с базовой антиретровирусной терапией. ЕС только в протоколе 032 J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

Протоколы 032, 033 Характеристика пациентов на момент начала исследования(2) Протокол 032Протокол 033 RAL*LPV/r*RAL*LPV/r* # Число пациентовN = 174 N = 176N = 178 % пациентов с РНК ВИЧ 50 копий/мл Спеднее число CD4 клеток (клеток/мм 3 ) % пациентов, получавших LPV/r 1 года Медиана лет АРТ (min, max) 3.3 (0.3, 22.3) 3.6 (0.5, 20.2) 3.7 (0.5,19.2) 4.6 (0.6,16.3) Медиана кол-ва попыток АРТ (min, max) 5.0 (4.0, 16.0) 5.0 (2.0,15.0) 5.5 (3.0,13.0) 6.0 (4.0,14.0) *В комбинации с базовой антиретровирусной терапией. J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

Протокол 032 АРТRAL (n)LPV/r (n) abacavir4958 didanosine3840 emtricitabine8983 lamivudine112 stavudine3840 tenofovir zalcitabine119 zidovudine8084 efavirenz26 etravirine21 nevirapine19 amprenavir2. atazanavir53 fosamprenavir.3 indinavir1916 lopinavir174 nelfinavir2223 ritonavir174 saquinavir1519 tipranavir.1 enfuvirtide22 Протокол 033 АРТRAL (n)LPV/r (n) abacavir46 didanosine5865 emtricitabine4839 lamivudine stavudine6559 tenofovir8573 zalcitabine67 zidovudine delavirdine.2 efavirenz3050 emivirine1. etravirine46 loviride1. nevirapine2631 amprenavir24 atazanavir75 darunavir.1 fosamprenavir11 indinavir3542 lopinavir nelfinavir28 ritonavir saquinavir1315 tipranavir21 enfuvirtide. 1 НИОТ ННИОТ ИП Ингибитор Фузии Протоколы 032, 033 Использовавшаяся ранее антиретровирусная терапия J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

Протоколы 032, 033 АРТ во время исследования АРТ Протокол 032 Протокол 033 RALLPV/rRALLPV/r (N=176)(N=178)(N=173)(N=171) n (%) TDF + FTC/3TC87 (50.3)80 (46.8)58 (33.0)44 (24.7) ABC + FTC /3TC30 (17.3)27 (15.8)23 (13.0)19 (10.7) AZT + 3TC25 (14.5)28 (16.4)58 (33.0)60 (33.7) прочие комбинации из 2-х препаратов АРТ (ИТР) 16 (9.3)20 (11.7)21 (12.0)38 (21.3) 1 препарат АРТ 1 (0.6) 4 (2.3)1 (0.6) 3 или больше препаратов АРТ 14 (8.1)16 (9.4)12 (6.8 )16 (9.0) нарушители протокола TDF=tenofovir, FTC=emtricitabine, 3TC=lamivudine, ABC=abacavir, AZT=zidovudine ИТР-ингибитор обратной транскриптазы J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

Уровень ОХ натощак Не ЛПВП Натощак ТГ* Натощак ЛПНП Натощак ЛПВП %1%2% -15% -2% 4% -41% 1% -1% -13% P

В протоколе 032, У 149 пациентов, получавших RAL, уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл к 12 неделе; У 134/149 (90%) сохранялось подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24 неделе. У 152 пациентов, получавших LPV/r, уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл к 12 неделе; У 145/152 (95%) сохранялось подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24 неделе. В протоколе 033, У 157 пациентов, получавших RAL, уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл к 12 неделе; У 148/157 (94%) сохранялось подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24 неделе. У 167 пациентов, получавших LPV/r, уровень РНК ВИЧ был < 50 копий/мл к 12 неделе; У 161/167 (96%) сохранялось подавление репликации вируса (< 50 копий/мл) к 24 неделе. Протоколы 032, 033 Процент пациентов (95% ДИ) с РНК ВИЧ

Протоколы 032, 033 Изменения от исходного уровня числа CD4 клеток (по данным наблюдений) RAL + АРТ LPV/r + АРТ Изменения от исходного уровня Числа CD4 клеток (клеток/мм Недели Количество пациентов, соблюдавших протокол исследований Протокол Недели Протокол (95% ДИ) : -1.5 (-29.5, 26.6) (95% ДИ) : 6.6 (-19.0, 32.2) 17 7 J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

Протоколы 032, 033 Подтверждённые вирусологические неудачи лечения Протокол 032Протокол 033 RAL LPV/r RAL LPV/r >400 копий/мл * 3292 >50 копий/мл * По данным, собранным после окончания исследования: 84% (27/32) пациентов с подтверждённой ВН (>50 копий/мл) в группе RAL сообщили, что их схема лечения в ходе исследования не являлась их 1-й схемой АРТ терапии 66% (18/27) сообщили о наличии ВН при предыдущем лечении (ях) в анамнезе В комбинации с базовой антиретровирусной терапией *Вирусологическая неудача (ВН) подтверждается при повторном обнаружении РНК ВИЧ с интервалом не менее 1 недели J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

Протокол 032, подтвержденные неудачи Препар ат исслед ования Вирусоло гическая неудача (>400копий/ мл) Мутации резистентности к препаратам исследования (ИИ или ИП * ) Мутации к ингибиторам обратной транскриптазы RAL3 N155HK103N нетV118I, M184V; V179D нетV179E LPV/r2 L10I/V, G16G/E, L63S, A71A/T, V77I нет Не выполнялось Протокол 032 Сводные данные по резистентности на момент неудачи терапии * Данные получены путём сортировки пациентов. Все изменения в составе аминокислот по сравнению с исходными наблюдались в любой из нескольких независимых реакций ПЦР. Мутации резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы не обязательно отражают сопутствующую оптимизированную фоновую терапию. J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

Протокол 033 Сводные данные по резистентности на момент неудачи терапии PN033 Подтвержденные неудачи Препарат исследова ния Вирусологическая неудача (>400копий/мл) Мутации резистентности к препаратам исследования (ИИ или ИП * ) Мутации к ингибиторам обратной транскриптазы RAL9 G140G/S, Q148R, Q148Q/H, N155N/HD67D/G, M184V, T215T/I; Y181C N155HM184M/V; K103R N155H, Q148Q/R, Y143Y/CD67D/N, K70K/R, M184V, K219Q Q148H, G140SM184V; K103N, P225H G140G/S, Q148R, Q148Q/H, N155N/H, Q148Q/R Нет N155HНет Y143Y/S, Q148Q/RНет NoneНет Not doneНе выполнялось LPV/r2 L10I, K20R, M36I, M46L, I54V, L63P, A71V, V82A, L90M K65R, D67N, K219E; K103R, Y181C V11V/I, L63P, V77INone * Данные получены путём сортировки пациентов. Все изменения в составе аминокислот по сравнению с исходными наблюдались в любой из нескольких независимых реакций ПЦР. Мутации резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы не обязательно отражают сопутствующую оптимизированную фоновую терапию. J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

Протоколы 032, 033 Комбинированный анализ по подгруппам Анализ эффективности в зависимости от возраста, принадлежности к расам, продемонстрировал схожие тенденции, как и в исследовании в целом. Ответ на лечение (% с РНК ВИЧ < 50 копий/мл)Различия в проценте ответа % (95% ДИ) RALLPV/r Подгруппыn/N% (95% ДИ)n/N% (95% ДИ) Всего293/ (85.8, 92.7)319/ (91.4, 96.6)-4.8 (-9.1, -0.7) Пол Мужчины233/ (83.4, 91.6)245/ (91.5, 97.3)-7.0 (-12.1, -2.3) Женщины60/ (88.8, 99.6)74/ (84.4, 97.2)4.3 (-4.4, 12.8) Регион EС/Австралия115/ (84.9, 95.6)125/ (90.3, 98.3)-4.2 (-11.0, 2.1) Северная Америка68/ (76.5, 92.8)77/ (84.9, 97.3)-6.7 (-17.0, 3.0) Латинская Америка65/ (78.2, 94.3)76/ (84.8, 97.3)-4.8 (-15.2, 4.7) Африка24/ (79.6, 99.9)19/ (75.1, 99.9)1.0 (-15.6, 20.5) Юго-восточная Азия21/ (72.0, 98.9)22/ (84.6, 100.0)-8.7 (-27.1, 7.1) 95% ДИ был рассчитан с использованием метода Миеттинена и Нурминена N = число пациентов в каждой группе лечения; n = число пациентов в каждой подгруппе. J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB

Протоколы 032, 033 Сводные данные по безопасности терапии Терапия RAL в комбинации с фоновой терапией хорошо переносилась в сравнении с терапией LPV/r в комбинации с фоновой терапией (на основании данных статистического анализа клинических и лабораторных параметров) В ходе исследований по обоим протоколам не было зарегистрировано серьёзных побочных явлений или случаев смерти, связанных с приёмом препаратов Отклонения лабораторных показателей от нормы 3 или 4 степени (за исключением уровня липидов) случались редко (

Выводы Группа пациентов исследования была неоднородной по предыдущей АРТ и включала пациентов с вирусологической неудачей в анамнезе Группа пациентов исследования была неоднородной по предыдущей АРТ и включала пациентов с вирусологической неудачей в анамнезе Ралтегравир показал благоприятное влияние на показатели липидного обмена –ТГ, ОХ, не-ЛПВП на 12 неделе исследования; изменения уровней ЛПНП и ЛПВП от исходных были сопоставимы между 2 группами лечения Ралтегравир показал благоприятное влияние на показатели липидного обмена –ТГ, ОХ, не-ЛПВП на 12 неделе исследования; изменения уровней ЛПНП и ЛПВП от исходных были сопоставимы между 2 группами лечения Ралтегравир продемонстрировал сходную эффективность терапии (основываясь на доле пациентов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл к 24 неделе (НЗ=Н) Ралтегравир продемонстрировал сходную эффективность терапии (основываясь на доле пациентов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл к 24 неделе (НЗ=Н) Переносимость обеих препаратов, и ралтегравира и LPV/r была хорошей Переносимость обеих препаратов, и ралтегравира и LPV/r была хорошей J. Eron et al., CROI 2009, Abstr.70aLB