МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ ЖЕЛУДКА Р.С.Зейналов Отделение I химиотерапии Национального центра онкологии Министерства Здравоохранения Азербайджанской Республики

Первые упоминания о раке желудка обнаруживаются в египетских папирусах, датированных XVI веком до нашей эры. Рак желудка представляет собой пример безусловного прогресса медицинской онкологии. Эпидемиологические исследования выявили основные факторы риска рака желудка и позволили сформулировать ряд рекомендаций, направленных на снижение его заболеваемости. В настоящее время проводятся активные предклинические и клинические испытания лекарственных препаратов, предназначенных для терапии рака желудка

Эпидемиология и биология рака желудка: основные факты Классификация По локализации: проксимальный (кардиальный) и дистальный По гистологическому типу: интестинальный и диффузный

Эпидемиология и биология рака желудка: основные факты Эпидемиология 1 млн. случаев в год Второе место в структуре онкологической летальности Заметное снижение смертности в Японии вследствие внедрения эндоскопического скрининга

Рак желудка характеризуется плохим прогнозом: 5-летняя выживаемость при данном заболевании обычно не превышает 20%. Существенно, что своевременность выявления заболевания играет критическую роль в формировании прогноза

В индустриально развитых странах, для которых характерен неплохой стандарт ранней диагностики, от рака желудка удаётся излечить каждого четвёртого заболевшего. В Японии, где начиная, с 1960-х гг. практикуется эндоскопический скрининг рака желудка, этот показатель приближается к 50%, что по праву можно считать уникальным достижением системы здравоохранения

Эпидемиология и биология рака желудка: основные факты Основные факторы риска Хроническая инфекция Helicobacter pylori Гипоацидный гастрит Высокое потребление соли Низкое потребление свежих овощей и фруктов, молока, молочных продуктов и бобовых культур Курение, особенно в сочетании с употреблением алкоголя Высокое содержание афлотоксина в пище

Helicobacter pylori является грамотрицательной бациллой, продуцирующей уреазу; частая персистенция Helicobacter pylori в слизистой желудка была продемонстрирована относительно недавно, в 1984 г.

Спустя 10лет, в 1994 г., Международное Агентство по Изучению Рака (МАИР; International Agency for Research on Cancer, IARC) включило Helicobacter pylori в официальный список канцерогенов. Причастность данного микроорганизма в возникновению рака желудка доказана в многочисленных, хорошо воспроизводимых эпидемиологических исследованиях. Считается, что примерно 60-90% рак желудка развиваются на фоне инфицирования Helicobacter pylori

Возможные исходы инфицирования Helicobacter pylori

Излечение от носительства Helicobacter pylori снижает риск рака желудка. Следует учитывать, что канцерогенный эффект данного микроорганизма отсрочен во времени. Поэтому, если антибактериальная терапия выполняется относительно поздно, на этапе существования предраковых изменений слизистой желудка, превентивный эффект подобного лечения может быть выражен в неполной степени или отсутствовать вовсе

Молекулярные события Активация онкогенов EGFR (HER1), HER2 (ERBB2), K-sam (FGFR2), VEGF, KRAS, MET, COX2 и др.

Близкий гомолог EGFR, онкоген HER2 (ERBB2), был первоначально идентифицирован в опухолях молочной железы. Амплификация и гиперэкспрессия данного гена является относительно специфическим событием для карцином молочной железы и нередко встречается в опухолях других локализаций

Гиперэкспрессия HER2/neu при различных злокачественных опухолях (кроме рака молочной железы) Локализация опухоли ИГХ в % Рак поджелудочной железы Рак поджелудочной железы 21 Рак почки Рак почки 0-11 Колоректальный рак Колоректальный рак 8,6-17 Рак пищевода Рак пищевода 29 Рак мочевого пузыря Рак мочевого пузыря Рак желудка Рак желудка Рак яичника Рак яичника 25 Немелкоклеточный рак легкого Немелкоклеточный рак легкого 4,3-29 Рак простаты 0-10 Плоскоклеточный рак головы и шеи Плоскоклеточный рак головы и шеи 17 Меланома 29 Рак слюнной железы Рак слюнной железы 3-9 Герминогенные опухоли яичка Герминогенные опухоли яичка 23 Низкодифференцированные карциномы из неизвестного первичного очага 11

Молекулярные события Активация HER2 у больных раком желудка отмечается примерно в 10-15% случаев и коррелирует с агрессивным течением заболевания Подобное наблюдение явилось основанием для клинических испытаний специфических гуманизированных HER2-специфичных антител –препарата Герцептин Предполагается, что Герцептин может улучшить результаты лечения больных HER2-позитивной формой рака желудка

Молекулярные события Инактивация супрессорных генов р53, CDH1, hMLH1, RAR-beta и др.

Одним из наиболее известных генов-супрессоров является ген р53. Инактивация гена р53 или его мишеней предствляется одним из обязательных условий опухолевой прогрессии. В карциномах желудка ген р53 подвергается инактивации посредством микромутаций, а также вследствие делеции соответствующего локуса хромосомы 17

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ РАК ЖЕЛУДКА Зародышевая мутация в гене CDH1 в 30% случаях наследственного рака 50%-я вероятность передачи мутации потомству Эндоскопический скрининг Профилактические операции применяются редко

Наиболее известной жертвой семейного РЖ является французский император Наполеон Бонапарт, скончавшийся от рака желудка, и вспоминавший об аналогичной причине смерти своих ближайших родственников - отца, деда и трёх сестёр

Эффективность химиотерапии в комбинации с терапией Герцептином при различных метастатических формах злокачественных опухолей Локализация опухоли Частота объективных эффектов в% Рак молочной железы 67 Рак поджелудочной железы 47 Немелкоклеточный рак легкого 41 Колоректальный рак 67 Рак мочевого пузыря 59

В большинстве исследований Герцептин демонстрировал высокую эффективность у больных с различными типами опухолей, характеризующихся гиперэкспрессией HER2/neu, и низкую токсичность. Необходимы дальнейшие рандомизированные исследования Герцептина в комбинации с химиотерапией при этих заболеваниях

Существует также насущная необходимость более тщательной оценки гиперэкспрессии HER2/neu и определения показаний к назначению Герцептина. Именно степень гиперэкспрессии определяет лечебный эффект Герцептина и его комбинаций с химиотерапевтическими препаратами

В январе 2010 года Европейская комиссия утвердила Герцептин в комбинации с химиотерапией для применения у больных раком желудка с гиперэкспрессией HER2

Исследование ToGA Одобрение Герцептина Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств основано на позитивных результатах международного исследования III фазы, известного под названием ToGA Исследование ToGA показало, что пациенты, получавшие Герцептин в комбинации с химиотерапией, жили дольше в сравнении с теми, кто получал только химиотерапию Исследование ToGA показало, что пациенты, получавшие Герцептин в комбинации с химиотерапией, жили дольше в сравнении с теми, кто получал только химиотерапию

Исследование ToGA В исследовании ToGA все пациенты были рандомизированы на две группы, в каждой из которых в качестве первой линии терапии использовался один из следующих режимов: Фторпиримидин (Кселода или 5-ФУ) в сочетании с цисплатином 1 раз в 3 недели (6 циклов) Герцептин в дозе 6 мг/кг 1 раз в 3 недели в комбинации с фторпиримидином и цисплатином (6 циклов) до прогрессирования заболевания

Исследование ToGA В группе больных, принимавших Герцептин, показатель частоты объективного ответа увеличился с 34,5% до 47,3%

Добавление ингибиторов HER-2 в схему лечения рака молочной железы позволило значительно изменить в лучшую сторону прогноз при этой форме заболевания. Возможно ли будет добиться столь же заметного улучшения при раке желудка остаётся вопросом времени

По итогам последнего съезда Америкаского Общества Клинической Онкологии тестирование на HER-2 рекомендуется всем больным раком желудка. Возможность применения герцептина в лечении раннего и операбельного рака желудка продолжает изучаться