Роль и место клинических исследований в экспертной оценке лекарственных средств Журавлева Марина Владимировна док.мед.наук, профессор, зам.директора ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора

Гуманитарные катострофы, связанные с ЛС 1937 – р-р сульфаниламида в диэтиленгликоле 1937 – р-р сульфаниламида в диэтиленгликоле 1961 – талидомид 1961 – талидомид 1983 – зомепирак 1983 – зомепирак осмозин осмозин 1982 – беноксапрофен 1982 – беноксапрофен церивастатин церивастатин

Первые официально одобренные клинические исследования: Дигоксин – спустя 200 лет применения. Дигоксин – спустя 200 лет применения. Нитроглицерин – спустя 110 лет. Нитроглицерин – спустя 110 лет. Аспирин – спустя 70 лет. Аспирин – спустя 70 лет. Эстрогены – спустя 50 лет. Эстрогены – спустя 50 лет. Пенициллин – спустя 30 лет. Пенициллин – спустя 30 лет.

Цель: получение достоверных сведений об эффективности и безопасности ЛС

« Клиническое исследование представляет собой изучение клинических, фармакологических, фармакодинамических свойств исследуемого препарата у человека, включая процессы всасывания, распределения, изменения и выведения, с целью получения научными методами оценок и доказательств эффективности и безопасности лекарственных средств, данных об ожидаемых побочных эффектах от применения лекарственных средств и эффектах взаимодействия с другими лекарственными средствами». Приказ МЗ РФ 266 от 19 июня 2003 г. Раздел I, п.1.3.

Области применения лекарственных средств, изучаемых в клинических исследованиях (I - IX 2005 г.)

Структура разрешений, выданных Минздравом РФ на проведение КИ за 2004 год Всего – 524 КИ

Количество пациентов, участвовавших в КИ за 2004 г. Всего – 41 тыс. чел

Соотношение фаз КИ за 2004 г. I фаза (добровольцы) – КИ отечественных препаратов (4,4%) I фаза (добровольцы) – КИ отечественных препаратов (4,4%) II фаза - международные многоцентровые исследования (22,8%) II фаза - международные многоцентровые исследования (22,8%) III фаза - международные многоцентровые исследования (66,8%); КИ зарубежных ЛС (50%) III фаза - международные многоцентровые исследования (66,8%); КИ зарубежных ЛС (50%) IV фаза – КИ зарубежных и отечественных препаратов (42,9%) IV фаза – КИ зарубежных и отечественных препаратов (42,9%)

Основные участники КИ спонсор спонсор ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора Федеральная служба Росздравнадзора Федеральная служба Росздравнадзора комитет по этике комитет по этике исследователь(и) исследователь(и) монитор монитор аудит аудит

Значение КИ КИ определяют место ЛС в ряду аналогов

Процедура экспертизы Формирование пакета документов Лабораторная экспертиза образцов Экспертиза доклинических данных день 0 Заявитель Экспертиза фармацевтических данных Материалы Запрос дополнительных материалов Экспертиза клинических данных Составление экспертного отчета - Оценка комплектности документов - договор и счет ОК +Дополнительные материалы Запрос дополнительных материалов +Дополнительные материалы Оформление проекта НД/ФСП Экспертиза административных данных Материалы для предметной экспертизы Фармакологическая группа Фармацевтическая группа Бюро НЦ ЭСМП - Оценка комплектности документов - счет ОК запрос ОК запрос ОК

Актуальность Формирование пакета документов Лабораторная экспертиза образцов Экспертиза доклинических данных день 0 Заявитель Экспертиза фармацевтических данных Материалы Запрос дополнительных материалов Экспертиза клинических данных Составление экспертного отчета - Оценка комплектности документов - договор и счет ОК +Дополнительные материалы Запрос дополнительных материалов +Дополнительные материалы Оформление проекта НД/ФСП Экспертиза административных данных Материалы для предметной экспертизы Фармакологическая группа Фармацевтическая группа Бюро НЦ ЭСМП - Оценка комплектности документов - счет ОК запрос ОК запрос ОК ИДКЭЛС/ИКФ ИСЛС/ИКЛС Отдел экспертизы Процедура экспертизы

КИ Официальная информация о препарате Рекламная информация о препарате Инструкции на оригинальные ЛС и дженерики ТКФС Отчеты о КИ Публикации в специальной медицинской периодической печати Информация для рекламной деятельности по ЛС Справочники по ЛС

Наиболее типичные ошибки при составлении протокола клинического исследования При составлении протокола КИ: При составлении протокола КИ: Отсутствует обоснование исследования данного ЛС по данному показанию; Отсутствует обоснование исследования данного ЛС по данному показанию; Отсутствуют данные доклинических и клинических (если применимо) исследований; Отсутствуют данные доклинических и клинических (если применимо) исследований; Не указываются задачи исследования (первичная и вторичные цели), гипотезы исследования; Не указываются задачи исследования (первичная и вторичные цели), гипотезы исследования; Смешиваются понятия первичной цели исследования и критериев эффективности Смешиваются понятия первичной цели исследования и критериев эффективности Статистика! Вместо обоснования выборки и статистической мощности: «обработка будет производиться при помощи PC, Excel, по методу Стьюдента и т.д.» Статистика! Вместо обоснования выборки и статистической мощности: «обработка будет производиться при помощи PC, Excel, по методу Стьюдента и т.д.» Процедуры исследования в протоколе описаны нечетко, позволяя неоднозначную трактовку Процедуры исследования в протоколе описаны нечетко, позволяя неоднозначную трактовку Протоколы не датированы, версии не указываются Протоколы не датированы, версии не указываются

Наиболее типичные ошибки при составлении отчета клинического исследования При представлении отчета КИ: При представлении отчета КИ: Нечетко описаны исследуемые популяции, что не позволяет сделать вывод об однородности популяции; Нечетко описаны исследуемые популяции, что не позволяет сделать вывод об однородности популяции; Нет указания на включение/невключение в статистическую обработку выбывших пациентов; Нет указания на включение/невключение в статистическую обработку выбывших пациентов; Нет указания об использовании сопутствующей терапии и ее учета при статистической оценке; Нет указания об использовании сопутствующей терапии и ее учета при статистической оценке; Нет указаний на тяжесть и разрешение НЯ (например у 2 пациентов отмечалась головная боль – нет сроков, методов лечения исхода и т.д.); Нет указаний на тяжесть и разрешение НЯ (например у 2 пациентов отмечалась головная боль – нет сроков, методов лечения исхода и т.д.); Почти всегда отсутствует информация по комплайентности пациентов; Почти всегда отсутствует информация по комплайентности пациентов; Предоставляются не сводные отчеты из всех центров, участвовавших в исследовании, а отдельные отчеты из каждого центра… Предоставляются не сводные отчеты из всех центров, участвовавших в исследовании, а отдельные отчеты из каждого центра…

Дополнительные клинические данные для новых ЛС Для ЛС, зарегистрированных в стране производителя в течение 2 и более лет желательно предоставление Периодического отчета о безопасности применения ЛП (PSUR), включающего сведения о регистрационном статусе в мире, данные о наблюдавшихся побочных эффектах, случаях неэффективности, неправильном использовании, взаимодействии, передозировки и прочее Для ЛС, зарегистрированных в стране производителя в течение 2 и более лет желательно предоставление Периодического отчета о безопасности применения ЛП (PSUR), включающего сведения о регистрационном статусе в мире, данные о наблюдавшихся побочных эффектах, случаях неэффективности, неправильном использовании, взаимодействии, передозировки и прочее

Расхождение с «идеалом» Основные причины ошибок Основные причины ошибок «Банальные» – невнимательность при составлении заявок (при регистрации оформляется заявка на перерегистрацию – дополнительное время на запросы; или неполное названия производителя, места производства и т.д.) «Банальные» – невнимательность при составлении заявок (при регистрации оформляется заявка на перерегистрацию – дополнительное время на запросы; или неполное названия производителя, места производства и т.д.) Объективные – различные нормативные требования для зарубежных ЛС Объективные – различные нормативные требования для зарубежных ЛС В каких документах наиболее часто встречаются расхождения? В каких документах наиболее часто встречаются расхождения? Исследования по биоэквивалентности проведены на 12 добровольцах Исследования по биоэквивалентности проведены на 12 добровольцах В отчетах по изучению клинической эффективности небрежно дана характеристика исследуемой популяции, недостаточно информации по статистической обработке (отечественные производители) В отчетах по изучению клинической эффективности небрежно дана характеристика исследуемой популяции, недостаточно информации по статистической обработке (отечественные производители) Инструкции по применению для специалистов и пациентов (зарубежные производители) Инструкции по применению для специалистов и пациентов (зарубежные производители) В инструкции по медицинскому применению не указывают адрес. В инструкции по медицинскому применению не указывают адрес.

Источники данных для изменения в инструкции по медицинскому применению Периодический отчет по безопасности Периодический отчет по безопасности Данные пострегистрационных клинических исследований Данные пострегистрационных клинических исследований Данные наблюдательных исследований Данные наблюдательных исследований Изменения в разделах безопасности лекарственного препарата (изменение частоты нежелательных явлений, новые нежелательные явления, изменения в ограничении в разделах безопасности и т.д.) Данные проспективных клинических исследований Новые показания

Инструкция по применению лекарственного препарата Приводится название препарата на русском и латинском языке в именительном падеже, под которым он зарегистрирован в РФ; Содержание – Описание – Фармакологические свойства – Показания к применению – Противопоказания – Способ применения и дозы – Побочное действие – Взаимодействие с другими ЛП – Передозировка – Особые указания – Форма выпуска – Условия хранения – Срок годности – Условия отпуска из аптек – Предприятие - производитель

1.Несоответствие лекарственной формы 2.В поле МНН указывается неутвержденное МНН 3.Отсутствие описания лекарственной формы 4.Неверное указание названия фармако-терапевтической группы 5.Неверное указание кода АТХ. 6.Отсутствие информации об ограничении по возрасту у детей при наличии твердой лек. формы 1.Несоответствие режима дозирования и лекарственной формы 2.Указаны не все противопоказания и не все состояния, требующие применения с осторожностью, не все побочные эффекты 1.Несоответствие формы выпуска НД (ФСП) 2.Несоответствие условий хранения или срока годности НД (ФСП) 3.Не указана принадлежность к спискам А и Б, сильнодействующих ЛС 1.Не указаны условия отпуска из аптек, название (или неправильное название) предприятия-изготовителя, адрес представительства Наиболее типичные ошибки при составлении проекта инструкции

Фармакологическое действие: Повышает устойчивость ткани головного мозга к механической травме; Местом проявления седативного действия является сырое вещество головного мозга; Фармакокинетические свойства: Препарат подвергается биотрансформации путем конъюгации с мочой и калом; Препарат всасывается постоянно. Показания: Негонококковый уретрит и цервицит, вызванный хламидией трахоматис; Противопоказания: Препарат не рекомендуется назначать новорожденным и недоноскам; Способ применения и дозы: Для крупных взрослых пациентов…. Вводят обычно в область больного органа; Максимальная суточная доза для взрослых мг и более; Перед применением препарата следует промыть и осушить места, пораженные геморроем путем осторожного промакивания их мягкой салфеткой или туалетной бумагой; Побочное действие: Вращательные движения; Беременность; Отечность глазных яблок; Потливость слизистой; Классификация побочных реакций: редко, очень редко, крайне редко, исключительно редко, весьма редко, в отдельных случаях, в единичных случаях, у отдельных больных Курьезные ошибки в инструкциях по медицинскому применению

1.Повышение активности проведения мультицентровых КИ по отечественным ЛС 2. Расширение возможностей проведения исследований биоэквивалентности отечественных ЛС 3.Повышение информированности врачей о результатах КИ 4.Повышение количества КИ, направленных на изучение безопасности 5.Проведение КИ у особых групп пациентов в случае невозможности получения данных иным путем Перспективы: