Почечно-клеточный Рак. Настоящее и Будущее Д.м.н., профессор Арутюнян Е.С. Зам. Директора по науке МЦ «Сурб Нерсес Мец» Fifth European International Kidney Cancer Symposium, LONDON 2010

Стадия - Выживаемость National Cancer Institute. SEER cancer statistics fact sheet: cancer of the kidney and renal pelvis. Accessed 2008.

Статистика ПКР По данным литературы в США на ,390 новых диагнозов ПКР и рака лоханки почки. Средний возраст к моменту установления : 65 лет пациентов умерли от ПКР либо рака лоханки. Средний возраст к моменту смерти: 71 год Составляют 3.5% всех типов рака в США 2 3 й по частоте среди раков мочеполовой системы после рака простаты и мочевого пузыря 7 й по частоте среди мужчин 9 й по частоте среди женщин 1. National Cancer Institute. SEER cancer statistics fact sheet: cancer of the kidney and renal pelvis. Accessed Jemal A et al. CA Cancer J Clin. 2008;58:71.

Метастатический ПКР 20-30% уже обращаются в метастатической стадии заболевания 1 Остальные 25-50% больных ранее лечились по поводу локализованного процесса и имеют рецидив 2 Прогноз для больных с метастатическим ПКР удручающий, с 5- летней выживаемостью 9.9% 1 Оперативное лечение не показано ПКР резистентный к лучевой и химиотерапии Иммунотерапия эффективна у части больных с высокой токсичностью Следовательно необходим поиск новых препаратов, действие которых основано на биологии опухоли. 1. National Cancer Institute. SEER cancer statistics fact sheet: cancer of the kidney and renal pelvis. Accessed Janzen N et al. Urol Clin North Am. 2003;30:843.

Подтипы Thoenes W et al. Path Res Pract. 1986;181: Störkel S, van den Berg E. World J Urol. 1995;13: Linehan WM et al. J Urol. 2003;170:2163.

VHL и ПКР VHL тумор супрессорный ген находящийся в хромосоме 3p25 Потеря гетерозиготности локуса гена VHL выявляется в~85-95% светлоклеточного ПКР 1,2 VHL генетические отклонения выявляются у % пациентов с ПКР 1,2 VHL мутирует у 52-71% пациентов со спорадическим ПКР VHL заглушается при гиперметилировании дополнительно у 5-20% Инактивация VHL наводит на мысль о раннем этапе запуске туморогенеза при светлоклеточном ПКР 1. Shuin T et al. Cancer Res. 1994;54: Brauch H et al. Cancer Res. 2000;60: Yao M et al. J Natl Cancer Inst. 2002;94: Banks RE. Cancer Res. 2006;66:2000. VHL = von Hippel-Lindau

Нормальная VHL Функция Stadler WM. Cancer. 2005;104:2323. O2O2 VEC Cul2 VHL Rbx1 NEDD8 Elongin BElongin C OH HIF-1 OH x Деградация протеосомами Ответ на гипоксию: Ангиогенез Гликолиз Эритропоэз pH Клеточная адгезия ECM агрегация Ub

Мутация VHL Stadler WM. Cancer. 2005;104:2323. O2O2 VEC Cul2 Mutant VHL Rbx1 NEDD8 Elongin B Elongin C Деградация протеосомами X X HIF-1 X Мутантный VHL имитирует состояние гипоксии HIF-1 mRNA transcription VEGFPDGF TGF- EGFR Ub

Активизация метаболизма фактором HIF-1 1,2 1. Stadler WM. Cancer. 2005;104: Vignot S et al. Ann Oncol. 2005;16:525. Эндотелиальные/ опухолевые клетки PDGFVEGFEGF RasRAF MEK Erk Ангиогенез/клеточная пролиферация PLC RAC P38MAPK Клеточная миграция PKC Клеточная пролиферация и выживание PI3K AKT/PKB Ангиогенез клеточное выживание SRC JAK STAT Клеточное выживание Сверхрегуляция ответная транскрипции HIF-1

Targeting the Molecular Pathways of RCC Oncogenesis Proposed CME slide Stadler WM. Cancer. 2005;104:2323. PDGFVEGFEGF Ras Angiogenesis/Cell proliferation/Cell survival RAF PI3K bevacizumab gefitinib, cetuximab, erlotinib, panitimumab AKT MEKERK mTOR Gene expression rapamycin, temsirolimus, everolimus, AP23573 CI-1040 sorafenib, ISIS-5132 Endothelial/ Tumor cells Upregulation in response to HIF-1 transcription sorafenib, sunitinib, PTK/ZK

Обоснование Стадирования ПКР Прогнозирование поведения опухоли Прогноз для пациента Стратификация пациента в категории риска Прогнозирование рецидива и смерти от рака Выбор метода лечения Выбор метода лечения на основе молекулярных маркеров экспрессируемых опухолью Прогноз эффективности лечения Минимизация экспозиции лечения с целью во избежание ненужной токсичности Стандартизация критериев отбора Leppert JT et al. BJU Int. 2007;99:1208.

Факторы Прогноза ПКР Shuch BM et al. Semin Oncol. 2006;33:563.

Комплексные Прогностические Модели Разработано множество прогностических моделей основанных на информации об анатомическом стадировании, гистопатологии, либо клинических параметрах. Наиболее широко используется модель разработанная и утвержденная как UCLA integrated staging system (UISS) 1,2 Используется TNM классификация, градация Fuhrman-а, и функциональное состояние по ECOG, с помощью которой пациенты классифицируются в 5 прогностических категорий с корреляцией по исходу послеоперационного состояния (нефрэктомии) 1. Zisman A et al. J Clin Oncol. 2001;19: Patard JJ et al. J Clin Oncol. 2004;22:3316. TNM = tumor node metastasis ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group

UISS и Выживаемость Zisman A et al. J Clin Oncol. 2001;19:1649. RCC Prognosis Stratified by UISS Stage PS = performance status

Биомолекулярные Прогностические Факторы при ПКР 1. Bui MH et al. Clin Cancer Res. 2003;9: Patard JJ et al. Int J Cancer. 2008;123: Bui MH et al. J Urol. 2004;171: Weiss RH et al. J Urol. 2007;177: Shvarts O et al. J Urol. 2005;173: Kim HL et al. J Urol. 2005;173: Bukowski RM et al. ASCO 2007; Abstract Klatte T et al. Clin Cancer Res. 2007;13: Thompson RH et al. ASCO 2008; Abstract Kim H et al. ASCO 2008; Abstract Tanimoto S et al. J Med Invest. 2008;55: Pantuck AJ et al. Cancer. 2007;109:2257.

Прогнозирование Ответа на Лечение на Основе Биомаркеров nsSNPs: nonsynonymous single nucleotide polymorphisms 1. Kim HL et al. J Urol. 2005;173: Patel PH et al. ASCO Abstract Faber PW et al. ASCO Abstract Jaeger E et al. ASCO Abstract Choueiri TK et al. J Urol. 2008; [Epub ahead of print].

Ферменты- Биомаркеры COX 2- циклооксигеназа CA IX - карбоангидраза

HIF-1 /HIF-2 Факторы Индуцируемые Гипоксией

Рациональная Индивидуализация Терапии ПКР имеет высоко вариабельную природу, что делает невозможным системное лечение Нет ни одной терапии, которая может считаться к несчастью активно курабельной для всей популяции больных. Индивидуализация лечения дает наилучший шанс в контроле над заболеванием и лучшим качеством жизни.

Предмет Обсуждения Всеобъемлющая задача лечения метастатического ПКР Отсрочка опасных для жизни последствий болезни Оптимизация шанса длительного контроля над заболеванием Максимизация качества жизни и комфорта пациентов Взвешивание выгод против рисков с целью идентификации оптимальных терапевтических опций Большинство пациентов предпочитают получить последовательно разные средства, которые могут помочь в контроле заболевания. Развитие таргетных средств опережает понимание их оптимального применения Широкое применение широкой активности

Допустимые в Клинике Таргетные Препараты в лечении мПКР 1. Escudier B et al. Lancet. 2007;370: Rini BI et al ASCO Genitourinary Cancers Symposium. Abstract Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2007;356: Escudier B et al. N Engl J Med. 2007;356: Hudes G et al. N Engl J Med. 2007;356:2271. ORR = общий ответ TTP = время до прогрессии

Когда Необходимо Начать Системное Лечение? Начать ли немедленное лечение или отложить его во избежание последствий? На основании доказательств можно сказать, что преимущества лечения можно отсрочить у асимптомных больных Исследование of sorafenib vs placebo 28 пациентов изначально рандомизированы с использованием плацебо и sorafenib до начала прогрессии в течении 7 недель Медиана PFS = 24 weeks PFS идентична таковой у пациентов с Сутентом Начать ли немедленное лечение или отложить его во избежание последствий? На основании доказательств можно сказать, что преимущества лечения можно отсрочить у асимптомных больных Исследование of sorafenib vs placebo 28 пациентов изначально рандомизированы с использованием плацебо и sorafenib до начала прогрессии в течении 7 недель Медиана PFS = 24 weeks PFS идентична таковой у пациентов с Сутентом Ratain MJ et al. J Clin Oncol. 2006;24:2505.

Который Лучше? Rini BI, Bukowski RM. Oncology (Williston Park). 2008;22:388.

Который Препарат Лучше? Hutson TE, Figlin RA. Cancer J. 2007;13:282.

Резюме Безошибочный прогноз результатов лечения пациентов крайне важен для индивидуализации терапии. Делает возможным информировать пациента в плане прогноза Делает возможным принятие обоснованного решения относительно лечения Стадирование ПКР выделяется как фактор лучшего понимания прогноза лечения больных Прогноз больных становится более точным при наличии информации, основанной на молекулярных маркерах объединяемых в систему стадирования. Необходимо исследование молекулярных маркеров для создания предпосылок к индивидуализации выбора таргетной терапии Настоящая цель индивидуализированного лечения максимизировать лечение при минимальной токсичности

Клинические факторы риска для пациентов получающих VEGF- таргетную терапию Характеристики, проанализированные у пациентов получивших терапию сунитинибом, сорафенибом, акситинибом и бевацизумабом Характеристики Опухоли Размер опухоли Локализация % удаленной опухоли Отсутствие метастазов Критерии КТChoi SAM Другие клинические факторы ECOG PS Мужской пол Предшествующая радиация Гемоглобин ECOG PS- прогностические факторы ранее определенные как общие факторы риска. SAM- размер, истощенность, морфология опухоли Choueiri. J Urol. 2008;3:860; Golshayan. ASCO GU (abstr 309); Golshayan. ASCO (abstr 5043); Barbastefano. ASCO (abstr 5095); Smith. ASCO GU (abstr 289); van der Veldt. ASCO (abstr 5044).

Лабораторные отклонения

Побочные эффекты связанные с лечением

Необычные побочные эффекты Сутента Кожный синдром ладонь-ступня с образованием волдырей и изъязвлений Гипотиреоидизм, адреналовая недостаточность Снижение сердечной функции?? Гипертензия Легочные кровотечения у больных с поражением легких Гипофосфатэмия

Сколько Стоит Сутент? Стоит ли его применять? Кто Ответственен за Принятие Решения

Недостатки подобного подхода к принятию решений Показатели продолжительности жизни и продолжительности качественной жизни чаще всего смоделированы Подход строится на предположении о том, что положительный исход (продление жизни) имеет одинаковое значение, независимо от того, кому он достался На практике имеет значение не только величина полученного результата, но и то, кто получает пользу

Средняя цена упаковки препаратов, применяемых в онкологии, 2003 – 2006 гг. СРЕДНЯЯ СТОИМОСТЬ УПАКОВКИ ПРЕПАРАТОВ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ОНКОЛОГИИ В РОССИИ ЦМИ «Фармэксперт», 2007

ПОТОМУ ЧТО НА ЭТИ ДЕНЬГИ МОЖНО СДЕЛАТЬ ЧТО-ТО ДРУГОЕ, ВОЗМОЖНО БОЛЕЕ ПОЛЕЗНОЕ (концепция упущенных возможностей) Игнорируя экономический фактор, врач действует неэтично по отношению к больным Чтобы не взваливать на врача это бремя, государство должно заниматься рационированием А ПОЧЕМУ ЭТО НАС ВОЛНУЕТ?

В Великобритании в ответ на предварительное отрицательное решение по поводу финансирования 4 новых средств для лечения рака почки в Sunday Times опубликовано письмо 26 онкологов, в котором они возмущены тем, что Англия не может себе позволить того, что позволяют себе другие страны с аналогичным уровнем благосостояния: «… не может весь остальной мир ошибаться…» В Канаде авастин для лечения колоректального рака, сутент для рака почки, гливек для хронического миелолейкоза и еще ряд лекарств не финансируются в 6 из 8 провинций… В Великобритании в ответ на предварительное отрицательное решение по поводу финансирования 4 новых средств для лечения рака почки в Sunday Times опубликовано письмо 26 онкологов, в котором они возмущены тем, что Англия не может себе позволить того, что позволяют себе другие страны с аналогичным уровнем благосостояния: «… не может весь остальной мир ошибаться…» В Канаде авастин для лечения колоректального рака, сутент для рака почки, гливек для хронического миелолейкоза и еще ряд лекарств не финансируются в 6 из 8 провинций…

А Сколько Стоит Жизнь? Одинаково ли ценен в общественном сознании год сохраненной жизни ребенка или трудоспособного мужчины по сравнению с годом жизни пожилого человека? Равна ли прибавка небольшого числа лет жизни для большого числа людей и прибавка большого числа лет жизни для небольшого числа больных? 1000 человек х 1 год = 100 человек х 10 лет Одинаково ли ценен в общественном сознании год сохраненной жизни ребенка или трудоспособного мужчины по сравнению с годом жизни пожилого человека? Равна ли прибавка небольшого числа лет жизни для большого числа людей и прибавка большого числа лет жизни для небольшого числа больных? 1000 человек х 1 год = 100 человек х 10 лет

Кого предпочесть? (результаты опроса, 684 чел.)

Творческие Решения Сужение показаний вместо полного отказа в финансировании Принятие временного решения до получения более точных данных (с обязательным планированием исследования) Привлечение общественности к принятию решений Разделение риска между государством и производителем

Другие Примеры Австралия: 33 схемы разделения риска между государством и производителем с 2003 г. (например, оплата расходов, превышающих ранее запланированное бремя для бюджета; содержание регистра пациентов) Канада: появление частных клиник, где пациенты за счет собственных средств (или иных дополнительных источников) могут получать химиотерапию новыми препаратами против рака; развитие схем дополнительного страхования (в т.ч. страхование от тяжелого заболевания) Великобритания: рассматривается вопрос о возможности оплаты лекарств против рака из частных средств, не теряя права использовать в остальном общественную систему здравоохранения

Ограничительные Решения Становятся Психологически Приемлемыми Уверенность в том, что это не попытка впрямую сэкономить на здоровье Объяснение, что будет сделано полезного на «сэкономленные» деньги Уверенность в том, что это не попытка впрямую сэкономить на здоровье Объяснение, что будет сделано полезного на «сэкономленные» деньги

КАК В МЕДИЦИНЕ ПРИНИМАЮТСЯ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕШЕНИЯ? Недавно был подобный случай… Так написано в учебнике… В больнице все так делают… Я слышал что… Шеф так требует… Когда появляется вопрос, медицинский специалист ИЩЕТ ОТВЕТ в научных исследованиях и КРИТИЧЕСКИ ОЦЕНИВАЕТ ИНФОРМАЦИЮ

КАК В ЗДРАВООХРАНЕНИИ ПРИНИМАЮТСЯ УПРАВЛЕНЧЕСКИЕ РЕШЕНИЯ? Я считаю, знаю, уверен… Так делают в США, Англии, Зимбабве... Так считает министр… Так сказал президент… Я ТАК ХОЧУ!!! Когда появляется проблема, управленец ИЩЕТ ОТВЕТ в научных исследованиях и КРИТИЧЕСКИ ОЦЕНИВАЕТ ИНФОРМАЦИЮ (ИЛИ ЭТО ДЕЛАЮТ ПРИГЛАШЕННЫЕ ЭКСПЕРТЫ)

Выводы НЕЛЬЗЯ ВЕРИТЬ СТЕРЕОТИПАМ РЕШЕНИЯ ПРИНИМАЮТСЯ С УЧЕТОМ МНОЖЕСТВА ФАКТОРОВ, СРЕДИ КОТОРЫХ ВАЖНАЯ РОЛЬ ДОЛЖНА ОТВОДИТЬСЯ СОВРЕМЕННЫМ ИССЛЕДОВАНИЯМ ДОВОДЫ ДОЛЖНЫ БЫТЬ МАКСИМАЛЬНО ПОНЯТНЫ: выбрана адекватная альтернатива для сравнения; известно, как и кто считает затраты; результаты представлены в виде: стоимости, эффективности, соотношения «затраты/эффективность» и приращения эффективности затрат