Д.А.Затейщиков Кафедра кардиологии и общей терапии с курсом нефрологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ Сургут 19 апреля 2012

Variability is the law of life, and as no two faces are the same, so no two bodies are alike, and no two individuals react alike, and behave alike under the abnormal conditions which we know as disease. Sir William Osler ( ) Вариабельность – закон жизни. И не существует двух одинаковых лиц, двух организмов, двух человек, реагирующих одинаково и одинаково болеющих …

Генетические заболевания Моногенные Полигенные

Пенетрантность гена Отношение числа особей, у которых аллель данного гена находит свое проявление в генотипе по отношению к общему количеству его носителей

В развитии ДКМП участвуют: Генетические факторы Инфекционные (в основном вирусы) факторы Цитотоксические воздействия …

ДКМП – финальный фенотип развития значительного числа разнородных заболеваний Изолированная ДКМП ДКМП + другие проявления

Внедрение генетического тестирования позволяет выявить наследственную основу в 50% (и даже в 60%)случаев идиопатической ДКМП

2011г : В развитие ДКМП вовлечены дефекты более чем 30 генов и их число будет увеличиваться R.E. Hershberger, 2011

Варианты наследственных дефектов при ДКМП I. Белки цитоскелета (дистрофин, ДАГ-комплекс, ламинина, саркогликановый комплекс; винкулин и его изоформа метавинкулин, десмин, титин, небулин, LIM-белок, Cypher/ZASP); II. Саркомерные белки (актин, бета-миозин, тропонины Т, I и С, миозин-связывающий белок С); III. Белки ядерной оболочки (ламины А и С). IV. Белки Z-диска

Варианты наследственных дефектов при ДКМП V. Белки ионных каналов VI. Белки саркоплазматического ретикулума VII. Гены, кодирующие транскрипционные факторы VIII. Мутации в митохондриальной ДНК

Гены-модификаторы гены, которые кодируют белки, принимающие участие в сигнальной трансдукции, репарации ДНК, регуляции метаболизма и ионного гомеостаза (гены HLA; гены, кодирующие ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), бета-адренорецепторы, аденозинмонофосфатдеаминазу-1, гемохроматозассоциированный ген (HFE)).

Аутосомно-доминантный тип (AD) наследования характеризуется следующими признаками: болеют в равной степени мужчины и женщины; больные есть в каждом поколении - наследование «по вертикали». вероятность наследования 100% (если хотя бы один родитель гомозиготен), 75% (если оба родителя гетерозиготны) и 50% (если один родитель гетерозиготен).

Ku, L. et al. Circulation 2003;108:e118-e121 Пример семейного анамнеза аутосомно- доминантного наследования ДКМП

Молекулярные дефекты, наследуемые по аутосомно-доминантному типу Дефекты сократительных белков Сердечный актин Тяжелая цепь бета-миозина Тяжелая цепь альфа-миозина Сердечный тропонин Т Миозин связывающий протеин С

Дефект гена тяжелой цепи бета- миозина фиксируется в 4,2% случаев ДКМП Мутации обнаружены в местах связывания с АТФ, взаимодействия с актином Дефекты могут вызывать также ГКМП, мышечные дисрофии

Дефект гена тропонина Т обнаруживается у 2,9% больных ДКМП Возможный механизм – снижение чувствительности к ионам Са ++ TнITнITнITнI Актин Тропомиозин TнCTнCTнCTнC TнTTнTTнTTнT

Молекулярные дефекты, наследуемые по аутосомно-доминантному типу Дефекты структурных белков Десмин Саркогликан Метавинкулин Титин

Структурные и сократительные белки, вовлеченные в развитие ДКМП

Дистрофин-ассоциированный комплекс

1948: Открытие вируса Коксаки. 1999: Расшифровка механизма развития вирусного поражения миокарда 1948: Открытие вируса Коксаки. 1999: Расшифровка механизма развития вирусного поражения миокарда Вирусная протеиназа Pro2A вызывает протеолиз дистрофина

Х-сцепленный тип наследования Передается от деда через мать-носительницу к внуку У мужчин проявляется значительно чаще, чем у женщин

Х-сцепленный тип наследования Мутации в генах дистрофина и тафаззина Белки являются компонентами дистрофин-ассоциированного комплекса, обеспечивающего связь актина с сарколемой Часто ассоциированы с периферическими миопатиями

Белки ядерной мембраны вовлечены в развитие ДКМП Ламины

Ген ламина A/C (LMNA) Ламин- белок, обеспечивающий стабильность ядерной мембраны Частота обнаружения мутаций этого гена при ДКМП - 4-8%

«Нуклеарные энвелопопатии» (генетические дефекты белков, составляющих основу ядерной оболочки) Ламинопатии (дефекты генов белков ламина) – описано более 250 мутаций гена LMNA Дилатационая кардиомиопатия Прогерия Мыш.дистрофия Эмери-Дрейфуса Липодистрофии … (более 25 синдромов)

Фиброз среднего слоя миокарда желудочков при ДКМП вследствие ламинопатии S.V.Raman 2007

Особенности ДКМП, ассоциированной с дефектом гена LMNA В начале выявляются неспецифические изменения ЭКГ Затем развиваются синоатриальная или атрио-вентрикулярная блокады, часто требующие постановки ЭКС На третьем этапе болезни развивается систолическая дисфункция ЛЖ, заканчивающа развитием сердечной недостаточности

Taylor, M. R. G. et al. J Am Coll Cardiol 2003;41: Семейная ДКМП: носители дефектного LMNA имеют худшую выживаемость

Больным с нарушениями проводимости следует проводить тестирование на носительство мутаций гена LMNA

Медикаментозная терапия должна основываться на фенотипических проявлениях болезни В случае наличия показаний для ЭКС, для больных с LMNA-кардиомиопатией целесообразно имплантировать кардиовертер-дефибриллятор У больного с ДКМП и генотипом, указывающим на риск аритмии кардиовертер-дефибриллятор может быть имплантирован у лиц с ФВ >35%

Митохондриальное (цитоплазматическое) наследование Передается по материнской линии

Ядерный и митохондриальный тип ДНК

Рекомендации включили в себя новый раздел: «Генетическое тестирование»

Алгоритм генетического скрининга при ДКМП Выявлен больной идиопатической ДКМП семейный анамнез – 3-4 поколения, клиническое обследование родственников 1-й линии родства Выявлен хотя бы 1 родственник с патологическим фенотипом Диагноз – семейная ДКМП Поиск генетического дефекта Дефект выявлен Генетический скрининг родственников Носители – ежегодное обследование, генетическое консультирование Неносители – исключаются из наблюдения Дефект не выявлен Диагноз семейной ДКМП остается Требуется ежегодный клинический скриниг всех родственн иков Семейный анамнез отрицательный Дефект не вывлен Повторное обследование родственников с интервалом в 3-5 лет Поиск генетического дефекта

Критерии диагноза «Наследственная (семейная) ДКМП» Наличие идиопатической ДКМП + ДКМП хотя бы у одного родственника, либо Внезапная необъяснимая сердечная смерть у родственника первой линии родства в возрасте до 35 лет

Анамнез больного ДКМП (1) Семейный анамнез ДКМП Семейный анамнез сердечной недостаточности (или симптомов) : Одышка Отеки Необычная утомляемость Анамнез внезапной смерти (остановки сердца) Следует иметь ввиду, что часто внезапная смерть трактуется как смерть от ИБС

Анамнез больного ДКМП (2) Проблемы со стороны мышечной системы (судороги, ригидность, анамнез мышечных дистрофий) Расстройства сердечного ритма или проводимости, включая необходимость имплантации пейсмекера или дефибриллятора Сердцебиение Синкопальные состояния Учитывается молодой возраст появления всех симптомов

HFSA 2010 Practice Guideline Рекомендованный объем обследования для генетически скомпрометированных лиц Физикальное обследование – особое внимание симптомам со стороны серца и мышечной системы ЭКГ (возможно – мониторирование по Холтеру) Эхокардиография Уровень креатинфосфокиназы (при первом обследовании)

Цели генетического тестирования при ДКМП Установить природу ДКМП Выявить субклинические формы у родственников больных ДКМП Информировать больных о возможностях передачи детям наследственных заболеваний

Идиопатическая ДКМП в значительном числе случаев – следствие генетического дефекта Выявление дефекта у родственников больного позволяет раньше начать лечение и дает надежду на предотвращение осложнений

Выявить наследственный характер заболевания Оценить риск фатальных аритмий Выбрать тактику лечения Провести генетическое консультирование

Ca ++ Na + K + Деполяризация Потенциал - 40 mv Ионные каналы основа генетики нарушений ритма

Генетически обусловленные аритмии (каналопатии) Синдром удлиненного QT Синдром укороченного QT Синдром Бругада Катехоламинэргическая полиморфная желудочковая тахикардия Семейные формы мерцательной аритмии

Клинические последствия синдрома Клинические последствия синдрома LQT Внезапная смерть Внезапная смерть Эпизоды синкопе Эпизоды синкопе ЖТ по типу torsades de pointes : ЖТ по типу torsades de pointes :

Клинические варианты синдрома LQT Изолированное удлинение QT (40%) Синкопе с удлинением QT (38%) Синкопе без удлинения QT (11%) Скрытая форма – «немое», латентное течение (11%)

ГенотипГенИонный канал/последствия LQT1/JLN1KCNQ1 α-субъединица K-канала K+ LQT2KCNH2 α-субъединица K-канала K+ LQT3SCN5A α-субъединица Na-канала Na LQT4ANK2Анкирин-В LQT5/JLN2KCNE1 β-субъединица K-канала K+ LQT6KCNE2 β-субъединица K-канала K+ LQT7 (с. Андерсона)KCNJ2 β-субъединица K-канала K+ LQT8 (с. Тимоти)CACNA1Сα1-субъединица Са-канала LQT9CAV3кавеолин-3 LQT10SCN4Bβ-субъединица Nа-канала LQT11AKAP9А-киназа центросомы и аппарата Гольджи LQT12SNTA1α1-субъединица синтрофина

Генетика врожденного синдрома удлиненного интервала QT 2 из 5 носителей мутантных аллелей не имеют удлиннения QT Пенетрантность разных типов различная LQT1

Стратификация риска у больных с врожденным синдромом удлиненного интервала QT РискКритерии1-й эпизод к 40 годам Высокий QTc>500 при LQT1, LQT2, Мужчины с LQT3 50% и более Средний QTc500 - женщины LQT % Низкий QTc

Тригеры фатальных эпизодов При LQT1 основным тригером фатального эпизода является физическая нагрузка (до 75% случаев) При LQT2 больные гибнут во время чрезмерного эмоционального стресса и во сне и в состоянии покоя При LQT3 – во сне и в состоянии покоя

Список лекарств, которые следует избегать

Рекомендации по генетическому тестированию Класс I Рекомендовано генетическое тестирование на наличие врожденного синдрома удлиненного QT всем детям и подросткам с удлинением QT на ЭКГ покоя (QTc > 460 мс у женщин и QTc > 440 мс у мужчин), c внезапной и «необъяснимой» потерей сознания, внезапной и «необъяснимой» остановкой сердца или желудочковыми нарушениями ритма, со случаями «необъяснимой» внезапной смерти в семье, а также детям, страдающим эпилепсией без эффекта от специфической терапии (В). Проект Российских рекомендаций по профилактике внезапной смерти

Лечение больного с синдромом LQT Методы лечения LQT1, LQT5 LQT2, LQT6 LQT3 Ограничение физической нагрузки Ограничение сильных эмоций и внезапных акустических стимулов β-адреноблокаторы ++++исключить Препараты калия +?++++? Антиаритмики IB класса (блокаторы Na + - каналов) Блокаторы Са 2+ - каналов ++ +? Открыватели К + - каналов (никорандил) ++исключить ЭКС ИКД

Рекомендации Запрет занятий «большим» спортом – требует постановки генетически подтвержденного диагноза

Синдром укороченного интервала QT Укорочение на ЭКГ интервала QT 300 Укорочение на ЭКГ интервала QT 300 ЭФИ (индуцируемая программной стимуляцией ФЖ) ЭФИ (индуцируемая программной стимуляцией ФЖ)

Синдром укороченного интервала QT Клинические симптомы: Манифестирует в возрасте до 1 года Манифестирует в возрасте до 1 года Эпизоды синкопе Эпизоды синкопе Периодическое учащенное сердцебиение Периодическое учащенное сердцебиение Внезапная смерть в молодом возрасте от ЖА Внезапная смерть в молодом возрасте от ЖА Семейный анамнез внезапной смерти в молодом возрасте Семейный анамнез внезапной смерти в молодом возрасте Семейный анамнез нарушений ритма (учащенное сердцебиение, ФП) Семейный анамнез нарушений ритма (учащенное сердцебиение, ФП) Возможны спорадические случаи Возможны спорадические случаи

Синдром укороченного интервала QT ЭКГ –признаки: ЭКГ –признаки: Интервал QT мс Интервал QT мс QTc < 320 мс QTc < 320 мс Пароксизмальная форма ФП Пароксизмальная форма ФП Пароксизмальная форма ЖТ и ФЖ Пароксизмальная форма ЖТ и ФЖ Короткий рефрактерный период Короткий рефрактерный период Высокий, симметричный зубец Т Высокий, симметричный зубец Т

Синдром укороченного интервала QT Генетические особенности: наследуется аутосомно-доминантным путем наследуется аутосомно-доминантным путем Генотипы: Генотипы: Тип SQTГенПоследствия SQT1KCNH2 К+ SQT2KCNQ1 К+ SQT3KCNJ2 К+

Генетический анализ Класс IIa Рекомендовано выполнять генетическое тестирование на врожденный синдром укороченного QT всем детям и подросткам с укорочением QT на ЭКГ покоя (QTc 320 мс), c внезапной и «необъяснимой» потерей сознания, внезапной и «необъяснимой» остановкой сердца или желудочковыми нарушениями ритма, со случаями «необъяснимой» внезапной смерти в семье (C). Проект Российских рекомендаций по профилактике внезапной смерти

Синдром укороченного интервала QT Лечение: Имплантриуемый кардиовертер- дефибриллятор Антиаритмические средства по ситуации (хинидин)

Клинические варианты синдрома Бругада: классические изолированные изменения на ЭКГ синкопе со специфическими изменениями на ЭКГ синкопе без специфических изменений на ЭКГ скрытая форма – «немое», латентное течение

Wilde, A. A.M. et al. Circulation 2002;106: ЭКГ больных с синдромом Бругада

предикторы неблагоприятного исхода Синдром Бругада: предикторы неблагоприятного исхода Мужской пол связан со злокачественным течением синдрома (мужчины болеют в 8-10 раз чаще чем женщины, что предположительно связано с более высоким уровнем тестостерона, риск ВС у мужчин в 5,5 раз выше). Мужской пол связан со злокачественным течением синдрома (мужчины болеют в 8-10 раз чаще чем женщины, что предположительно связано с более высоким уровнем тестостерона, риск ВС у мужчин в 5,5 раз выше). Симптоматические больные: наличие в анамнезе синкопальных состояний либо ВС Симптоматические больные: наличие в анамнезе синкопальных состояний либо ВС Спонтанный подъем сегмента ST в отведениях V 1 - V 3 в комбинации с синкопе Спонтанный подъем сегмента ST в отведениях V 1 - V 3 в комбинации с синкопе Спонтанные изменения ST и 1-ЭКГ тип синдрома Спонтанные изменения ST и 1-ЭКГ тип синдрома

Стратификация риска при синдроме Бругада Риск остановки сердца от рождения до 40 лет Симптомы % от общего числа больных с синдромом Высокий (ОР 6,4)Наличие изменений на ЭКГ + синкопы 10% Средний (ОР 2,1)Наличие неспровоцированных изменений на ЭКГ 41% НизкийСинкопы (есть или нет) Изменения на ЭКГ отсутствуют 49%

Синдром Бругада: лекарства, которые должны быть исключены Антиаритмики: Аймалин, Флекаинид, Пропафенон, Прокаинамид Психотропные: Амитриптилин, нортриптилин, литий, кломипрамин трифлюоперазин (трифтазин) Анастетики: бупивикаин, пропофол, Другие : ацетилхолин: эргоновин, алкоголь, кокаин

Генетическое тестирование: Только у 25% обнаруживаются описанные мутации Основная задача – выявление бессимптомных носителей мутации в семьях для последующего обследования и наблюдения

Ген альфа-субъеденицы натриевого вольтаж-зависимого канала, тип V Третья хромосома

Генетический анализ Класс I Рекомендовано генетическое тестирование на врожденный синдром Бругада всем детям и подросткам со специфическим ЭКГ-паттероном для синдрома Бругада, c внезапной и «необъяснимой» потерей сознания, внезапной и «необъяснимой» остановкой сердца или желудочковыми нарушениями ритма, со случаями «необъяснимой» внезапной смерти в семье (B). Класс IIb Идентификация мутации в гене SCN5A может дать дополнительную информацию по поводу риска развития ВВС (В). Проект Российских рекомендаций по профилактике внезапной смерти

Рекомендации по профилактике ВСС у больных с синдромом Бругада Класс I Пациентам с клинически и/или на основании молекулярного анализа установленным синдромом Бругада, перенесшим остановку сердца на фоне длительной оптимальной лекарственной терапии рекомендована имплантация ИКД (C).

Рекомендации по профилактике ВСС у больных с синдромом Бругада Класс IIa Пациентам с синдромом Бругада со спонтанным подъемом ST в V 1, V 2, V 3, имеющим указания на синкопе, верифицированными причинными мутациями в гене SCN5A рекомендована имплантация ИКД (C). Рекомендован мониторинг частоты спонтанного подъема ST у пациентов как с клиническими проявлениями заболевания, так и без них, у которых подъем ST возникает только в результате выполнения провокационных фармакологических проб (C). Пациентам с синдромом Бругада и верифицированной ЖТ, которая не привела к остановке сердца, рекомендована имплантация ИКД (C).

Генетические расстройства, связанные с внутриклеточным обменом ионов Са

From SURGERY for CONGENITAL HEART DEFECTS, 3rd Ed., Editors J STARK, M. de LEVAL and VT TSANG Полиморфная желудочковая катехоламинергическая тахикардия

Полиморфная желудочковая тахикардия, триггером для которой является стресс (физический и эмоциональный) Отсутствуют структурные изменения миокарда Манифестирует в молодом возрасте

Рецептор рианодина 2 и кальсеквестрин 2 отвечают за освобождение Са из депо в ответ на активацию вольтаж-зависимого кальциевого канала

Полиморфная желудочковая катехоламинергическая тахикардия Генетические особенности: Генетические особенности: ТипГенНазвание генаПуть наследования CVPT1RyR2ген рецептора рианодина 2 аутосомно- доминантный CVPT2CASQ2ген рецептора кальсеквестрина 2 аутосомно- доминантный и рецессивный

Полиморфная желудочковая катехоламинергическая тахикардия Типичный скрининговый ЭКГ – паттерн: постоянное или транзиторное укорочение интервала PQ (< 0,11с ) без других ЭКГ проявлений WPW-синдрома постоянное или транзиторное укорочение интервала PQ (< 0,11с ) без других ЭКГ проявлений WPW-синдрома Синусовая брадикардия Синусовая брадикардия Высокий циркадный индекс при ХМ-ЭКГ Высокий циркадный индекс при ХМ-ЭКГ

Генетические особенности синдрома КПЖТ Низкая пенетрантность. Возможно бессимптомное носительство патологических аллелей. Корреляция между генотипом и фенотипом отсутствует. Высокая генетическая гетерогенность: 4 гена, более 170 мутаций. Наследуется преимущественно аутосомно- доминантным путем, реже аутосомно- рецессивным путем.

Генетический анализ Класс I Рекомендовано выполнять генетическое тестирование на врожденный синдром КПЖТ всем детям и подросткам с индуцированной физической или сильной эмоциональной нагрузкой полиморфной желудочковой тахикардией, c внезапной и «необъяснимой» потерей сознания, внезапной и «необъяснимой» остановкой сердца, со случаями «необъяснимой» внезапной смерти в семье (B). Проект Российских рекомендаций по профилактике внезапной смерти

Полиморфная желудочковая катехоламинергическая тахикардия Лечение и профилактика: Бета-адреноблокаторы (подбор дозы с использованием нагрузочного теста) Бета-адреноблокаторы (подбор дозы с использованием нагрузочного теста) Имплантация кардиовертера- дефибриллятора Имплантация кардиовертера- дефибриллятора Регулярное обследование каждые 6 или 12 месяцев (ЭКГ покоя, холтер) Регулярное обследование каждые 6 или 12 месяцев (ЭКГ покоя, холтер) Исключить физические нагрузки Исключить физические нагрузки Хирургическая симпатическая денервация сердца Хирургическая симпатическая денервация сердца

Генетическое тестирование причины обморока, спровоцированного физической нагрузкой Обморок, спровоцированный нагрузкой ЭКГ Бругада ГенТест QT ГенТест ЭХОКГ Тредмилл тест Вольтаж критерии ГЛЖ V1-V2 STQTc 460мс Индуцированная ЖЭ/ЖТ КПЖТ ГЛЖ ГКМП ГенТест ГПЖТ ГенТест

Классификация семейных форм мерцательной аритмии Без видимого структурного заболевания Изолированная семейная мерцательная аритмия Ассоциированные с другими каналопатиями 1. Синдром удлиненного QT-3 2. Синдром удлиненного QT-7, синдром Andersen Tawil (ATS) Связан с миссенс- мутацией в гене KCNJ2 (кодирующем D71V). При этом нарушается ток Kir2.1, впускающего ректифицирующего калиевого канала. Мутации в Kir2.1 являются причиной синдрома Andersen Tawil. 3. Синдром короткого интервала QT 4. Синдром Бругада 5. Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия 6. Болезнь Lenègre 7. Перекрестные синдромы

ФП при генетических сердечных заболеваниях (генетические кардиомиопатии) 1) Семейная дилатационная кардиомиопатия 2) Гипертрофическая кардиомиопатия 3) Идиопатическая рестриктивная кардиомиопатия

Клиническая характеристика больных Параметры Больные ГБ и МА (n=51) Больные ГБ (n=51) р Возраст, лет65,41±1,27965,29±1,295нд Пол, м/ж25/26 нд Индекс Кетле, кг/м 2 30,0±0,82129,04±0,610нд ИБС, n 33 нд Длительность ГБ, годы 12,2±0,8015,9±1,510,044 Отягощенный семейный анамнез, n 3427нд Курение, n 11 нд Сахарный диабет, n 99нд Инсульт в анамнезе, n 41нд Максимальное САД, мм рт ст 185,00±2,752198,79±3,784нд Максимальное ДАД, мм рт ст 100,00±1,127103,97±2,053нд Привычное САД, мм рт ст 132,41±1,745138,88±1,198нд Привычное ДАД, мм рт ст 79,31±1,12382,76±1,066нд

Эхокардиографические характеристики больных мерцательной аритмией и контрольной группы Р=0,001НД

Частота аллелей и генотипов полиморфного маркера Trp64Arg в гене ADRB3 у больных с мерцательной аритмией и контрольной группы OR 2.20 CI[ ] p = нд OR 0.24 CI [ ] Р=0,0257 OR 0.43 CI [ ] p =

Независимые факторы ассоциированные с мерцательной аритмией у больных ГБ Длительность ГБ нд 0,009 Объем левого предсердия OR (95% CI) P Факторы Аллель Trp гена ADRB3 0,97 [0,92-1,03] 8,82 [4,46-12,41] 4,78 [1,03-22,42] 0,047

Вклад врожденной предрасположенности в развитие аритмий до сих пор не изучен

12,5 6,4 5,3 2,0 Из 100 леченных больных ОКС аспирин спасает от инфаркта 6 человек: p=0,0005 Аспирин 5 сут-2 года Гепарин 1 нед Нет лечения % n=2488 n=2629

Число леченных розувастатином больных для предотвращения одного события за 5 лет Событие ВсеМужЖен Первичная кт Первичная кт+смертность ИМ, Инсульт, АКШ/ЧБА, Смерть ИМ, Инсульт, Смерть Для сравнения: Статины для ГЛП5-лет NNT Диуретики 5-лет NNT Бета-блокаторы 5-лет NNT Аспирин муж 5-лет NNT Аспирин жен 5-лет NNT

Персонализация терапии Все больше лекарств, которые необходимо назначать «по диагнозу» Многие кардиологические препараты лечат не больного, а популяцию Польза этих вмешательств для конкретного больного не очевидна Мы стоим перед необходимостью научиться индивидуализировать лечение у конкретного больного

И умеющая все это правильно определять до начала лечения Что такое персонализированная медицина? Это медицина, которая дает возможность Распознать предрасположенность к болезни Назначить правильное лекарство В правильной дозе Для подходящей болезни Тому больному, которому это необходимо

Прием лекарства Фармако- кинетика Фармако- динамика Сопутствующие патологические состояния Особенности организма Взаимодействия с окружающей средой Реакция на прием препарата Абсорбция Распределение Метаболизм Элиминация Ферменты, участвующие в метаболизме Транспортные белки Ткани и клетки – мишени Рецепторы Ферменты Ионные каналы Липопротеины Факторы свертывания Сигнальные пептиды Сердечно- сосудистые заболевания Гипертония Гиперлипидемия Диабет Ожирение Инфаркт миокарда НМК Воспаление Метаболический синдром Биологическая вариабельность Физиологическое состояние Раса Пол Возраст Пубертат Беременнность Менопауза Состояние гормональной регуляции Функции почек, печени, кишечника Внешние факторы Пища Алкоголь Курение Физическая активность Контрацепция Некардиологические препараты Пестициды Микотоксины ++++

фармакогеномика Прием лекарства Фармако- кинетика Фармако- динамика Сопутствующие патологические состояния Особенности организма Взаимодействия с окружающей средой Реакция на прием препарата Абсорбция Распределение Метаболизм Элиминация Ферменты, участвующие в метаболизме Транспортные белки Ткани и клетки – мишени Рецепторы Ферменты Ионные каналы Липопротеины Факторы свертывания Сигнальные пептиды Сердечно- сосудистые заболевания Гипертония Гиперлипидемия Диабет Ожирение Инфаркт миокарда НМК Воспаление Метаболический синдром Биологическая вариабельность Физиологическое состояние Раса Пол Возраст Пубертат Беременнность Менопауза Состояние гормональной регуляции Функции почек, печени, кишечника Внешние факторы Пища Алкоголь Курение Физическая активность Контрацепция Некардиологические препараты Пестициды Микотоксины ++++

Sir Archibald Edward Garrod « Идиосинкразии к лекарствам иногда разновидность алергии... В некоторых случаях лекарство вызывает достаточно необычный эффект … но чаще обычное действие лекарства вызывается необычно малой дозой или, с другой стороны, может отмечаться необычная устойчивость … Их тенденция к проявлению в семьях и их близкая связь с такими наследуемыми состояниями, как ангионевротический отек или астма, строго свидетельствует, что идиосинкразия – это врожденная особенность …»

Werner Kalow Описал врожденный дефект холинестеразы, приводящий к тяжелым побочным реакциям на введение прокаина

Индивидуальная оценка действия лекарства – основные направления исследований Расшифровка механизмов, определяющих размер дозировки лекарства Расшифровка механизмов «несостоятельности» лечения Расшифровка механизмов реализации побочного эффекта

Фармакокинетические свойства лекарства Абсорбция Распределение Превращение Элиминация Ферменты, участвующие в метаболизме Транспортные белки

Мартин Клиндерберг : первооткрыватель семейства цитохрома Р-450 Цитохром Р-450

Система цитохрома Р-450 Всего обнаружено более 6000 изоформ этого фермента У человека описано 18 семейств и 43 подсемейства CYP Субстратами для фермента являются практически все органические липофильные соединения

Возраст и метаболизм лекарств In vitro активность CYP у пожилых не отличается от молодых С возрастом, однако, уменьшается масса печени (и кровоток через нее) – примерно на 0,5-1,5% в год Снижается функция почек С возрастом увеличивается количество принимаемых лекарств, и, соответственно, риск взаимодействий

Диета и метаболизм лекарств Многие компоненты диеты могут быть индукторами или ингибиторами системы CYP Употребление пережаренной пищи (Fast- food) увеличивает клиренс многих лекарств и индуцирует CYP1A2, CYP1A1 Один из возможных механизмов действия средиземноморской диеты- благоприятное влияние на механизмы детоксикации

Грейпфрутовый сок и фелодипин: концентрация в плазме 5мг + сок 5 мг D.G. Bailey, et al.; Br J Clin Pharmacol 1998, 46:

Нормальное распределение Множество факторов, определяющих эффективность, но каждый действует не слишком сильно…

Бимодальное распределение действия лекарства Указывает на наличие выраженного действия на эффективность какого либо фактора (например генетического) %

Скорость экскреции % Активность цитохрома CYP2D6 в популяции

Изучение фармакогенетики бетаксолола у больных артериальной гипертонией «Отмывка» 5 дней Включение в исследование День 0 Бетаксолол в дозе мг День 28 Повторное обследование САДДАДЧСС Тредмил тест Мониторирование АД Мониторирование ЭКГ Взятие крови для генетического анализа САДДАДЧСС Тредмил тест Мониторирование АД Мониторирование ЭКГ День 14

Дисперсия динамики ЧСС на фоне бетаксолола у больных с разными генотипами гена CYP2D6 p=0,003

Независимые факторы влияющие на степень уменьшения ЧСС при лечении бетаксололом у больных МА Женский пол нд Ст.тяжести АГ 0,01 Исходная ЧСС нд OR (95% CI) P Факторы Возраст Индекс Кетле 1,04 [1,01-1,08 ] 4,08[1.29-7,62] 0,02 Генотип СС гена Cyp1A2 Курение нд

Метаболизм клопидогрела: PharmGKB.org

Copyleft Clinical Trial Results. You Must Redistribute Slides Концентрация активного метаболита клопидогрела p

Агрегация тромбоцитов в зависимости от генотипа CYP2C19 33% Shuldiner et al (2009) JAMA

Эффективность клопидогрела может зависеть от генетических особенностей больного HR=3.66; 95%CI ( ) P= CYP 2C19 *1/*1 *1/*2 or *2/* years Смерть, инфаркт, экстренная реваскуляризация на фоне приема клопидогрела

Носители аллеля *2 гена CYP2C19: Увеличение дозы клопидогрела Использование альтернативного антитромбоцитарного средства (тикагрелора)

Белок 6 семейства кинестинов (KIF6) Белок внутриклеточного транспортного комплекса Полиморфизм возможно ассоциирован с риском смерти от ИБС

Iakoubova, O. A. et al. J Am Coll Cardiol 2008;51: Действие интенсивной гиполипидемической терапии зависит от генетических особенностей больного: роль KIF6 719Arg

Исследование LIFE: Белые и негры – лозартан против атенолола Primary Endpoint Test for qualitative interaction, p=0.016 Test for treatment-by-subgroup interaction. p=0.005 Лозартан лучше Атенолол лучше

Индивидуальная чувствительность к лекарству Различная вероятность наступления побочных эффектов

ПроцентыАбсолютные числа Новообразования Неблагоприятные реакции на лекарства Самоубийства и убийства Отравление алкоголем ДТП Травмы (без ДТП) БСК 7, , , , ,4 472 ИТОГО внешние причины 43,5% , Челябинская область: структура смертности в трудоспособном возрасте

Изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме статинов Ловастатин CYP3A4 Правастатин- СимвастатинCYP3A4 / CYP2D6 ФлювастатинCYP2C9 АторвастатинCYP3A4 Розувастатин(CYP2C9 / CYP2C19)

Концентрация лекарства Мутации изофермента CYP2D6 и концентрация симвастатина Более 50 мутаций, снижающих активность ферментаБолее 50 мутаций, снижающих активность фермента Увеличение вероятности побочных реакцийУвеличение вероятности побочных реакций Низкая эффективностьНизкая эффективность Основная популяция Мультипликация генаМультипликация гена Vermes Am J Cardiovasc Drugs 2004; 4 (4):

Использованы результаты: исследования SEARCH, (85 миопатий на фоне 80 мг симвастатина из больных) исследования HPS (25 миопатиий на фоне 40 мг симвастатина из больных Примерно полиморфных маркеров у каждого больного The SEARCH Collaborative Group. NEJM 359: , 2008

Полиморфизм растворимого транспортера органических анионов (семейство 1B1) ассоциирован с развитием статиновой миопатии

Скорость поступления статина в печень – вероятный критический момент, определяющий развитие миопатии Снижение дозы статина у носителей аллеля С гена SLCO1B1, теоретически, может помочь избежать 60% миопатий

Сегодня лекарство подобно…

…главная цель – создание лекарства будущего

Гибридизация Типирование маркеров Анализ данныхДНК Fluidic station ScannerSoftware Методика генетических чипов

Сиквенирование: Поиск новых мутаций LMNA sequencing (Lamin A/C) Cost: $ TAT: weeks4 - 6 weeks

В Российской Федерации имеется настоятельная необходимость в создании сети генетических подразделений, способных проводить рутинное генетическое тестирование и консультирование широкого круга кардиологических больных

Мы все еще лишь на пути к великой цели…