Антигипертензивная терапия в первичной и вторичной профилактике инсульта Профессор О.Д. Остроумова Москва
2 1. Уровень АД (САД, ИСГ) 2. Высокая активность ренина 3. Поражение органов-мишеней 4. Высокое АД в утренние часы 5. Гипертонические кризы ( срыв на верхней границе ауторегуляции) 6. Высокая вариабельность АД ( перепады АД от высоких до низких значений) Факторы риска развития инсульта, связанные с артериальной гипертонией
3 Снижение САД в среднем на мм рт.ст. приводит к снижению риска развития ИБС на 21% Инсульта на 37% Смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 25% Общей смертности на 13% Kannel WB et al.,,1971; Rutan G.H. et al., 1988
4 Целевые уровни АД /80-89 мм рт.ст. – для всех категорий больных < 130/80 мм рт.ст. – при сочетании АГ с поражением почек САД
5 Влияние терапии ИСГ на частоту развития инсульта TSDH MRC SHEP *Syst-Eur *Syst-China Всего контролир. исследований 23:20 61:72 103:159 47:77 45:59 234:328 00,51,01,52,0 Лечение лучшеКонтроль лучше 30 (9)% 2Р=0,0001 Относительный риск и ДИ Кол-во осложнений лечение: контроль Исследование Фатальный и нефатальный инсульт Staessen JA et al., Lancet, 2000, 355:
6 В исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) продемонстрирован отличный и стойкий гипотензивный эффект амлодипина ЭналаприлДоксазозинХлорталидонАцебутололНорваск n=119n=121n=117n=126n=114 J.D.Neaton et al, JAMA, 1993 p
7 Исследование TOMHS Амлодипин: эффективность монотерапии в течение 4 лет ЭналаприлДоксазозинХлорталидонАцебутололНорваск % больных, получавших монотерапию n=119n=121n=117n=126n=114 J.D.Neaton et al, JAMA, 1993 p
8 ITT: имевшие намерение лечиться (принявшие хотя бы одну таблетку в рамках исследования) / PP: закончившие исследование согласно протоколу Влияние терапии Арифоном ретард (+ Престариум) на основные сердечно-сосудистые исходы 3845 пациентов с АГ старше 80 лет (61% женщин) в среднем 1,8 лет наблюдения Beckett NS et al. NEJM 2008, 358(18):
9 Бета-блокаторы и риск инсульта 9
10 Влияние различных классов гипотензивных препаратов на риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность у больных с АГ (Мета-анализ плацебо-контролируемых исследований ) Freemantle et al (1999) BMJ 318: Yusuf S.,Wittes J., Friedman L., Overview of results of randomized clinical trials in heart disease J.Am Med.Ass 1988; 260: %16%28%ИБС 16% 10%Общая смертность 30%38%34%Инсульты Ингибиторы АПФБета-блокаторыДиуретики (низкие дозы) % снижения риска Основные осложнения
11 HOPE: рамиприл (10 мг) достоверно снижает риск развития первичных и повторных инсультов * * р
12 Лозартан эффективен в профилактике инсульта (Блоктран, Лориста и др.) Dahlöf B et al Lancet 2002;359:
13 Результаты исследования ДЖИКЕЙ ХАРТ демонстрируют преимущества Диована по сравнению с терапией без БРА у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями ПациентыАГ и /или ИБС и/или ХСН 1 Первичная точка (СС осложнения и смерть) - 39% Снижение риска инсульта - 40% Снижение риска стенокардии - 65% 1. Mochizuki et al. Lancet 2007;369: Sawada, T. et al. Eur Heart J 2009 Oct;30(20): Epub 2009 Aug 31. БРА = блокаторы рецепторов ангиотензина II СС = сердечно-сосудистый
14 SCOPE: результаты в отношении заболеваемости и смертности Общая смертность Все инсульты Смертельные инсульты Все ИМ Смертельные ИМ Основные СС события СС смерти Несмертельные ИМ Несмертельные инсульты Уровень на 1000 пациенто-лет n n Контроль (n =2460) Атаканд (n =2477) СС – сердечно-сосудистый, ИМ – инфаркт миокарда SCOPE Study Group. J Hypertens. 2003; 21:
Микардис: снижение комбинированного риск а инфаркта, инсульта и смерти от ССЗ в исследовании TRANSCEND подтверждает защитное действие телмисартана у больных с высоким риском осложнений Снижение комбинированного СС риска (вторичная конечная точка: СС смерть, ИМ, инсульт [=первичная конечная точка HOPE]) The TRANSCEND Investigators. Lancet 2008; 372: Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка, включающая СС смерть, ИМ, инсульт и госпитализацию по поводу сердечной недостаточности) Относительный риск 0,92 (разница не достигла статистической значимости) Кол-во в группе риска Телмисартан + стандартная терапия Стандартная терапия ,0% Длительност ь наблюдения, годы Относительный риск 0,87 (95% ДИ 0,76 – 1,00); p = 0,048 Кумулятивная частота (%) Стандартная терапия Телмисартан + стандартная терапия
Комбинированная терапия – всегда эффективнее Какая комбинация лучше?
17 ASCOT: cистолическое и диастолическое АД мм рт ст наблюдение (лет) Исходно атенолол тиазид амлодипин иАПФ Ср. различие 1.9 Посл визит Ср. различие 2.7 САД ДАД
18 ASCOT: мозговые инсульты (фатальные и нефатальные) Кол-во больных Амлодипин иАПФ Атенолол тиазид лет Амлодипин иАПФ Атенолол тиазид ОР = 0,77 (0,660,89) p = 0,0003 %
19 Применение Эксфоржа по сравнению со свободной комбинацией приводит к достоверному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений в реальной практике Инфаркт Миокарда Инсульт Сердечная недостаточность Нефропатия Эксфорж (n=2949) vs свободная комбинация амлодипина и валсартана (n=608), анализ базы данных применения препаратов в условиях реальной клинической практики Германии. Минимальный срок наблюдения за пациентами – 12 месяцев до и после назначения терапии комбинацией амлодипин/валсартан Kaiser E. et al. Journal of Hypertension, Vol 29, e-Supplement A, June 2011, e282, PP % P= % P= % P= % P
20 Рациональные (эффективные) комбинации препаратов ИАПФ + диуретик (НолипрелА, Ко-перинева, аккузид, амприлан H, Ко-диротон и др.) БРА + диуретик (Ко-диован, Лориста H, Вальсакор H, Атаканд плюс, Микардис плюс и др.) ИАПФ + АК (Престанс, Дальнева, Экватор и др.) БРА + АК (Эксфорж и др.) дигидропиридиновый АК + β-АБ (Конкор АМ) АК + диуретик β-АБ + диуретик (Лодоз)
21 1. Уровень АД (САД, ИСГ) 2. Высокая активность ренина 3. Поражение органов-мишеней 4. Высокое АД в утренние часы 5. Гипертонические кризы ( срыв на верхней границе ауторегуляции) 6. Высокая вариабельность АД ( перепады АД от высоких до низких значений) Факторы риска развития инсульта, связанные с артериальной гипертонией
22 Стратификация риска у больных АГ ФР, ПОМ и СЗ Артериальное давление (мм рт.ст.) АГ 1 степени /90-99 АГ 2 степени / АГ 3 степени 180/110 Нет ФР Низкий доп. рискСредний доп. рискВысокий доп. риск 1-2 ФР Средний доп. риск Очень высокий доп. риск 3 ФР, ПОМ, МС или СД Высокий доп. риск Очень высокий доп. риск АКС Очень высокий доп. риск
23 Цереброваскулярные осложнения у пациентов с АГ при наличии и отсутствии ГЛЖ На основании данных Verdecchia P et al Circulation 2001;104:2039– Кумулятивная частота цереброваскулярных событий (%) По данным ЭКГПо данным эхокардиографии Длительность наблюдения (годы) ГЛЖ+ ГЛЖ– ГЛЖ+ ГЛЖ – ГЛЖ+ ГЛЖ–ГДЖ+ 0,73 2,04 0,57 1,50 Частота цеброваскулярных событий 100 пациентов-лет Длительность наблюдения (годы) p=0,
24 Рекомендации по выбору антигипертензивных препаратов в зависимости от клинической ситуации (РМОАГ, 2010) Поражение органов-мишеней ГМЛЖ иАПФ, БРА, АК Бессимптомный атеросклероз АК, иАПФ МАУ иАПФ, БРА Поражение почек иАПФ, БРА Особые клинические ситуации ИСАГ Диуретики, АК Пожилые Диуретики, АК, БРА МС иАПФ, БРА, АК СД иАПФ, БРА Беременность АК, БАБ, метилдопа
25 Влияние разных групп антигипертензивных препаратов на регресс ГМЛЖ ДиуретикиБета- блокаторы АКиАПФ АРА P=0.04 P=0.01 Klingbeil et al. Am J Med 2003;115:41–46 (%)
26 Пациенты с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка 3 года лечения лизиноприлом Rizzoni D.: J.of Hypertens p
27 Аффинность к тканевому АПФ различных ингибиторов АПФ R. Ferrari, European Congress of Cardiology, 2004 Периндоприл Квинаприл Рамиприл Эналаприл Фозиноприл Каптоприл Аффинность к тканевому АПФ DD50 x10 -11
28 LIVE: Динамика показателей Эхо КГ % (Нед. О- посл. определение) Арифон ретард 1,5 мг Эналаприл 20 мг ИММЛЖЗадн. стенка ЛЖ Межжелуд перегородка Внутр. диаметр ЛЖ
29 Влияние на ГMЛЖ
30 Конкор вызывает значительную регрессию гипертрофии миокарда Прием бисопролола уменьшал массу левого желудочка у больных АГ на 11%, а прием эналаприла - на 7%. Бисопролол 10 мг Индекс массы левого желудочка, г/м 2 2 месяца Эналаприл 20 мг месяцев Gosse P. et al, 1990 Исходно
31 Частота выявления сопутствующей патологии при АГ в зависимости от наличия микроальбуминурии Luft, Agrawal, J Cardiovasc. Pharmacol., 1999 n=11343 человека во всех случаях p
32 скорость экскреции альбумина (%) MARVAL: диован vs амлодипин у больных СД II типа и МАУ Viberti G et al. Circulation. 2002;106: недели Валсартан (n= 146) Амлодипин (n= 145) - 8% - 44%* 332 пациента с сахарным диабетом II типа САД
33 Рекомендации по выбору антигипертензивных препаратов в зависимости от клинической ситуации (РМОАГ, 2010) Поражение органов-мишеней ГМЛЖ иАПФ, БРА, АК Бессимптомный атеросклероз АК, иАПФ МАУ иАПФ, БРА Поражение почек иАПФ, БРА Особые клинические ситуации ИСАГ Диуретики, АК Пожилые Диуретики, АК, БРА МС иАПФ, БРА, АК СД иАПФ, БРА Беременность АК, БАБ, метилдопа
34 * ** * АРИФОН АРИФОН ретард 1.5 мг/сутки Эналаприл 10 мг/сутки После 12 месяцев лечения ** ** P value for one-sided equivalence test= * P < 0.05 Соотношение мочевой альбумин/креатинин (мг/ммоль) Арифон ретард снижает микроальбуминурию так же эффективно как эналаприл Marre M, Fernandez M, Garcia Puig J et al. J Hypertens 2002;20 (suppl 4):S338 ОПТИМАЛЬНАЯ КАРДИОПРОТЕКЦИЯ До начала лечения
35 ТОЛЩИНА ИНТИМЫ-МЕДИИ (ТИМ): независимый фактор риска ИМ и инсульта Частота ИМ/МИ на 1000 человеко/лет 4476 пациентов > 65 л без ССЗ ср. длительность 6,2 года методультрасонографии К в и н т и л и Т И М a. carotis N. Engl. J. Wed., 1999, 340, 14.
36 Рекомендации по выбору антигипертензивных препаратов в зависимости от клинической ситуации (РМОАГ, 2010) Поражение органов-мишеней ГМЛЖ иАПФ, БРА, АК Бессимптомный атеросклероз АК, иАПФ МАУ иАПФ, БРА Поражение почек иАПФ, БРА Особые клинические ситуации ИСАГ Диуретики, АК Пожилые Диуретики, АК, Сартаны МС иАПФ, БРА, АК СД иАПФ, БРА Беременность АК, БАБ, метилдопа
37 Pitt et al. Circulation PREVENT: влияние амлодипина на каротидный атеросклероз (толщина интимы-медии) Норваск Плацебо Среднее изменение (мм) через 3 года P=.007
38 1. Уровень АД (САД, ИСГ) 2. Высокая активность ренина 3. Поражение органов-мишеней 4. Высокое АД в утренние часы 5. Гипертонические кризы ( срыв на верхней границе ауторегуляции) 6. Высокая вариабельность АД ( перепады АД от высоких до низких значений) Факторы риска развития инсульта, связанные с артериальной гипертонией
39 Увеличение риска инсульта при утренних подъемах АД 1.22 (1.05–1.4) Р=0.008 Увеличение риска инсульта на каждые 10 мм рт.ст. при утреннем подъеме АД 1.75 (1.2–2.55) Р= Относит.риск (95% ДИ) Утренние подъемы АД даже на 10 мм рт.ст. выше нормального суточного уровня увеличивают риск инсульта на 22% Риск инсульта при увеличении среднесуточного САД на 10 мм рт.ст. утренние подъемы АД Утренние подъемы АД отсутствуют Kario K et al. Clinical implications of morning blood pressure surge in hypertension. J Cardiovasc Pharmacol 2003 Dec;42 Suppl 1:S ДИ = доверительный интервал АД = артериальное давление САД = систолическое артериальное давление Относительный риск (ЕД)
40 Benczúr B.Balatonfüred,1999 часы Снижение АД в ранние утренние часы ДИРОТОН ® (лизиноприл) мм рт.ст.
41 ПРЕСТАРИУМ: надежный контроль АД в течение > 24 часов при однократном приеме Morgan T. Anderson A. - Hypertension 1993 ; vol 21 : 568 ПРЕСТАРИУМ эналаприл фозиноприл квинаприл каптоприл 87% 100% 55% 70% 50% 60% 45% 63% 38% 60% 32% 38% Количество сердечно-сосудистых осложнений 8:00 12:0016:0020:0024:004:008:00 Прием препарата
42 Время полувыведения из плазмы крови Норваска и других антагонистов Са Buckley MMT, et al. Drugs. 1990;39:757–806; Saltiel E, et al. Drugs. 1988;36:387–428; Fitton A, Benfield P. Drugs. 1990;40:31–74; Sorkin EM, Clissold SP. Drugs. 1987;33:296–345; McTavish D, Sorkin EM. Drugs. 1989;38:19–76; Data on file. Pfizer Inc, New York, NY Время (час) 30–50 2–11 10–36 6–11 1–2 3–7 Амлодипин Дилтиазем Фелодипин Исрадипин Никардипин Верапамил
43 Надежный контроль АД более 24 час Jaillon P, Asmar R et al. J Hypertens 2001;19 (suppl 2):S234 АРИФОН ретард 1 таблетка в день Время (ч) АД (мм рт.ст.) САД ДАДn=189 > 24 Ч КОНТРОЛЬ АД
44 Индекс T/Р антагонистов рецепторов ангиотензина II Индекс T/Р антагонистов рецепторов ангиотензина II Лосартан60-72 Валсартан65-70 Ирбесартан55-77 Телмисартан (Микардис) Кандесартан (Атаканд) Эпросартан66-88 Van Liefde I. et al. Molecular and Cellular Endocrinology 2009;302: M
45 1. Уровень АД (САД, ИСГ) 2. Высокая активность ренина 3. Поражение органов-мишеней 4. Высокое АД в утренние часы 5. Гипертонические кризы ( срыв на верхней границе ауторегуляции) 6. Высокая вариабельность АД ( перепады АД от высоких до низких значений) Факторы риска развития инсульта, связанные с артериальной гипертонией
46 Эффект различных классов антигипертензивных препаратов на вариабельность АД АГП vs плацебо; согласно nротоколам исследований, включенных в мета-анализ, дoбавление других ангипертензивных препаратов на протяжении всего исследования не разрешалось. ССВ – АК, ДД – диуретики, АRB - АРА, АСЕI – иАПФ, ВВ – бета-блокаторы
47 SD САД между визитами CV САД между визитами Атенолол + ТД (n=9228) Амлодипин + Периндоприл (n=9302) Разница (95%ДИ) P Cр. САД, мм рт.ст. (мean+SD)141,8 ± 13,0139,1 ±11,12,68 (2,58-2,78)< 0,0001 Maкс. САД, мм рт.ст. (мean+SD)164,2 ±18,9157,4 ±16,16,80 (6,68-6,92)
48 Все пациенты Наблюдение за пациентом Последующее наблюдение (годы) 0 виз. 6 нед. 3 мес. Средний коэффициент вариации (CV) САД (внутри визита) Rothwell PM et al. Lancet Neurology. 2010;9: ASCOT-BPLA: вариабельность САД внутри визита (все пациенты) Амлодипин/Периндоприл Атенолол/Диуретик
49 CАД ДАД Атенолол/ТД Амл/Пер P Атенолол/ТД Амл/Пер P (n=947) (n=918) (n=947) (n=918) SD день 1 1,74 ( +3,80) 11,02 ( +3,43) < 0,0001 8,00 ( +2,52) 7,71 ( +2,48) 0,008 СV=КВ день 8,76 (+2,22) 8,28 (+1,97)
50 КОНСТАНТА: ПРЕСТАНС снижает вариабельность АД
51 Динамика вариабельности АД в дневные и ночные часы на фоне 12 недель терапии Экватором SD, мм рт.ст. Группа Экватор (n=31) До лечения На фоне лечения Вариабельность дневного САД 16,5±0,8 13,4±0,7* Вариабельность дневного ДАД 11,9±0,6 10,3±0,4* Вариабельность ночного САД 13,6±0,7 10,5±0,5* Вариабельность ночного ДАД 10,5±0,5 8,5±0,5* Примечание: * - р < 0,05 по сравнению с исходными данными. Фарматека 2012
52 Экватор нормализует вариабельность АД в дневные и ночные часы По данным СМАД норма вариабельности дневное САД: до лечения 13 (41,9%), через 12 недель 21 (67,7%) пациентов; дневное ДАД: до лечения 23 (74,2%), через 12 недель 30 (96,8%) больных; ночное САД: до лечения 24 (77,4%), через 12 недель 29 (93,5%) пациентов; ночное ДАД: до лечения 22 (71%), через 12 недель 30 (96,8%) пациентов. Фарматека 2012
53 Взаимосвязь уровня мочевой кислоты и риска возникновения инсульта Franse LV et al. Serum uric acid, diuretic treatment and risk of cardiovascular events in the Systolic Hypertension in the Elderly Program(SHEP). J Hypertens 2000;18:
Лозартан – единственный сартан, снижающий уровень мочевой кислоты (Блоктран, Лориста и др.)
55 Повторный инсульт – 1 инсульт из 5 - повторный – частота: Ишемический инсульт Годичный риск (%) 1 год годы 5-8 После 5 лет30-40 Инфаркт миокарда15 Смерть от сердечно-сосудистых заболеваний 15 – более выраженные физические и психические нарушения, большая нагрузка на медицинские учреждения/затраты – страх рецидива: 1 - Samsa G et al. Stroke. 1999;30:
56 Выбор АГП в зависимости от клинической ситуации Поражение органов-мищеней ГЛЖБРА, ИАПФ, АК Бессимптомный атеросклерозАК, ИАПФ МикроальбуминурияИАПФ, БРА Поражение почекИАПФ, БРА Ассоциированные клинические состояния Предшествующее ОНМКЛюбые АГП Предшествующий ИМβ-БАБ, ИАПФ, БРА ИБСβ-АБ, АК, ИАПФ ХСНД, β-АБ, ИАПФ, БРА, антагонисты альдостерона Мерцательная аритмия пароксизмальнаяИАПФ, БРА Мерцательная аритмия постояннаяβ-АБ, недигидропиридиновые АК Почечная недостаточность / протеинурияИАПФ, БРА, петлевые диуретики Заболевания периферических артерийАК Особые клинические ситуации ПожилыеБРА, АК, диуретики ИСАГАК, диуретики Метаболический синдромБРА, ИАПФ, АК Сахарный диабетБРА, ИАПФ БеременностьАК, метилдопа, β-АБ
57 Выбор рациональных и возможных комбинаций АГП в зависимости от клинической ситуации Поражение органов-мищеней ГЛЖБРА / ИАПФ с ТД или АК Бессимптомный атеросклерозБРА / ИАПФ с АК МикроальбуминурияБРА / ИАПФ с ТД Поражение почекБРА / ИАПФ с ТД Ассоциированные клинические состояния Предшествующее ОНМКЛюбые рациональные комбинации АГП Предшествующий ИМβ-БАБ / АК с БРА / ИАПФ, β-БАБ с АК ИБСβ-АБ или АК с БРА или ИАПФ ХСНБРА / ИАПФ с β-АБ и ТД Почечная недостаточность / протеинурияБРА / ИАПФ с петлевым диуретиком Заболевания периферических артерийАК с БРА / ИАПФ Особые клинические ситуации ПожилыеБРА / ИАПФ с АК / ТД ИСАГАК с ТД, АК или ТД с БРА / ИАПФ Метаболический синдромБРА / ИАПФ с АК / ТД Сахарный диабетБРА / ИАПФ с АК / ТД БеременностьМетилдопа с АК / β-АБ
пожилых пациентов с инсультом или ТИА в анамнезе Монотерапия индапамидом (арифоном) 2,5 мг против плацебо, наблюдение в течение 2 лет 1,0 Индапамид лучше Плацебо лучше 0,750,51,251,5 Снижение риска 31% (95% ДИ 43-15%) PATS: индапамид во вторичной профилактике инсульта у лиц пожилого возраста
59 Повторный инсульт (доля больных) 95% ДИ % P
60 Летальный или инвалидизирующий Нелетальный и неинвалидизирующий Ишемический инсульт Геморрагический инсульт Инсульт неизвестной этиологии Всего инсультов Осложнение Акт.терап.*Плацебо n=3051 n= Преимущ. активн. Преимущ. плацебо Снижение риска (95%д.и.) 33% (15-46) 24% (9-37) 24% (10-35) 50% (26-67) 18% (-24-45) 28% (17-38) Тип мозгового инсульта PROGRESS: тип мозгового инсульта Отношение рисков 1.0 *Активная терапия: Перстариум 4 мг ± индапамид Lancet 2001; 358:
61 Частота инсультов = -43% р=0,0009 Комбинированная ветвь (периндоприл+индапамид) НолипрелА, Ко-Перинева PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001;358:1033–41. Частота инсультов (%) Годы Контрольная группа
62 Активное лечение ИсследованиеСнижение риска инсульта Снижение смертности Периндоприл +индапамид 1 -43% p
63 Показания к применению Периневы и Ко-Периневы: Артериальная гипертензия (Перинева и Ко-Перинева) Хроническая сердечная недостаточность (Перинева) Профилактика повторного инсульта (в составе комплексной терапии с индапамидом) у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе (инсульт или транзиторная церебральная ишемическая атака) (Перинева, Ко-Перинева) Стабильная ишемическая болезнь сердца (ИБС): снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда и/или коронарную реваскуляризацию (Перинева) Инструкции по медицинскому применению препарата Перинева и Ко-Перинева
Спасибо за внимание!