Использование инфузионной формы L-аргинина в комплексном лечении пациентов с хронической болезнью почек II и III стадии в сочетании с ИБС Профессор А.В.Курята Днепропетровская медицинская академия

Прогрессирование атеросклероза начинается с нарушения функции эндотелия Молекула адгезии Гладкомышечные клетки Поражение эндотелия приводит к: Сужению сосудов Отложению липидов и снижению их выведения (клиренса) Адгезии тромбоцитов и лейкоцитов Миграции и росту гладкомышечных клеток Моноцит Х-ЛПНП Libby P. Circulation.2001;104: ; Ross R. N Engl J Med. 1999;340: ; Davignon J, Ganz P. Circulation. 2004;109(suppl III):III-27–III-32.

Schachinger V et al. Circulation 2000; 101: Частота сердечно-сосудистых осложнений выше у больных с ИБС с нарушенной функцией эндотелия Нарушенная функция эндотелия – предиктор развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с ИБС % пациентов без сердечно- сосудистых осложнений месяцы наблюдений Нормальная функция эндотелия Нарушенная функция эндотелия 7-летнее исследование выживаемости пациентов с ИБС. Функция эндотелия коронарных артерий оценивалась при коронарографии

Дилатация связанная с кровотоком (%) Частотасердечно-сосудистыхосложнений(%) ( ) ( 10.3) ( 19.0) Прогрессирование эндотелиальной дисфункции Исследование Schächinger : Эндотелиальная дисфункция коронарных артерий и сердечно-сосудистые осложнения N=147 Длительность: 7 лет Schächinger V, et al. Circulation. 2000;101:

*- достовірність відмінностей між групою хворих із стенозом 1 коронарної артерії та багатосудинним ураженням (p

Эндотелиальная дисфункция как предиктор смертности/госпитализации у больных с ХСН

Гипертензия: континуум болезни : Vascular biology in clinical practice/written by Mark C. Houston by Hanley & Belfus, Inc.

Почечные эффекты : Vascular biology in clinical practice/written by Mark C. Houston by Hanley & Belfus, Inc.

Риск всех видов смертности и кардиоваскулярной патологии в зависимости от pСКФ Событие Частота событий рСКФ

Микроальбуминурия - независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний Gerstein et al. JAMA 2001;286:421–426 * * p < 0.05 по сравнению с нормоальбуминурией * * Относительный риск Все серд.-сосуд.осложнения Общая смертость Госпитализация СН

Строение клубочкового фильтра Цитоплазма эндотелия Фенестры Малые отростки подоцита ГБМ Щелевидная диафрагма

Общая длина всех капилляров в одном клубочке – 0,95 см Общая длина всех клубочковых капилляров в обеих почках – м Общая площадь всех клубочковых капилляров обеих почек – см2 Общая площадь фильтрующей поверхности в обеих почках – 516,1 см2 A. Bohle et al., Kidney Intern. 1998, V.54, Suppl.67, S

Регуляция эндотелиальной функции Внутренняя часть Кровеносного сосуда Гладкомышечная клетка сосуда Эндотелиальная клетка сосуда

Дизайн исследования В исследование включено 25 пациентов с ХБП II и III ст. (9 мужчин 16 женщин) в сочетании с ИБС. Средний возраст составил 54,7 (8,7) ± 2,3 лет. Контрольную группу составили 10 практически здоровых людей (2 мужчин – 20% и 8 женщин – 80%) сопоставимых по полу и возрасту. Группа наблюдения Группа сравнения n=13 в комплекс терапии дополнительно включен L-аргинин ( препарат тивортин,производитель компания Юрия -Фарм ) 4,2% -100 мл в/в капельно 1 раз в день в течении 10 дней n=12 нефропротекторная терапия

Цель исследования 1. оценить эффективность использования Lаргинина ( тивортина,компания Юрий-Фарма ) в коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с ХБП II и III стадии (СКФ – 89 – 30 мл/мин) в сочетании с ИБС и влияние на уровень суточной протеинурии 2. оценить внутрисосудистую активацию тромбоцитов и ее изменение на фоне лечения Lаргинином ( тивортином, компания Юрий-Фарма ) у пациентов с ХБП III стадии (СКФ – 59 – 30 мл/мин) в сочетании с ИБС

Функціональний стан ендотелію судин у хворих на ХСН із збереженою систолічною функцією Хворі на ІХС та АГ без ХСН Хворі з ХСН (ФВ > 45%) * – достовірність відмінностей ознак (p

Рівень ендотеліальної дисфункції при ХХН. 20 % 80% Хворі на ХХН ІІІ і ІV ст. (n=42) ЕЗВД - 8,1 [5,2;10,8] % Контрольна група (n=10) ЕЗВД - 13,3 [10,3;14,3] % - Ендотеліальна дисфункція - Нормальна функція ендотелію *#*# Примітка: * - достовірність відмінностей у порівнянні з хворими на ХХН І ст. (p

Влияние препаратов на уровень NO иАПФ ( брадикинин NO + О 2 - ) БКК ( NO, РРК [реактивные роазновидности кислорода]) БРА ( брадикинин, NO, РРК) Содержание NO также повышается при назначении таких препаратов, как: Статины Эстрогены Тетрагидробиоптерин Антиоксиданты Аспирин А также при физических упражнениях

Давление сдвига ТОК КРОВИ РЕЦЕПТОР АГОНИСТ (ацетилхолин) АРГИНИН РАССЛАБЛЕНИЕ NO-СИНТЕТАЗА ЦИТРУЛЛИН NO ГУАНИЛАТЦИКЛАЗА ГТФ ГМФ ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ КЛЕТКА ГЛАДКОМЫШЕЧНАЯ КЛЕТКА

Характеристика пациентов исследуемых групп по сравнению с контрольной в исходном состоянии Показатель1-я группа n=13, М (Sd)±m 2-я группа n=12, М (Sd)±m Контрольная группа Исходное состояние ЭЗВД, %5,4 (3,2) ±1,08*5,7 (3,1) ± 1,12*13,3 (4,7) ± 2,7 САД, мм.рт.ст.154,8 (25,2) ± 8,7*152,7 (23,6) ± 7,4*127,1 (10) ± 5,2 ДАД, мм.рт.ст. 92,5 (8,8) ± 1,56*92,7 (9,0) ± 1,54*74,3 (6,7) ±1,07 ЧСС, уд в мин. 80,4 (10,0) ±1,7782,1 (10,1) ± 1,7980,1 (9,1) ± 1,46 Суточная протеинурия, г/сутки 1,36 (0,56) ± 0,02*1,47 (0,68) ±0,45*0,12 (0,02) ± 0,04 СКФ, мл/мин.54,4 (17,6) ± 3,1*55,1 (18,1) ± 3,5112,4 (27,1) ±5,6 Креатинин, мкмоль/л 206,3 (37,3) ± 10,3*204,3 (29,3) ± 9,4*77,5 (12,7) ± 9,1 Примечание: *- достоверность различий по сравнению с контрольной группой

Частота выявления эндотелиальной дисфункции (ЭЗВД, %) в исходном состоянии Группа наблюдения, n=25Группа контроля, n=10

Улучшение эндотелий-зависимой вазодилятации на фоне лечения, % ( р = 0,035) 64,8% 28,1%

Динамика изменения функции эндотелия в обеих группах на фоне лечения Исследуемая группа Группа сравнения 10 дней

Динамика изменения суточной протеинурии на фоне лечения, г/сутки ( р=0,045) 51,7% 72,8%

Динамика изменения суточной протеинурии в обеих группах на фоне лечения

ГруппаФункциональные группы тромбоцитов (%) Неактивир о-ванные Активирован -ные Дегранулиро- ванные Аг г региро- ванные ХБП I ст. (n= 1 3)58(3,1) ±1,742(3,6) ±1,714(2,7) ±1,512(0,6) ±0,3 ХБП III ст. в сочетании с ИБС (n=12) 37(9,3) ±2,7*63(9,3) ±2,7*17,5(4,3) ±1,321(4,5) ±1,3* Примечание: * - достоверность различия р

Рис.1. Внутрисосудистая активация тромбоцитов методом трансмиссионной электронной микроскопии у пациента с ХБП 1 стадии: Неактивированные тромбоциты – 62% Агрегированные тромбоциты – 11%, Дегранултрованные тромбоциты – 10%, активированные тромбоциты – 38%

Рис.2. Внутрисосудистая активация тромбоцитов методом трансмиссионной электронной микроскопии у пациента с ХБП III ст. в сочетании с ИБС: Неактивированные тромбоциты – 31% Агрегированные тромбоциты – 24%, Дегранултрованные тромбоциты – 16%, активированные тромбоциты – 69%

Рис.3. Внутрисосудистая активация тромбоцитов методом трансмиссионной электронной микроскопии у пациента с ХБП III ст. в сочетании с ИБС после применения L-аргинина: Неактивированные тромбоциты – 45%, на 45,2 % Агрегированные тромбоциты – 19%, на 20,8% Дегранултрованные тромбоциты – 14%, активированные тромбоциты – 55%, на 20,3%

Распределение тромбоцитов по функциональным группам на фоне применения L-аргинина (данные трансмиссионной электронной микроскопии), n=12 Функциональн ые группы тромбоцитов (%) ХБП III ст. в сочетании с ИБС (n=12) р Исходное состояние После лечения Неактивиро- ванные 37(9,3) ±2,752,5(7,9) ±3,2р=0,034 Активирова нные 63(9,3) ±2,747,5( 3,9 ) ±3,2р= 0,045 Дегранулиро- ванные 17,5(4,3) ±1,316,0(3,1) ±1,3р=0,5612 Агрегированные21(4,5) ±1,313,5(2,14) ±0,9р=0,054

Пациенты с ХБП 3 ст. чаще умирают, чем попадают на заместительную терапию Adapted from Keith et al Arch Intern Med ,998 CKD patients followed for 5 years 3 стадия Почечнозаместительная терапия1.3% Смерть 24.3%

Основные нейрогормональные блокаторы при ХСН Натрийуретические пептиды (НЭП) Эндотелий Цитокины РААССАС ИАПФБАБ (вместе с ИАПФ) Гипертрофия ЛЖ, апоптоз, ишемия, аритмия, ремоделирование сердца, фиброз Задержка натрия и воды Прогрессирование ХСН +