1 КРОВЬ:ЛЕЙКОЦИТЫ,ИММУНИТЕТ

2 + натуральные киллеры + дендритные клетки

3 Тучные клетки: большие тканевые клетки; при повреждении или под действием антител выделяют медиаторы воспаления, которые повышают проницаемость сосудов, что позволяет комлементу и лейкоцитам поступать из кровотока в ткани. коротко- живущие дают тканевые макрофаги и дендритные клетки фаго- циты Число и функции лейкоцитов (в крови).

4 Л Л М М М

5 Иммунитет – устойчивость к инфекции (к чужеродному материалу – бактерии, вирусы, полимеры, трансплантант). * естественный (врожденный, неизменный; в течение минут-часов); * приобретенный (в результате адаптивного иммунного ответа; формируется способность усиленно реагировать на повторную встречу с возбудителем). Нежелательные эффекты: аутоиммунитет, гиперчувствительность, отторжение трансплантанта.

6 Естественный иммунитет (гуморальный и клеточный) - интерфероны: ответ на вирусную инфекцию, блокада репли- кации вируса, активация иммунной системы - лизоцим (lysozyme, мурамидаза): фермент, выделяемый макрофагами и атакующий клеточную стенку бактерий - система комплемента: группа белков плазмы; при активации с помощью антител либо непосредст- венно бактерий (грамотрицательных) запускает воспаление и лизис бактерий - тканевые макрофаги - тучные клетки - гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы = полиморфно-ядерные лейкоциты) - натуральные киллеры воспаление клетки, зараженные вирусами

7 Приобретенный иммунитет (гуморальный и клеточный) - антитела ( -глобулины): связываются с чужеродными веществами-антигенами, нейтрализуя их, активируя фагоциты и систему комплемента - В-лимфоциты (выработка антител) - Т-лимфоциты: делятся на несколько субпопуляций: * взаимодействующие с В-клетками (Т-хелперы, тип 2) * активирующие макрофаги (Т-хелперы, тип 1) * убивающие зараженные вирусами клетки (Т-киллеры) антигены

8 IgG Н – тяжелые цепочкиL – легкие цепочки V – вариабельные участки (связывание с антигеном) С – участки связывания с системой комплемента и лейкоцитами свободным или на поверхности клетки ПРИОБРЕТЕННЫЙ ИММУНИТЕТ АКТИВАЦИЯ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА

9

10 Бактериальные полисахариды, липополисахариды, оболочки вирусов ЭЛЕМЕНТЫ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА: C1-C9, B, D, P – профермен- ты, постепенно формируют атакующий комплекс (С5-С9) СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

11 Комплексы антиген- антитело КЛАССИЧЕСКИЙ ПУТЬ АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ ПУТЬ нейтрализация вирусов опсонизация воспалительные реакции, хемотаксис: запускаются а -фрагментами Бактериальные мембраны и элементы клеточной стенки, факторы комплемента P, D, B ЛИЗИС литический комплекс СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА * Опсонизация: процесс присоединения веществ-опсонинов (иммуноглобулинов, элементов системы комплемента) к бактериям, в результате чего последние становятся более «заметными» для фагоцитов. ** ** * Антитела и компле- мент образуют на поверхности вируса слой, не позволя- ющи й присоединяться к клетке-мишени

12 Fc C3b прикреп- ление захват образование фаголизосом и дегрануляция ФАГОСОМА гранулы мембрана мембранная оксидаза NADPH NADP МРО – миело- пероксидаза Лактоферрин – захват железа ОПСОНИЗАЦИЯ Fc

13 АНТИГЕНЫ И АНТИТЕЛА АНТИГЕН \ АНТИТЕЛО эпитопы антигенов пара- топы анти- тел Каждый тип антител с уникальным паратопом образуется особой группой В-лимфоцитов (клеточный клон). Таких клонов в организме человека – несколько миллионов «на все случаи жизни», то есть практически для всех вариантов эпитопов антигенов. Аг1 Аг2 Аг3 распозна- вание распозна- вание распозна- вание

14 Клон может синтезировать антитела с одним и тем же паратопом, но с разными свойствами остальной части молекулы (т.е. относящееся к разным классам и выполняющее разные функции): IgG IgA IgD IgM IgE

15 IgG IgМ Кроме иммуноглобулинов, антиген-распознающими свойствами обладает рецептор Т-клеток; в случае Т-клеток антиген должен предъявляться совместно с белками главного комплекса гистосовместимости (МНС) типа I или типа II. рецептор Т-клетки рецептор В-клетки (IgD) IgA

16 14-я хр-ма, тяжелая цепь 100 V-типов Х 20 D-типов Х 4 J-типа = 8000 вариантов (формирование клонов) Выбор класса антитела конкретной В-клеткой Легкая цепь – 3000 вариантов V1 V2 Vn D1 D2 Dn J1 J2 J3 J4 V9 D3 J4 ОСНОВНОЙ ИСТОЧНИК РАЗНООБРАЗИЯ АНТИТЕЛ - ПЕРЕГРУППИРОВКА ГЕНОВ СОМАТИЧЕСКАЯ РЕКОМБИНАЦИЯ СИНТЕЗ ИММУНОГЛОБУЛИНА М ТРАНСКРИПЦИЯ ПРОЦЕССИНГ РНК СИНТЕЗ БЕЛКА Конечная ДНК ДНК Первичный транскрипт РНК РНК- посредник -белок тяжелой цепи

17 Источники разнообразия антител (и рецепторов Т-клеток) ДНК V-области иммуноглобулинов

18 Стимуляция В-клетки антигеном (упрощенный вариант, который реализуется только при высокой плотности повторяющихся эпитопов на антигене) Результат: короткоживущие клетки, образующие и выбрасывающие в плазму антитела + В-клетки памяти, обеспечива- ющие быструю вторичную реакцию на антиген IgD IgG Первичная и вторичная реакция при гуморальном иммунном ответе: преимущественная продукция IgM сменяется преобладанием IgG контакт с антигеном клональная селекция клональная экспансия

19 В-лимфоциты делятся, давая антител-образующие клетки (АОК) и В-клетки памяти (Вп) Т-хелперы активируют В-лимфоциты, презентирующие сходные антигены хх Роль АП-клеток и Т-В кооперация Т-хелпер с соответствующим рецептором активируется, запускается его пролиферация АПК – антиген презентирующая клетка «предъявляет» антиген Т-хелперам Антиген Т-В- кооперация Деление Диффе- ренци- ровка

20 класса II Презентация антигена макрофагом Общая схема расщепления антигена Клетка, осуществляющая захват антигена из внешней среды, расщепляет его, а затем «показывает» фрагменты на своей поверхности с помощью белков группы МНCII Презентация антигена дендритной клеткой АП-клетки.

21 Кожа Лимфоузлы, селе- зенка, лимфоидн. ткань слизистых

22 пролиферация T-хелперов CD4 ГКГС – главный комплекс гисто- совместимости HLA = MHC: human leucocyte antigenes, major histocompatibility complex В связи с большим числом аллелей каждого локуса обладает полиморфизмом, сравнимым с выявленным для антител и Т-рецепторов (но без соматического мутагенеза). Это делает МНC общей для всех клеток организма молекулярной меткой (особенно важно учитывать при трансплантации). CD4 – корецептор Т-хелпера, узнает MHCII Интерлейкин 2 – один из более, чем 20 интерлейкинов, продуцируется Т-хелперами, стимулирует деление Т-клеток, активирует натуральные киллеры и макрофаги Т-хелпер (Th) в зависимости от набора действующих цитокинов идет по пути дифференцировки в тип 1 или тип 2 Подробнее о взаимодействии АП-клетки и Т-хелпера

23 Подробнее о Т-В кооперации антиген Т-хелперы 2 Th1 активирует макрофаги с помощью -интерферона ( иммун- ный ответ идет по клеточному пути) В-лимфоциты имеют свойства АП-клеток и, расщепив антиген, презентируют его фрагменты Th2 с помощью MHCII Тh2 активирует В-клетки и синтез антител с помощью интерлейкина-4 (иммунный ответ идет по гуморальному пути) и CD40-лиганда Цитокины – в-ва, обеспечивающие межклеточное взаимодействие при иммунном ответе; в большинстве случаев секретируются лейкоцитами (интерлейкины, интерфероны, колониестимулирующие факторы, факторы некроза опухолей и др.)

24 MHCII – на антиген- презентирующих клетках (представление «чужих» антигенов Т-хелперам); взаимодействует с CD4 Т-хелперов. MHCI – на всех клетках (представление «своих» антигенов Т-киллерам; появление «чужих» антигенов является признаком вирусной инфекции, онкологического заболевания, повреждения, старения клетки и т.п.); взаимодействует с CD8 Т-киллеров.

25

26 НК – натуральный киллер Тц – цитотокси- ческая клетка (Т-киллер), СD8 НК Тц MHCI комплемент Противовирусный иммунитет Обратите внимание на два пути узнавания зараженной клетки натуральным киллером: естественный (врожденный) и через иммуноглобулин активация Тц и НК с помощью цитокинов

27 Механизмы цитотоксичности - индуци- бельная Помимо киллеров, повреждение клеток-мишеней могут вызывать выделяемые лейкоцитами миелоид- ного ряда высокоактивные метаболиты кислорода, гидролитические ферменты, компоненты комплемента и др.

28 Специфические препараты против вирусов – блокаторы обратной транскриптазы (СПИД) и других свойственных вирусам ферментов (например, нейраминидазы в случае гриппа) ( CD4 ) Интерферон- («лейкоцитарный»), интерферон- («фибробластный»): действуют через общий рецептор, индуцируя синтез противовирусных белков, ингибирующих трансляцию

29 Развитие и созревание лимфоцитов происходит в центральных (первичных) лимфоидных органах: В-лимфоциты – в красном костном мозге (деление, перестройка генов) + негативная селекция по аутореактивности (контакт с макро- фагами и клетками стромы); погибает около 70%. Т-лимфоциты – в тимусе (деление, перестройка генов) + позитивная селекция по сродству к белкам МНC (выбор пути – киллер или хелпер) + негативная селекция по аутореактивности. В итоге погибает около 98%. Далее: переход во вторичные лимфоидные органы (кожа, лимфоузлы, стенка ЖКТ, селезенка) с периодической рециркуляцией в крови, что увеличивает вероятность встречи со «своим» антигеном. выделяют В-зоны, Т-зоны и зоны Т-В кооперации Thymus

синтез и выброс антител Селекция лимфоцитов 1) только для Т-типа: при узнавании МНCI сохраняет CD8, становясь Т-киллером при узнавании МНCII сохраняет CD4, становясь Т-хелпером 2) для Т- и В-типов: апоптоз при узнавании собственных антигенов (при нарушениях – ауто- иммунные заболевания ) обычная клетка антигены + МНСI Т-киллер рецептор + CD8 антиген- презенти- рующая клетка антиген Х + МНСII вирусы онкология трансплантант рецептор + CD4 Т-хелпер2 антиген Х В-лимфо- цит рецептор + CD4 + CD40-лиганд антиген Х + MHCII + CD40 запуск лизиса активация (синтез CD40- лиганда), пролиферация активация В-лимфоцита, запуск его пролиферации антиген Х

31 Макрофаги Тх, натур. киллеры Клеточный иммунитет: макрофаги Гумо- ральный иммунитет: антитела Т-хелперы: дальнейший выбор пути Тх1 Тхп Тх2 Тх0 ИЛ-4 ИЛ-10 ИЛ-3: рост и дифф-ка гемопоэтич. клеток

32 макрофаги прямое узнавание антиген + комплемент антиген + антитело В-лимфоцит антиген антиген - презентирующая клетка антитела Т-лимфоцит (хелпер2) Т-В- кооперация Т-лимфоцит (хелпер1) -ИФ (акти- вация) клетка, заражен- ная вирусом антиген + МНСII комплемент, антитела, натуральные киллеры антигены вируса + МНСI Т-лимфоцит (киллер) лизис ИЛ-2 ИЛ-4 антигены вируса -ИФ, -ИФ Сокращения: ИФ – интерфероны ИЛ – интерлейкины

ИЛ-13: продуцируется Тх2, ТучнКл, Эоз. Переключение на синтез IgG и IgE (вместе с ИЛ-4). IgE, тучная клетка и выброс медиаторов воспаления гистамин, серотонин, ФАТ, интерлейкины (1,3,4,6), простагландины, лейкотриены хемокины, ФНО

34 Регуляция иммунного ответа цитокинами («стараемся обойтись тем, что есть») продуци- руются Тх2 продуци- руются Тх1 активация В-клеток памяти активация новых клонов Наиболее вероятный первичный ответ – активация В-клеток памяти (через цитокины Тх1 и макрофагов). Если концентрация антигенов продол- жает нарастать – переключение (через Тх2) на активацию новых клонов, а затем – на синтез IgE («следующие линии обороны»). IgE IgG Антиген / аллерген

35 Эдуард Дженнер ( ) Работы – с 1769 г. Vacca – корова ВАКЦИНЫ И СЫВОРОТКИ

36 Иммунологическая недостаточность: первичная и вторичная (в т.ч. СПИД) Габриглобин – IgG, полученные из плазмы более, чем 1000 доноров.

37 ОНКОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ Т-киллеры опознают и атакуют раковые клетки, характеризующихся рядом молекулярных атипизмов. Раковые клетки, в свою очередь, пытаются стать «невидимыми» для иммунной системы. Клетки рака мозга

38 Aspergillus spores and hyphae АЛЛЕРГИИ: гиперчувствительность и избыточная агрессив- ность иммунной системы

39 5% населения Земли Не так много, как в случае аллергического ринита (20%), но проблем гораздо больше… Злокачест- венная миастения: встречае- мость около 1 : Ревматоидный артрит: 2-3 : 100

40 Многие цитокины имеют гормо- нальную и нейротропную активность (в т.ч. прямую) Гормоны и медиаторы часто влияют на работу иммунной системы иммунная система нервная система эндокринная система