лекция Антихолинергические ЛС: 1. М-холиноблокаторы, 2. Н-холиноблокаторы: Ганглиоблокаторы (Н н ), Миорелаксанты (Н м ) Романов Борис Константинович, доктор медицинских наук, профессор кафедры фармакологии

ОПРЕДЕЛЕНИЕ М-холиноблокаторы (блокаторы М-холинергических рецепторов) – это ЛС, являющиеся конкурентными антагонистами ацетилхолина и лекарственных средств - холиномиметиков в отношении М-холинорецепто- ров ЦНС и внутренних органов I. М-холиноблокаторы М 1 - ЦНС и энтерохромаффиноподобные клетки желудка ( выделен_ие гистамина, стимулирующего секрецию HCl париетальными клетками) М 2 - в сердце, пресинаптические (через G i тормозят выброс АХ). М 3 -иннервируемые: в глазу - круговая мышца радужной оболочки и ресничная (цилиарная) мышца. В гладкомышечных клетках бронхов, желудка, кишечника, мочевого пузыря, желчевыводящих протоков. В экзокринных железах - слюнных, слезных, носоглоточных, потовых, желудка и поджелудочной железы М 3 -неиннервируемые: холинорецепторы эндотелия сосудов (выделение NO) Н м – скелетная мускулатура Н н – вегетативные ганглии «атропиноподобные ЛС»

ЛИТИКИ (БЛОКАТОРЫ) ВСЕГДА СИЛЬНЕЕ МИМЕТИКОВ - их конкурентный антагонизм носит односторонний характер, так как физико- химическое сродство холиноблокаторов к рецепторам в сотни и тысячи раз выше, чем аффинитет холиномиметиков. Активные препараты блокируют 50% всех М-холинорецепторов в концентрации г/л.

СЛЕДСТВИЯ ПРИМЕНЕНИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ: 1. М-холиноблокаторы нарушают функцию холинергических синапсов, 2. Синапсы прекращают влияние на органы, иннервируемые парасимпатической нервной системы, 3. Развивается дисбаланс медиаторных систем, что сопровождается преобладанием симпатических эффектов.

Классификация М-холиноблокаторов : А. Растительного происхождения Все они - третичные амины (проникают в ЦНС). Атропин (М 1 -,М 2 -,М 3 -ХБ, рацемическая смесь L- и D-гиосциамина, сложный эфир тропина и D-, L-троповой кислоты, алкалоид тропанового ряда из растений семейства пасленовых – ягод и корней красавки (Atropa belladonna*), листьев и корней белены (Hyosciamus* niger), семян дурмана (Datura stramonium*), и скополии (Scopolia carniolica). Атропинсодержащие препараты красавки входят в состав таблеток «Бекарбон», «Бесалол», «Бепасал», «Беллалгин»; свечей «Бетиол», «Анузол»; «Капель Зеленина»; препарата «Солутан» и др. Скополамин (L-гиосцин) - алкалоид белены, дурмана и мандрагоры, сложный эфир аминоспирта скопина (окисленного тропина) и троповой кислоты, Платифиллин (производное метилпирролизидина и гелиотридана, алкалоид крестовника широколистного - Senecio platyphyllus), Тропикамид (Мидрум, Мидриацил), Аэрон (камфарнокислые соли скополамина и гиосциамина) * Жирным курсивом выделены соответствующие гомеопатические полихресты

Атропин – Название красавки «Атропа Белладонна» составлено Карлом Линнеем из трех слов: 1.Атропос (неотвратимая), по имени древнегреческой богини судьбы, перерезавшей нить жизни человека, и 2-3. Белла донна (красивая женщина) – итальянское слово, отражавшее обычай итальянок эпохи Возрождения закапывать в глаза сок красавки г. – атропин выделен из красавки (Мейн). Атропин – сложный эфир тропина (слабого М-холиномиметика) и D-, L- троповой кислоты, присоединение липофильного фрагмента которой придает соединению противоположные свойства - сильного М-холиноблокатора. Атропин – рацемическая смесь фармакологически активного L-гиосциамина и инертного D-гиосциамина (оба изомера в процессе выделения смешиваются, образуя оптически неактивный атропин)

Атропин – оказывает 2 вида действия: 1.Местное (на глаз) 2.Резорбтивное. 4 местных эффекта атропина (на М 3 ) Расширение зрачков (мидриаз) – паралич круговой мышцы и преобладание тонуса ее антагониста – радиальной мышцы. Длится 7-10 дней (скополамин 3-5 дней, платифиллин 5-6 ч.). Применяется при иритах (иммобилизация + анестезия) и для осмотра глазного дна. Паралич аккомодации (циклоплегия) - искусственная дальнозоркость из-за расслабления цилиарной мышцы, которая натягивает циннову связку и капсулу хрусталика. Хрусталик уплощается и устанавливает фокусировку на дальнюю точку видения. Длится 8-12 дней. Применяется для подбора очков. Светобоязнь (фотофобия) Повышение ВГД (глаукома) - угол передней камеры глаза закрывается утолщенной радужкой

Резорбтивное действие атропина зависит от его ДОЗЫ: ДозаЭффекты 0,5 мгСухость кожи, небольшая сухость во рту, БРАДИКАРДИЯ 1 мгСухость во рту, жажда, ТАХИКАРДИЯ, умеренное расширение зрачков 2 мгСильная сухость во рту, тахикардия, выраженное расширение зрачков, паралич аккомодации 5 мгВыражены те же симптомы + затруднение речи, глотания и мочеиспускания, беспокойство, угнетение перистальтики ЖКТ 10 мг и болееТо же + бред, делирий, кома «Берсеркиерк» - викинг, одержимый бешенством в бою

Б.Синтетические М-холиноблокаторы Метоциния йодид (Метацин) – диметил-амино-этиловый эфир бензиловой кислоты, сильнее атропина подавляет секреторную функцию желез и расслабляет гладкие мышцы, но в меньшей степени влияет на глаза и сердце. Ипратропий бромид (Атровент, Итроп, ~ Тровентол) – М 3 -ХБ, четвертичное производное тропина, используется в аэрозолях при бронхиальной астме, однако плохо всасывается со слизистой оболочки бронхов (90% дозы больные проглатывают) Тиотропия бромид (Спирива – капсулы для ингаляций) - М 1,3 -ХБ - четвертичное производное скопина, действует до 24 часов, не вызывая тахикардию и сухость во рту. Гоматропин (синтетический эфир тропина и миндальной кислоты) – третичный амин, Пирнензепин (Гастроцепин) – М 1 -ХБ – третичный амин, гастроцитопротектор - уменьшает секрецию пепсиногена и соляной кислоты, не подавляя продукцию слизи, тормозит протеолиз в эпителии, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой ЖКТ. Перфиний бромид (Риабал детский) – М 1 -ХБ Тригексифенидил (Паркопан, Ромпаркин, Циклодол) - центрального действия, Бипериден (Акинетон) - центрального действия, Дифенилтропин (Тропацин) - центрального действия

СФЕРА ПРИМЕНЕНИЯ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ: 1.Премедикация (потенцированный наркоз). Обязательный минимум перед любой операцией с общим обезболиванием вводится литическая смесь - атропин + промедол (наркотик). Противорвотное действие, профилактика остановки сердца, уменьшение секреции слюнных и бронхиальных желез. 2.Профилактика и лечение вестибулярных расстройств (тошнота и рвота при морской и воздушной болезни) 3.Аритмии сердца – синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, брадисистолическая фибрилляция предсердий. 4.ХОБЛ 5.ЯБЖ и 12-п кишки. 6.Спазм гладкой мускулатуры (колики)

2.Ганглиоблокаторы (блокаторы Н н -холинорецепторов) Это ЛС, препятствующие действию АХ на Н н -холинорецепторы: 1.Вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) 2.Мозгового слоя надпочечников 3.Каротидных клубочков Ганглиоблокаторы вызывают «фармакологическую денервацию» - неизбирательную блокаду симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы. ОрганДоминируетЭффекты ганглиоблокаторов Артерии, веныСимпатическая НС кровотока, пред-, и постгрузки Потовые железыСимпатическая НССухость кожи Слюнные железыПарасимпат.НССухость во рту СердцеПарасимпат.НСТахикардия ЖКТПарасимпат.НС тонуса и перистальтики, запор Мочевой пуз.Парасимпат.НСЗадержка мочи ГлазПарасимпат.НСМидриаз, циклоплегия

Классификация ганглиоблокаторов – А. Четвертичные амины: 1. Симметричные бисаммонийные соединения: Гексаметоний (Бензоксоний) – п/кожу, в/м, внутрь (3-4 часа) – при ГБ, ЯБЖ, ХОБЛ Азаметония бромид (Пентамин) – в/м, в/в (3-4 часа) – при отеке мозга, легких, ГБ 2. Несимметричные бисаммонийные соединения: Трепирий йодид (Гигроний) – в/в (5-15 мин) – при ГБ, для управляемой гипотонии Димеколиний йодид (Димеколин) – внутрь (5-6 часов) – ГБ, ЯБЖ, спазмы ЖКТ Триметидиния метосульфат (Камфоний) – п/к, в/м, внутрь (3-4 ч.) – ГБ, ЯБЖ 3. Соединения, имеющие один четвертичный атом (азот, сера): Триметофан (Арфонад) – в/в (5-20 мин) – для управляемой гипотензии Имехин – в/в (5-20 мин) – для управляемой гипотензии Кватерон – внутрь (5-6 час.) - ЯБЖ Б. Третичные амины: Пахикарпина гидройодид – п/к, в/м, внутрь (6-8 час.) - ГБ, слабость родовой деятельности Темпидина тозилат (Пирилен) – внутрь (10-12 час.) – ГБ, ЯБЖ Темехин – внутрь (6-8 час.) – ГБ, ЯБЖ

3. Периферические миорелаксанты («курареподобные ЛС») - обратимые блокаторы Н м -холинорецепторов (более древних, по сравнению с Н н ) Кураре – стрельный яд индейцев Южной Америки, вызывающий обратимый паралич скелетной мускулатуры. Действующее вещество – алкалоид d-тубокурарин (смесь соков и экстрактов деревьев Strichnos toxifera (токсиферины) и Chondrodendron tomentosum с добавлением яда змей. Миорелаксанты используют в анестезиологии – в/в с 1942 г. Порядок выключения мышц: 1.Мышцы глаз, пальцев рук и ног 2.Мышцы лица, шеи, конечностей, туловища, межреберные мышцы 3.Диафрагма (при ОВД до 20-30% необходима «декураризация») Сфера применения: интубация, вправление вывихов, полостные операции, столбняк, электросудорожная терапия, болезнь Паркинсона,энцефалит, арахноидит. Противопоказания: миастения

Классификация миорелаксантов А. Антидеполяризующие («пахикураре», антагонисты–обратимые ИАХЭ): 1. Длительного действия: Тубокурарин хлорид (Тубарин) – через 4-6 до 120 мин. – «эталон», М-холинолитик Панкурония бромид (Мускурон, Павулон) – от 4-6 до 180 мин. – в 6 раз сильнее Пипекурония бромид (Ардуан) – от 2-4 до 100 мин. – в 6 раз сильнее тубокур., ЧСС. 2. Средней длительности действия: Атракурия бесилат (Тракриум) – от 2-4 до 40 мин. – гидролиз бутирилхолинэстеразой Цисатракурия бесилат (Нимбекс) – от 2-4 до 40 мин. – неферментативная инактивация Векурония бромид (Норкурон) – от 2-4 до 40 мин. – в 6 раз сильнее тубокурарина. Рокурония бромид (Земурон) – от 1-2 до 40 мин. – в 0,8 раз слабее тубокурарина. Изоциурония бромид – от 1-2 до 45 мин. – элиминация почками, ЧСС. 3. Короткого действия: Мивакурия хлорид (Мивакрон) – от 2-4 до 20 мин. – гидролиз бутирилхолинэстеразой Б. Деполяризующие («лептокураре», не парализует полностью мышцы лица): Суксаметония йодид (Дитилин) или хлорид (Листенон) – от 1-2 до 8 мин. – травмы мышц (боль через 12 часов), гидролиз бутирилхолинэстеразой (нет у 1:8-9 тысяч), в/в 500 мл.крови донора; гипертермия (гиперСа 2+ гистия у 1: тысяч – лечение Дантролен (БКК в скелетных мышцах) В. Препараты, нарушающие выделение АХ в синаптич.щель: Ботулинический токсин типа А (Ботокс, Диспорт) – через 7 дней – до 6 мес.